СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТЯЖЕЛОГО БРОНХООБСТРУКТИВНОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТЯЖЕЛОГО БРОНХООБСТРУКТИВНОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА


RU (11) 2174838 (13) C2

(51) 7 A61K31/21, A61P11/06, A61P11/08, A61M5/142 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2001.10.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 99123225/14 
(22) Дата подачи заявки: 1999.11.04 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1999.11.04 
(45) Опубликовано: 2001.10.20 
(56) Аналоги изобретения: P/G/ PEARL et al. Acute haemodynamic effects of nitroglycerin in pulmonary hypertension.// Ann. Intert. Med. - 1983. - Vol.99. - № 1. -P 9-13. BEHRENBECK D.W. et al. The effect of nitroglycerin on haemodynamics and airway resistance in patients with chronic obstructive lung disease.// Bull. Europ. Physiopath. Resep. - 1980. - Vol. 16. - P. 103 - 106. BRENT B.N. et al. Contrasting acute effects of vasodilatators (nitrogllycerin, nitroprusside and hydralazine) on rith ventriculas performans in patiehts with chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary hypertension a combined radionuclide haemodynamic study.// Amer. J. Cardiol. - 1983. - Vol. 53. - P. 1682 - 1689. ЗОТОНСКИЙ С.А. Гемодинамические варианты развития отека легких у больных инфарктом миокарда и дифференцированное адекватное им применение нитроглицерина. Дисс. к.м.н. - Ростов-на-Дону, 1989, с.152-155. БАЛАБОЛКИН И.И. Бронхиальная астма у детей. - М.: Медицина, 1985, гл. YI "Лечение", с.105-150. НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ В ПУЛЬМОНОЛОГИИ/Под ред. С.А. Сана, перевод с англ. М.А. Карачунского, - М.: Медицина, 1986, с.137-143, 157-163. СПРАВОЧНИК РЛС - ДОКТОР, регистр лекарственных средств России, второе издание, 1999, подписано к печати 15.08.1998, с.673. 
(71) Имя заявителя: Ивановская государственная медицинская академия 
(72) Имя изобретателя: Лебедев А.Б.; Рывкин А.И.; Антонова С.Н. 
(73) Имя патентообладателя: Ивановская государственная медицинская академия; Лебедев Александр Борисович 
(98) Адрес для переписки: 153462, г.Иваново, пр. Ф. Энгельса, 8, ИГМА, патентный отдел 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТЯЖЕЛОГО БРОНХООБСТРУКТИВНОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА 

Изобретение относится к медицине, в частности к педиатрии. Вводят внутривенно, микроструйно нитроглицерина в дозе 2 - 6 мгк/кг/мин с последующим снижением дозы до 1 мгк/кг/мин, курсом 2 - 4 дня. Данный способ приводит к улучшению дыхательной функции легких, уменьшению легочной гипертензии, способствует бронходилятации, что приводит к более быстрому купированию перибронхиального и периваскулярного отека и улучшению состояния пациентов. 4 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, а именно - педиатрии.

По данным современной литературы большинство авторов: Рачинский С.В., Таточенко В.К., Артамонов Р.Г. (Болезни органов дыхания у детей: руководство для врачей.- М. Медицина. -1987-стр. 186-194, "Обструктивный бронхит у детей". М. 1996-стр. 103-147), Гавалов С.М. ("Бронхообструктивный синдром у детей" Новосибирск. 1992), Цыбулькин Э.К. ("Угрожающие состояния у детей" С-П. 1994-стр. 74-78), Salonen R. O. (Acta Farmacol. Toxicol.57 Suppi. 3: 1-38; 1985), Wilkie R. , Bryan М. , 1987, Denjean A et al. (J.Pediatr.6. -стр. 974-979, 1992) и др. основным в лечении бронхообструктивного синдрома (БОС) у детей раннего возраста предлагают различные виды бронходилятаторов, действующих на различные патогенетические звенья патологического процесса. Их арсенал огромен и включает препараты ксантинового ряда, бета-2-адреномиметики, антихолинергические средства. Однако роль бронхоспазма возрастает у детей с повторными эпизодами БОС. Как правило возраст этих детей старше 1,5 - 2 лет.

Нарушение дыхательных функций у детей раннего возраста, в первую очередь, связана с развитием перибронхиального отека (Таточенко В.К., Артамонов Р. Г., 1987, 1996, Болезни органов дыхания у детей: руководство для врачей.- М. : Медицина-1987-стр. 186-194; "Обструктивный бронхит у детей". М.1996 -стр. 103-147; Гавалов С.М."Бронхообструктивный синдром у детей"- Новосибирск.- 1992).

Отсюда и низкая, по нашим данным, эффективность бронхоспазмолитической терапии у младенцев, хотя в современной литературе на этот счет противоречивые сведения.

Основным лекарственным препаратом в лечении БОС остается эуфиллин, который во многих клиниках при тяжелом БОС применяется по схемам дозирования, предложенным сотрудниками кафедры клинической фармакологии Смоленского медицинского института (Страчунский Л.С. и др. 1993, "Педиатрия" -N 2. -1993. -С. 67-70).

Наряду с положительными свойствами, препарат имеет немало отрицательных свойств, что делает его применение зачастую невозможным в педиатрической практике. Терапевтическая доза эуфиллина близка к токсической, что и обусловливает его побочные и токсические эффекты: диспепсические расстройства, беспокойства, возбуждение, мышечный тремор, тахикардия, судорожный синдром. Препарат увеличивает потребность миокарда к кислороду (Гусель В.А., Маркова И. В. "Справочник педиатра по клинической фармакологии", 1990- стр.177-180; Видаль 1997-стр.704). Таточенко В.К., Артамонов Р.Г. ["Обструктивный бронхит у детей" М. 1996, стр. 104-147] предлагают при лечении тяжелого обструктивного бронхита (ОБ) использовать с противоотечной целью глюкокортикоиды в дозах 6-8 мг/кг коротким курсом.

В практической работе применяется одновременно, как правило, более 10 лекарственных препаратов для лечения тяжелого ОБ, что несомненно является недопустимым как с экономической, так и фармакологической точки зрения.

Нами проведены исследования центральной и периферической гемодинамики, респираторных нарушений, кислородного статуса, вегетативной нервной системы, у 80 детей раннего возраста с ОБ.

В своих исследованиях мы использовали импедансную пневмографию аппаратом "SpaceLabs" с регистрацией частоты дыхания (ЧД), отношения дыхательного объема к поверхности тела (ДО/м2), отношения минутного объема дыхания к поверхности тела (МОД/м2), соотношения времени вдоха к времени выдоха (Твд/Твыд), отношения времени выдоха к дыхательному циклу (Твыд/R-R); эхокардиографию (ЭХО-КГ) аппаратом "LOGIQ-500" с регистрацией частоты сердечных сокращений (ЧСС), сердечный индекс (СИ), ударный индекс (УИ), фракция изгнания левого желудочка (ФИ), среднее давление в легочной артерии (Сp. ДЛА), пульсоксиметрию с регистрацией сатурации кислорода аппаратом "BCl"; кардиоинтервалографию; центральное венозное давление аппаратом Вальдмана; артериальное давление при помощи монитора "Hewlett Packard" 78352C; кислотно-щелочное состояние (КЩС) аппаратом "Radiometr" ABL-50 с исследованием pH, парциального напряжения углекислого газа (pCO2), кислорода (pO2), дефицита оснований (BE). Выявлены следующие изменения.

1) Легочная гипертензия, достоверно возрастающая с тяжестью заболевания.

2) Значительное преобладание гипердинамического режима центральной гемодинамики. Уровень компенсации сердечно-сосудистой системы также изменялся с тяжестью заболевания. При тяжелой форме ОБ - суб- и декомпенсированный тип гемодинамики.

3) Гипервентиляционный синдром (по данным импедансной пневмографии).

4) Исходная симпатико-гиперсимпатикотония, возрастающая с тяжестью заболевания, с преобладанием асимпатикотонической реактивности у тяжелых больных.

5) Выраженные нарушения периферического кровотока, высокая потребность тканей в кислороде (тканевая гипоксия) при усилении компенсаторной работы легких. Метаболический субкомпенсированный ацидоз с накоплением при утяжелении состояния углекислоты (гиперкарбемия).

У всех больных отмечалось сочетание дыхательных и сердечнососудистых нарушений.

Технический результат предлагаемого способа лечения тяжелой формы ОБ заключается в повышении эффективности лечебных мероприятий, сокращении количества применяемых лекарственных средств, что позволяет повысить качество и эффективность лечебных мероприятий, сокращает сроки лечения ОБ у детей раннего возраста. Вышеуказанное достигается за счет внутривенного, микроструйного введения нитроглицерина в дозе 2-6 мкг/кг/мин с последующим снижением дозы до 1 мкг/кг/мин, курсом 2-4 дня.

Выбранный препарат при лечении тяжелого БОС у детей раннего возраста был использован у 15 детей.

По литературным данным (Гусель В.А., Маркова И.В. ("Справочник педиатра по клинической фармакологии" 1990- стр. 115-116), Видаль, 1997, стр.393-394, Drummond V., Lock J.,1989 (В книге "Клиническая фармакология новорожденных" Маркова И. В., Шабалов Н.П., Л.Сотис, 1993)) нитроглицерин - это отчетливый вазодилятатор, снижающий внутриклеточную активность ионов кальция в гладкомышечных клетках сосудов. В малых дозах преобладает венозное вазодилатирующее действие.

Препарат уменьшает пред- и постнагрузку на сердце, увеличивает сердечный выброс, сократимость миокарда, уменьшает размеры сердца и объем крови в сосудах легких. Все это облегчает работу сердца, уменьшает потребность миокарда в кислороде, улучшает метаболизм в сердечной мышце. Также отмечается прямое миотропное действие.

Нитроглицерин применяется в основном у взрослых с левожелудочковой сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда. Об использовании его для лечения тяжелого ОБ в доступной нам литературе сведений мы не нашли.

В современной литературе в последние годы интенсивно освещаются материалы о применении оксида азота. Последний все шире используется в качестве вазодилятатора при лечении легочной гипертензии у взрослых. Считают, что эффект нитроглицерина связан с высвобождением в просвете сосуда оксида азота. Но никто не применяет сегодня нитроглицерин как бронходилятатор (А.П. Зильбер- "Респираторная медицина". -Петрозаводск.-стр.-418-422).

Все вышесказанное нам позволяет рекомендовать к использованию нитроглицерин с целью купирования дыхательной недостаточности в сочетании с гемодинамическими, циркуляторными нарушениями, что и наблюдается у детей с тяжелым ОБ.

Кроме того, выявлен бронхолитический эффект нитроглицерина, обусловленный, по всей видимости, уменьшением перибронхиального отека, переходом жидкости в сосудистый сектор. Мочегонный эффект нитроглицерина способствовал выведению жидкости.

Способ и путь введения: внутривенно, микроструйно, постоянно.

Доза: 2 мкг/кг/мин.

Максимально допустимая доза: 6 мкг/кг/мин.

Постепенная отмена препарата в течение суток, с переходом до дозы 1 мкг/кг/мин.

Средняя продолжительность введения: 3 - 4 суток.

При необходимости - переход на пероральный прием нитросорбита в дозе 0,05 - 0,1 мг/кг.

Используем 1%, 0,1% раствор нитроглицерина, разводим его до 20 мл, 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствора глюкозы.

Шприц заряжаем в инфузомат и вводим приготовленный раствор с заданной скоростью (обычно 1-2 мл/ч).

Побочные эффекты нитроглицерина, подробно описанные в различных изданиях, мы не наблюдали. Это связано с невысокими дозами препарата и его фармакокинетическими особенностями (быстрым разрушением).

В некоторых источниках (Herling I.M.(Am. Heart J.108: 141- 149,1984)) сообщается, что нитроглицерин способен связываться с поливинилхлоридом, из которого изготавливаются системы для внутривенных вливаний, поэтому следует пользоваться шприцами из стекла или системами из полиэтилена (Khan MG, 1988, В книге П. Марино- "Интенсивная терапия" -1998-стр. 241-244).

Сравнительная характеристика данных КЩС, ЭХО-КГ, пневмографии, пульсоксиметрии, полученных до введения препарата, через 12 часов и через 3 суток после введения нитроглицерина, приведена в табл. 1.

Выявлены достоверно снижение по сравнению с нормой напряжения кислорода в крови, взятой из мякоти пальца руки (капиллярная кровь), до введения нитроглицерина и повышение его после введения препарата. В других показателях КЩС нет достоверных, в динамике, изменений, что отражает различные механизмы компенсации, поддержания тканевого гомеостаза.

Обнаружены исходная артериальная гипертензия и нормализация показателей АД после назначения нитроглицерина.

При ЭХО-КГ исследовании выявляется гипердинамический режим гемоциркуляции. Степень гипердинамии достоверно уменьшается после назначения препарата. Усиливается сократительная способность миокарда, уменьшается ЧСС, достоверно снижается давление в легочной артерии. Данные, полученные при пневмографии, позволяют характеризовать исходный режим вентиляции как гипервентиляционный синдром, отражающий компенсаторные функции дыхательной системы, направленные на поддержание кислородного баланса. Это достигается за счет достоверного учащения дыхания, увеличения минутного объема дыхания (у многих больных отмечается снижение дыхательного объема, что и обуславливает большой разброс данных и отсутствие изменений в динамике).

При назначении нитроглицерина, уже через 12 часов после введения, уменьшается степень выраженности гипервентиляционного синдрома за счет урежения ЧД, что несомненно переводит легочную вентиляцию на более экономный режим функционирования. Достоверно повышается соотношение времени вдоха к времени выдоха (Вд/Выд), уменьшается в динамике соотношение времени выдоха к дыхательному циклу (Выд/R-R).

При пульсоксиметрии выявлено исходно сниженная сатурация кислорода в капиллярной крови, отражающая тканевую гипоксию, связанную, главным образом, с нарушением гемодинамики, состоянием микроциркуляции. При назначении нитроглицерина наблюдается достоверное повышение сатурации, напряжения кислорода в капиллярной крови, что характеризует улучшение тканевой перфузии.

В табл. 2 представлена сравнительная характеристика показателей КЩС, ЭХО-КГ, пневмографии, пульсоксиметрии у больных, получающих и не получающих нитроглицерин в подостром периоде (при выходе из обструктивного синдрома).

Показатели КЩС, центральной гемодинамики, давления в системе легочной артерии достоверно не отличались в группах.

Однако при пневмографическом исследовании наблюдалась статистически значимая разница в степени выраженности гипервентиляционного синдрома.

У детей, получающих нитроглицерин, уменьшалась выраженность гипервентиляционного синдрома, что характеризовалось снижением ЧД, дыхательного и минутного объема дыхания по отношению к поверхности тела. Достоверно уменьшаются сроки пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии.

Применение нитроглицерина позволяет отказаться от применения эуфиллина, кардиотоников, т. к. при его использовании достигаются бронхолитический эффект, стабилизация гемомикроциркуляторных нарушений, улучшается снабжение тканей кислородом, что делает возможным уменьшение количества лекарственных препаратов, сокращает сроки пребывания больных в отделении реанимации с тяжелым ОБ.

Пример. Бусыгин Артем 6 мес., находился в отделении детской реанимации ОКБ г. Иваново с диагнозом:

"Аденовирусная инфекция. Обструктивный бронхит. ДН Зет. НК 2А. Перинатальная энцефалопатия, поздний восстановительный период, синдром двигательных нарушений".

При поступлении состояние тяжелое. Тяжесть обусловлена явлениями легочно-сердечной недостаточности, дыхательной недостаточностью обструктивного типа. Возбужден. Кожные покровы бледные, чистые, достаточной влажности. Центральный цианоз. Отечность век. Гиперемия зева. Кашель сухой, частый. Перкуторный звук с коробочным оттенком. Одышка экспираторного характера.

Сухие, свистящие хрипы на выдохе. Тахикардия, не соответствующая гипертермии. Тоны сердца приглушены. ЧСС 180 в 1 мин. Печень + 3 см. Селезенка + 1 см. Мочится достаточно.

Ребенку назначен нитроглицерин в дозе 2 мкг/кг/мин. Данные о исходном состоянии, лабораторных и инструментальных методах исследования представлены в табл. 3 и 4.

По данным КЩС при поступлении имел место дыхательный алкалоз. Отмечалось высокое содержание кислорода в артериальной и значительно сниженное в капиллярной и венозной крови. Имела место высокая потребность тканей в кислороде. При введении нитроглицерина улучшались показатели кровотока, сердечной деятельности, респираторной системы, что находило отражение в КЩС: нормализовались pH капиллярной крови, напряжение и сатурация кислорода.

При кардиоинтервалографии отмечалась исходная гиперсимпатикотония при асимпатикотонической реактивности. При введении нитроглицерина уменьшается степень симпатикотонии, вегетативная реактивность становится гиперсимпатикотонической.

При ЭХО-КГ - в динамике, после введения нитроглицерина снижается выраженность гипердинамии, уменьшается ЧСС, СИ, повышается УИ. Снижается давление в легочной артерии. Уменьшаются размеры правого желудочка, что свидетельствует об улучшении его сократительной способности, снижении нагрузки на правые отделы сердца.

При пневмографии повышается отношение времени вдоха к времени выдоха, что говорит об улучшении бронхиальной проходимости; уменьшается выраженность гипервентиляционного синдрома (снижаются ЧД, МОД). Повышается насыщение крови кислородом.

Несмотря на снижение, по сравнению с нормой ЦВД, при стандартной инфузионной терапии введение нитроглицерина не приводит к дальнейшему усугублению гиповолемии, а наоборот, в условиях гипоксического, энергетически-динамического поражения миокарда препарат способствует как снижению преднагрузки, так и непосредственно улучшению кровоснабжения кардиомиоцитов.

Таким образом, по данным наших исследований, при лечении тяжелых форм ОБ у детей раннего возраста с помощью нитроглицерина в дозе 2-6 мкг/кг/мин, вводимого внутривенно, микроструйно инфузоматом, с постепенным снижением дозы до 1 мкг/кг/мин, курсом 2-4 дня, доказано благоприятное влияние на гемодинамику, вентиляционно-перфузионные отношения; кроме того, выявлен бронхолитический эффект препарата у детей, что делает возможным применение препарата у данной категории больных.

Применение препарата позволяет проводить патогенетически обоснованную терапию БОС у детей раннего возраста минимальным количеством лекарственных препаратов, что в совокупности с уменьшением сроков лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии дает несомненный экономический эффект. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ лечения тяжелого бронхообструктивного синдрома у детей раннего возраста, включающий медикаментозную терапию, отличающийся тем, что применяют внутривенное, микроструйное введение нитроглицерина в дозе 2 - 6 мкг/кг/мин с последующим снижением дозы до 1 мкг/кг/мин, курсом 2 - 4 дня.