СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА У ДЕТЕЙ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА У ДЕТЕЙ


RU (11) 2187311 (13) C2

(51) 7 A61K33/00, A61K35/72, A61P7/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2002.08.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2000109907/14 
(22) Дата подачи заявки: 2000.04.17 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2000.04.17 
(45) Опубликовано: 2002.08.20 
(56) Аналоги изобретения: МАЗУРИН А.В. Особенности метаболической активности фагоцитов при геморрагическом васкулите у детей. Педиатрия, 1994, № 3, с.101-102. RU 2135188 C1, 27.08.1999. RU 2088235 C1, 27.08.1997. MAZURIN A.V. Lipid and phospholipid composition of blood plasma and erythrocyte membranes in children with hemorrhagic vasculitis,. Gematol. Transfuziol. 1994, Mar-Apr; 39(2): 37-9. 
(71) Имя заявителя: Сибирский медицинский университет 
(72) Имя изобретателя: Гербек И.Э.; Балашева И.И.; Потапова Г.В.; Маевская З.А. 
(73) Имя патентообладателя: Сибирский медицинский университет; Гербек Инна Эмильевна; Балашева Ирина Ивановна; Потапова Галина Вениаминовна; Маевская Зинаида Антоновна 
(98) Адрес для переписки: 634050, г.Томск-50, Московский тракт, 2, СМУ, отдел интеллектуальной собственности, Н.Г. Зубаревой 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА У ДЕТЕЙ 

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и может быть использовано для лечения геморрагического васкулита у детей. Способ представляет собой исследование иммунного статуса с оценкой клеточного и гуморального звена иммунитета, функциональной активности нейтрофилов и проведение базисной терапии, отличается тем, что после купирования остроты процесса определяют показатели состояния функциональной активности макрофагов и при снижении их относительно нормы назначают биологически активную добавку "Литовит" в дозе 2 г два раза в сутки за полтора часа до еды в течение 10 дней. Предложенный способ позволяет повысить эффективность лечения за счет снижения числа рецидивов. 1 з.п. ф-лы, 2 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к области медицины, педиатрии, конкретно к способам лечения геморрагического васкулита (ГВ) у детей.

Существуют основные медикаментозные методы лечения геморрагического васкулита - назначение аптикоагулянтов, антиагрегантов, нестерондных противовоспалительных препаратов и глюкокортикоидов, энтеросорбентов [1, 8]. Также применяется плазмаферез, электроферез гепарина паранефрально и в переднюю брюшную стенку [2, 7]. Вышеописанные методы лечения воздействуют на различные звенья патогенеза заболевания, однако практически не осуществляют иммуномодуляции, хотя, учитывая то, что геморрагический васкулит - типичное иммунокомплексное заболевание, состояние иммунной системы организма играет значительную роль в развитии процесса. Таким образом, эффективность лечения снижается за счет того, что не производится оценка состояния иммунитета и, в частности, его фагоцитарного звена. В связи с этим удлиняются сроки госпитализации за счет волнообразного течения процесса, поражения почек, а также увеличивается вероятность рецидивирования процесса.

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения геморрагического васкулита, заключающийся в предварительной оценке хемилюминесценции нейтрофилов и лимфоцитов периферической крови у больных детей и назначение в соответствии с результатами этой оценки левамизола или преднизолона [5]. Однако при применении данного метода не учитывалось состояние функциональной активности макрофагов, которые играют ведущую роль в элиминации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), в результате чего данный способ является недостаточно эффективным, поскольку отсутствовало и медикаментозное воздействие на это звено патогенеза.

Новый технический результат - повышение эффективности лечения геморрагического васкулита за счет снижения числа рецидивов заболевания и повышения качества жизни больных - достигают применением нового способа лечения геморрагического васкулита у детей, включающего исследование иммунного статуса с оценкой клеточного, гуморального звена иммунитета и функциональной активности нейтрофилов и проведение базисной терапии, причем после купирования остроты процесса определяют показатели функциональной активности макрофагов, и при снижении их относительно нормы назначают биологически активную добавку "Литовит" в дозе два грамма два раза в сутки за полтора часа до еды в течение десяти дней, а также при сохранении изменений в иммунном статусе проводят повторный курс лечения через семь дней.

Способ осуществляют следующим образом. Детей, больных геморрагическим васкулитом, госпитализировали в гематологическое отделение детской клиники СГМУ г. Томска. Обследование детей включает подробный сбор анамнеза, осмотр ребенка, а также определение следующих параклиничсских показателей: общий анализ крови с определением количества тромбоцитов, времени кровотечения по Дюке, времени свертывания крови по Ли-Уайту; общий анализ мочи; капрологический анализ с проведением овоцистоскопии; гемостазиограмма по общепринятым тестам; биохимический анализ крови; реакция Грегерсена; мазок из зева на наличие микрофлоры; ЭКГ; УЗИ брюшной полости; осмотр ЛОР-врача, стоматолога; осмотр глазного дна. По показаниям также проводят: нефросцинтиографию; анализ мочи по Зимницкому, Нечипоренко, Аддис - Каковскому; рентгенографию грудной клетки; консультацию дерматолога, эндокринолога и т.д. Кроме того, всем детям проводили углубленное иммунологическое обследование, включавшее характеристику клеточного звена иммунитета (абсолютное число лимфоцитов, CD3, CD4, CD8, CD72); гуморального звена иммунитета (иммуноглобулины А, М, G, ЦИК в сыворотке крови, молекулярная масса ЦИК, содержание в ЦИК иммуноглобулинов А, M, G); функционального состояния нейтрофилов (абсолютное количество нейтрофильных лейкоцитов, экспрессия на их мембране С3b- и Fc-рецепторов, суммарный показатель люминесценции (СПЛ), уровень сывороточного лизоцима, фагоцитарная активность нейтрофилов (АН), их поглотительная способность (ПС), показатель завершенности фагоцитоза (ПЗФ)); функционального состояния макрофагов в культуре ткани (экспрессия на мембране клеток С3b- и Fc-рецепторов, СПЛ, фагоцитарная активность макрофагов (ЛМ)). Иммунологическое обследование проводят при поступлении больных в стационар, на 10-14 день от начала лечения и перед выпиской из стационара. Детям, больным геморрагическим васкулитом, назначают базисную терапию, включавшую: постельный режим на 10-14 дней; диету гипоаллергенную, при абдоминальной форме ГВ - стол 1, при почечной форме ГВ - стол 7; антикоагулянты (гепарин, фенилин), антиагреганты (курантил, трентал и т.д.), антигистаминные препараты, глюкокортикоиды при смешанных формах заболевания и рецидивировании процесса.

Биологически активная добавка "Литовит" [9], разработана НПФ "Новь" г. Новосибирска и является природным энтеросорбентом. В его состав входят цеолиты Холинского месторождения (смектит и монтмориллонит) и выделенная активная оболочка пшеничных и ржаных отрубей. Также данный препарат обладает гепатотропным, антитоксическим и иммуномодулирующим в отношении нейтрофилов эффектами. Препарат "Литовит" назначался детям после купирования остроты процесса по два грамма два раза в день за полтора часа до еды. Время назначения препарата и длительность курса определяют на основании анализа показателей иммунного статуса. Препарат назначают при снижении показателей иммунного статуса относительно нормы. Продолжают прием в течение десяти дней, после чего проводят повторно анализ иммунологических показателей и в случае сохранения изменений проводят повторный курс лечения с перерывом в семь дней. Подтверждено терапевтическое воздействие используемой дозы "Литовита" для данной категории больных.

Пример 1. Выписка из истории болезни 357-3936 Елены П. 7 лет, которая находилась на лечении в детской клинике СГМУ с 9.10.97 по 29.10.97 с диагнозом: геморрагический васкулит, кожно-суставная форма, средней тяжести, рецидивирующее течение. Сопутствующие заболевания: дискинезия желчевыводящих путей по гиперкинетическому типу. ОРЗ, ринофарингит. Несостоятельность сосудов Киссельбахова сплетения.

Жалобы при поступлении: высыпания на коже голеней, боль в суставах, кашель, насморк.

Анамнез заболевания: больна около одного года, когда впервые на фоне ОРЗ появилась симметричная сыпь на голенях, был поставлен диагноз: геморрагический васкулит, кожная форма. Лечилась амбулаторно, получала антиагреганты, антигистаминные препараты. После выздоровления чувствовала себя хорошо. 1.10.97 на фоне ОРЗ вновь появилась сыпь геморрагического характера на голенях, принимала супрастин. 7.10.97 - повторное высыпание, отек и болезненность локтевого н коленного суставов, субфебрильная температура. Была направлена на госпитализацию.

Анамнез жизни: ребенок от второй беременности, первых родов. Беременность протекала с токсикозом, хронической гипоксией плода. Роды в срок, физиологические. Задержка внутриутробного развития, пренатальная гипотрофия второй степени. Вскармливание грудное до двух месяцев, затем искусственное. Привита по возрасту. Часто болела ОРЗ. Аллергических реакций у ребенка не было. У матери девочки - рецидивирующий отек Квинке, поллиноз.

Состояние при поступлении средней тяжести по характеру основного заболевания. Кожные покровы бледноваты, умеренный орбитальный цианоз. На голенях - большое количество папулезно-геморрагической сыпи, мономорфной, полихромной, без тенденции к слиянию. Единичные элементы сыпи на предплечьи левой руки. Правый голеностопный сустав отечен, кожа над ним не изменена, болезненность при активных и пассивных движениях, не может ходить. Также отмечается болезненность при движениях в правом локтевом суставе. В зеве - яркая разлитая гиперемия. Язык умеренно обложен белым налетом. Носовое дыхание затруднено за счет слизистого отделяемого. Переднешейные лимфоузлы множественные, мелкие. В легких дыхание жестковато, хрипов нет. Границы сердца не расширены. Тоны сердца ритмичные, ясные, на верхушке дующий систолический шум. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень по краю реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Симптом поколачивания отрицателен с обеих сторон. Стул, диурез физиологические.

Были проведены следующие параклинические исследования:

Общий анализ крови от 10.10.97: гемоглобин - 118 г/л, эритроциты - 4,421012/л, СОЭ - 20 мм/ч, лейкоциты - 10109/л, эозинофилы - 3%, базофилы - 1%, палочкоядерные нейтрофилы - 1%, сегментоядерные нейтрофилы - 70%, лимфоциты - 20%, моноциты - 5%, тромбоциты - 230109/л, время кровотечения - 1 минута 45 секунд, время свертывания - 4 минуты 15 секунд.

Общий анализ мочи от 10.10.97: светло-желтая, прозрачная, удельный вес - 1019, белок - отрицателен, лейкоциты - 1-2 в поле зрения.

Реакция Грегерсена от 10.10.97: слабо положительна.

Кал на наличие яиц гельминтов трехкратно отрицателен.

Биохимический анализ крови от 10.10.97: общий белок - 75,1 г/л, общий билирубин - 11,9 мкмоль/л, глюкоза - 5,1 ммоль/л, мочевина - 4,5 ммоль/л, натрий - 140,4 мкмоль/л, кальций - 2,43 мкмоль/л, калий - 4,1 мкмоль/л.

Коагулограмма от 10.10.97: ПТН - 76,1%, коалиновое время - 50 с, толерантность плазмы к гепарину - 7 мин 10 с, фибриноген - 3,0 г/л, фибриноген В - отр.

Мазок из зева от 11.10.97: Str. puogencs.

ЭКГ от 11.10.97 - без изменений.

УЗИ брюшной полости от 14.10.97: дискинезия желчевыводящих путей по гиперкинетическому типу.

Осмотр ЛОР-врача от 11.10.97: несостоятельность сосудов Киссельбахова сплетения. ОРЗ, ринофарингит.

Показатели имммунологического статуса ребенка представлены в табл. 1.

При поступлении в клинику ребенку был назначен постельный режим, гипоаллергенная диета, супрастин, курантил, гепарин подкожно в переднюю брюшную стенку. Ремиссия была достигнута к 11 дню болезни, после чего ребенок получал препарат "Литовит" в дозе 2 грамма 2 раза в сутки за 1,5 часа до еды в течение 10 дней. Выписана в удовлетворительном состоянии в стадии клинико-лабораторной ремиссии на 20 день болезни. Рецидивов в течение двух лет нет.

Указанным способом было пролечено 15 детей, страдающих геморрагическим васкулитом, простой и смешанной формами. Заболевание у всех этих больных протекало волнообразно, с периодическими рецидивами. Возраст больных - от 3 до 10 лет. Соотношение полов было равным. Всем детям определялся иммунный статус по тестам первого и второго уровней и углубленно обследовалось фагоцитарное звено иммунитета по тестам, описанным выше. Параллельно исследовалась контрольная группа детей, сопоставимая по возрастно-половому составу и характеру заболевания.

У всех больных в начале заболевания мы отмечали значительное угнетение клеточного звена иммунитета преимущественно за счет снижения CD3- и CD4-лимфоцитов, нарушение хелперно-супрессорного соотношения. Содержание иммуноглобулинов А, М, G в сыворотке крови больных было высоким, также у всех детей выявлялось значительное повышение ЦИК. Иммунные комплексы у большинства обследованных пациентов имели среднюю молекулярную массу. Характерным было низкое содержание иммуноглобулина М в составе ЦИК этих больных. Анализируя функциональное состояние нейтрофильных лейкоцитов периферической крови, необходимо отметить, что, несмотря на повышение экспрессии Fc- и С3b-рецепторов на мембране этих клеток, мы отмечали снижение содержания внутриклеточных лизосом при нормальных показателях сывороточного лизоцима. Функциональная несостоятельность нейтрофилов подтверждалась снижением их фагоцитарной активности и значительно сниженным (более чем в два раза) показателем завершенности фагоцитоза. Показатели макрофагального звена иммунитета также были изменены: отмечалось значительное угнетение экспрессии как С3b-, так и Fc-рецепторов на мембране макрофагов и снижение их фагоцитарной активности.

Необходимо отметить, что по достижении клинико-лабораторной ремиссии показатели различных звеньев иммунитета оставались патологически измененными. Так, сохранялась глубокая депрессия Т-клеточного звена иммунитета. Увеличение содержания ЦИК и фракций иммуноглобулинов в сыворотке крови было более характерно для рецидивирующей формы заболевания. Физико-химические характеристики ЦИК оставались прежними, причем на фоне лечения отмечалось дальнейшее снижение содержания в них иммуноглобулинов класса М. Показатели фагоцитарной активности нейтрофилов (АН, ПЗФ), несмотря на некоторую положительную динамику, все же не достигали нормы. Отмечалось дальнейшее снижение количества внутриклеточных лизосом нейтрофилов на фоне тенденции к снижению сывороточного лизоцима. Сохранялось значительное снижение экспрессии С3b- и Fc-рецепторов на мембране макрофагов, их фагоцитарная активность не достигала показателей здоровых детей.

Таким образом, клиническое выздоровление детей, больных геморрагическим васкулитом и пролеченных по общепринятым схемам, не влечет за собой нормализации иммунологического статуса, что создает благоприятную почву для рецидивирования процесса, вовлечения в него все новых органов и систем. Кроме того, у большинства детей, перенесших геморрагический васкулит, сохраняются длительные проявления астено-вегетативного синдрома, часть из них часто болеет ОРЗ, что ухудшает качество жизни. Подобные изменения были отмечены рядом авторов [4, 5], причем некоторые из них считают возможным наличие у таких детей фонового иммунодефицита [3, 7]. Однако равновероятно, что данные изменения являются проявлением болезни и усугубляются применением таких лекарственных препаратов, как гепарин и глюкокортикоиды, которые, оказывая благотворное влияние на ряд патогенетических механизмов, являются в то же время мощными иммунодепрессантами [6, 10, 11].

В свете вышеизложенного мы считаем целесообразным назначение, помимо базисной терапии, препарата "Литовит", который, сочетая в себе свойства иммуномодулятора, энтеросорбента и гепатопротектора может оказать положительное действие на течение процесса. "Литовит" назначали на второй - третьей неделе заболевания в дозе два грамма два раза в сутки. Всем детям, принимавшим "Литовит", было проведено иммунологическое обследование и выявлен ряд закономерностей. У пациентов, принимавших препарат, сохранялась депрессия клеточного звена иммунитета. Отмечалась нормализация содержания всех фракций иммуноглобулинов в сыворотке крови. Уровень ЦИК у этих детей также достигал нормы. Изменились и физико-химические характеристики ЦИК - они укрупнились, в составе их преобладали иммуноглобулины М и G. Характеризуя состояние нейтрофильных лейкоцитов, необходимо отметить увеличение экспрессии Fc- и С3b-рецепторов на их мембране, повышение фагоцитарной активности, показатель завершенности фагоцитоза приближался к показателям здоровых детей. Состояние рецепторного аппарата макрофагов соответствовало возрастной норме. Было отмечено значительное повышение содержания активных макрофагов и их СПЛ (табл. 2).

Таким образом, препарат "Литовит" оказывает иммунопротективиое действие, выражающееся в стимуляции факторов неспецифического звена иммунитета - фагоцитарной активности нейтрофилов и, что является впервые установленным, макрофагов. Кроме того, впервые отмечено увеличение молекулярной массы ЦИК за счет включения в них крупного иммуноглобулина М. Эти факторы способствовали улучшению элиминации ЦИК и снижению содержания их в сыворотке крови.

Необходимо отметить, что дети, получившие курс энтеросорбента "Литовит", в течение двухлетнего катамнестического наблюдения не страдали рецидивами заболевания. Частота респираторно-вирусных заболеваний в этой группе не превышала средние показатели заболеваемости. Дети продолжали обучение в средней школе, посещали ДДУ. Проводимые регулярно иммунологические анализы крови практически не отличались от таковых у их здоровых сверстников.

Дополнительным преимуществом препарата "Литовит" является его хорошая переносимость, отсутствие аллергических реакций, низкая токсичность, относительная дешевизна. Таким образом, препарат может быть рекомендован для включения в комплексную терапию геморрагического васкулита у детей.

Список литературы

1. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. -М.: Медицина. - 1988. - 528 с.

2. Бологова В.В., Ольмезов В.В., Григорьев А.С. и соавт. Опыт применения плазмафереза у детей при геморрагическом васкулите. //Гематология и трансфузиология. -1989. - 9. -С. 62 и 63.

3. Борисова Е.В. Некоторые патогенетические аспекты геморрагического васкулита. //Педиатрия. - 1997. - 4. - С. 48-51.

4. Дзилихова К. М., Долгина E.Н., Кисляк И.С. Особенности клеточного и гуморального иммунитета, комплементарная активность сыворотки крови, фагоцитарная функция нейтрофилов и моноцитов и уровень ЦИК у детей, больных геморрагическим васкулитом. //Педиатрия. - 1995. - С. 35-39.

5. Мазурин А.В., Цымбал И.П., Липатова В.Л. Особенности метаболической активности фагоцитов при геморрагическом васкулите у детей. //Педиатрия. - 1994. - 3. -С. 102-101.

6. Маянский А. Н. Фагоцитоз: проблемы и перспективы. //Вестник РАМН. - 1993. - 4. -С. 52-55.

7. Стефани А.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста. - М.: Медицина. - 1992. - 383 с.

8. Прохоров Е. В., Жовниченко Л.П., Борисова Т.П. Современная характеристика клеточного и гуморального иммунитета и их роль в диагностике и прогнозировании геморрагического васкулита у детей. //Охрана здоровья детей и подростков. - Киев. - 1970. -С. 76-78.

9. Профилактические и лечебные свойства природных цеолитов. Под редакцией Е.М. Благитко. - Новосибирск. - 1999. -158 с.

10. Чудилова Г.А. Новые аспекты регуляции функционирования нейтрофильных гранулоцитов. - Краснодар. - 1995. - 20 с.

11. Oner A., Tinaztere К., Erologan О. The effect of triple therapy on rapidly progressive type of Henoch-Schonlein nephritis. //Pediar. Nephrol. - 1995. - 9 (1). - P. 6-10. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Способ лечения геморрагического васкулита у детей, включающий исследование иммунного статуса с оценкой клеточного и гуморального звена иммунитета, функциональной активности нейтрофилов и проведение базисной терапии, отличающийся тем, что после купирования остроты процесса определяют показатели состояния функциональной активности макрофагов и при снижении их относительно нормы назначают биологически активную добавку "Литовит" в дозе 2 г два раза в сутки за полтора часа до еды в течение 10 дней.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при сохранении изменений в иммунном статусе проводят повторный курс лечения через семь дней.