СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПНЕВМОНИЙ У НОВОРОЖДЁННЫХ ДЕТЕЙ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПНЕВМОНИЙ У НОВОРОЖДЁННЫХ ДЕТЕЙ


RU (11) 2239450 (13) C1

(51) 7 A61K38/20, A61P11/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 26.07.2007 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2004.11.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2003119914/14 
(22) Дата подачи заявки: 2003.07.01 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2003.07.01 
(45) Опубликовано: 2004.11.10 
(56) Аналоги изобретения: RU 2190423 С2 10.10.2002.

US 5238823 24.08.1993.

US 2003099637 29.05.2003.

НИКУЛИН Л.А., БОРОВИКОВ О.В. и др. Применение ронколейкина у доношенных и недоношенных детей с внутриутробной инфекцией и врожденной пневмонией. Терапия. Неврология. Педиатрия. - Краснодар, 1999, т.1, с.214-222, RU. 

VIDAL "Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России". Вып.9. - 2002, с.745 и 671.

ЦЕЛИЩЕВА Е.Г. Клинико-иммунологические особенности тяжелых форм неонатальных пневмоний и оптимизация их лечения применением лейкинферона. Автореф. дисс. на соиск. уч. степ. к.м.н. Самара, 1997, с.23. 
(72) Имя изобретателя: Каюмова Д.А. (RU); Никулин Л.А. (RU); Ханферян Р.А. (RU); Боровиков О.В. (RU); Комаров А.Ф. (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Каюмова Дильбар Абдунабиевна (RU); Никулин Леонид Александрович (RU); Ханферян Роман Авакович (RU); Боровиков Олег Владимирович (RU); Комаров Александр Филипович (RU) 
(98) Адрес для переписки: 350063, г.Краснодар, ул. Седина, 4, КГМА, зав. патентым отделом, Т.А. Дорониной 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПНЕВМОНИЙ У НОВОРОЖДЁННЫХ ДЕТЕЙ
Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии, неонаталогии и иммунологии, и может быть использовано для лечения пневмоний у новорожденных детей. Для этого одновременно с антибактериальной, инфузионной и посиндромной терапией в качестве местной иммуномодулирующей терапии бронхопульмональной зоны используют рекомбинантный интерлейкин-2 - Ронколейкин. Этот препарат вводят дробно струйно эндотрахеально в дозе 0,1 мг в объеме 1 мл в количестве 1-5 раз с интервалом 2-3 суток. Способ обеспечивает снижение уровня противовоспалительных цитокинов в очаге воспаления, позволяющее в дальнейшем исключить или снизить бронхолегочные заболевания у данной категории детей. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, неонатологии и иммунологии.

Пневмонии занимают важное место в структуре неонатальной заболеваемости и смертности, требуют проведения интенсивной терапии, могут приводить к хронизации заболеваний бронхолегочной системы (Таболин В.А. и соавт., 1998; Бочарова И.И. и соавт., 2001; Дегтярева М.В., 2001; Gillian E., et al., 1993).

Традиционное лечение пневмоний включает проведение антибактериальной терапии в соответствии с предполагаемой микрофлорой, а также по показаниям проведение искусственной вентиляции легких и инфузионной терапии. Новорожденным с пневмонией необходима дорогостоящая терапия и последующая длительная реабилитация, что, к сожалению, не исключает хронизации процесса и даже полной инвалидизации ребенка (Шабалов Н.П., 1988; Антонов А.Г., 1997; Володин Н.Н., 1998).

В патогенезе пневмоний у новорожденных (врожденная, постнатальная,) значительную роль отводят наличию местных дисфункциональных нарушений иммунной системы (Buck С. et al., 1994; Buron E. et al., 1999; Groneck P. et al., 2000; Schaller-bals et al., 2002).

В неонатальной практике в комплексном лечении пневмоний широкое применение нашли иммуноглобулины для внутривенного введения (ВВИГ), использование которых позволяет в кратчайшие сроки создавать в крови эффективные концентрации функционально активных антител. Суточная доза - 400 мг/кг, способ введения - внутривенное введение с помощью инфузионного насоса или капельно, скорость введения 1 мл/кг/ч первые 15 мин, затем 3-4 мл/кг/ч (Дегтярева М.В. Современные возможности иммунокоррегирующей терапии тяжелых инфекционно-воспалительных и иммунопатологических состояний у новорожденных. Практическое руководство для врачей, М., 2001). Данный способ принят нами за прототип.

Руководствуясь тем, что, по мнению многих исследователей, местная иммунная система слизистых является в значительной степени автономной (Buck С. et al., 1994; Viscardi R.M., et al., 2002), мы у новорожденных с пневмонией проводили исследование местного иммунитета на фоне применения системных иммунопрепаратов согласно рекомендованным схемам. Показано, что, несмотря на выраженные эффекты со стороны системного иммунитета, динамика местных изменений не всегда была адекватной. Кроме того, местное применение иммуномодулирующих препаратов позволяет снижать дозу последних и избегать некоторых, порой нежелательных системных эффектов.

Исходя из этого, возникает необходимость разработки способа направленной местной иммуномодулирующей терапии.

Задачей настоящего изобретения является повышение эффективности лечения путем адекватной местной иммуномодулирующей терапии новорожденных с обоснованным применением патогенетически значимых иммуномодуляторов.

Сущностью изобретения является комплексная терапия, включающая антибактериальную, инфузионную, посиндромную терапию и проведение местной иммуномодулирующей терапии путем дробного струйного эндотрахеального введения рекомбинантного интерлейкина-2 - Ронколейкина в дозе 0,1 мг в объеме 1 мл с интервалом в 2-3 суток.

Способ осуществляют следующим образом: наряду с использованием антибактериальной, инфузионной, посиндромной терапии, после проведения лаважа трахеобронхиального дерева через интубационную трубку дробно, сначала в правый, затем в левый бронх струйно вводят по 0,5 мл раствора Ронколейкина в суммарной дозе 0,1 мг несколько (1-5) раз с интервалом в 2-3 суток. Способ апробирован на новорожденных детях с пневмонией тяжелой степени, находящихся на респираторной поддержке.

Данный способ эндотрахеального введения (дробный, струйный) был избран после исследования биологической активности рекомбинантного IL-2 при других вариантах доставки препарата. Так, при попытке получения аэрозолей для ингаляции с использованием механических ингаляторов и небулайзеров (ультрозвуковых и помповых) обнаружено, что Ронколейкин при растворении разовой дозы (0,1 мг) в объемах от 1 до 10 мл резко вспенивается, как при добавлении альбумина, так и без такового. При этом установлено, что биологическая активность IL-2 экспоненциально снижается и через 5 мин достигает всего лишь 15-20% от исходной. Таким образом, единственно возможным методом является струйный, с распределением по обоим бронхам.

В отделениях реанимации новорожденных перинатального центра и больницы скорой медицинской помощи г. Краснодара в 2001-2003 гг. проводилось сравнительное исследование эффективности предлагаемого способа терапии по сравнению с традиционным (прототип). Для этого методом случайной выборки было сформировано две равные (по 21 ребенку) группы новорожденных детей, больных пневмониями. Все больные в качестве базисной терапии получали антибиотики, инфузионную и посиндромную медикаментозную терапию, с учетом кислотно-щелочного состояния, величины венозного и периферического гематокрита, гемоглобина, электролитного состава и биохимических показателей сыворотки крови.

Первая группа детей получала ВВИГ, вторая (основная) - Ронколейкин вышеуказанным способом. 

У детей с пневмонией, находившихся на традиционной терапии, к 5-7 суткам обычно развивалась лейкопения с лимфопенией, значительное снижение (по сравнению со здоровыми новорожденными) бактерицидной активности нейтрофильных лейкоцитов, абсолютной и относительной концентрации CD4+, с незначительным подъемом CD16+CD56+, CD25+ и HLA DR+. В основной группе лимфопеническая фаза пневмонии была выражена незначительно, отмечено резкое увеличение концентрации лимфоцитов, имеющих рецепторы к IL-2 и HLA DR+, а также NK клеток, сопровождавшееся стимуляцией поглотительной и бактерицидной фаз фагоцитоза. К 18 суткам у большинства больных основной группы наступило клиническое выздоровление с тенденцией к нормализации изучаемых параметров иммунитета.

В основной группе смертельный исход зарегистрирован у 1 ребенка, в группе сравнения - у 3. Было выявлено укорочение периода катетеризации центральных вен: в контрольной группе наличие подключичного катетера для проведения инфузионной терапии было обязательным в течение 12,3±3,4 дней, а в основной группе этот период укорачивался до 6,7±2,3 дней. Продолжительность лечения пневмонии в основной группе составила 17,1±0,3 дня, в группе сравнения - 21,4±0,5 дней (р<0,001). Длительность антибактериальной терапии уменьшалась с 21,1±1,5 дней в контрольной группе до 15,5±0,8 дней в основной группе. 

Пример 1: Больной С., мальчик, возраст - 2 сут, поступил в отделение реанимации новорожденных с диагнозом: Мекониальная аспирация, аспирационная пневмония. Ребенок находился на ИВЛ с первых суток жизни, состояние ребенка было тяжелым. Больному проводилась комплексная терапия: антибактериальная - клафоран в дозе 100 мг/кг в течение 12 дней, нетромицин в дозе - 7,5 мг/кг в течение 10 дней, инфузионная терапия растворами 10% глюкозы и 0,9% NaCl, а также местная терапия Ронколейкином, который вводили эндотрахеально дробно в правый и левый бронхи струйно в суммарной дозе 0,1 мг в объеме 1 мл в количестве 1 раза. Через сутки ребенок был снят с ИВЛ и переведен на самостоятельное дыхание. Ребенку был проведен один курс антибактериальной терапии. Состояние ребенка улучшилось, кожные покровы розовые, тонус мышц и двигательная активность удовлетворительные, вскармливание грудное. В легких пуэрильное дыхание, тоны сердца ритмичные. В общем анализе крови при выписке: эритроцитов 5,0×109/л, Hb - 160 г/л, тромбоциты - 310×109/л, лейкоциты 10,2×10 9/л, палочкоядерные нейтрофилы - 4%, сегментоядерные нейрофилы - 26%, лимфоциты 53%, моноциты 12%, эозинофилы 3%, базофилы 2%. Ребенок выписан домой на 14 сутки терапии в удовлетворительном состоянии.

Пример 2: Больной А. Мальчик, возраст 1 сутки. Ребенок от II беременности, первая беременность закончилась выкидышем на 15 неделе, настоящая протекала в первой половине без особенностей, во второй половине - угроза прерывания, у матери хронический пиелонефрит. Роды I на 35 неделе, масса при рождении 2720 г. Состояние при рождении тяжелое, обусловленно дыхательной недостаточностью, неврологической симптоматикой. В родзале проводились реанимационные мероприятия. Ребенок был переведен в реанимационное отделение, где выставили диагноз: Врожденная пневмония. ДН III степени. Перинатальное поражение головного мозга, гипоксически-ишемического генеза, острый период в форме синдрома угнетения. Недоношенность 35 недель. Состояние ребенка с рождения тяжелое. При поступлении в реанимационное отделение ребенок был вялым, адинамичным, выражена мышечная гипотония, гипорефлексия, приступы цианоза и апноэ. Кожные покровы бледные с сероватым оттенком, пенистые выделения изо рта. Перкуторно над легкими было укорочение тона в нижних отделах, аускультативно - обилие мелкопузырчатых и крепитирующих хрипов, ЧСС 166 ударов в минуту, приглушение тонов сердца. Температура тела 36,7°С. РаСО2 60 мм рт.ст., РаО2 44 мм рт.ст., рН 7,14. В общем анализе крови: эритроциты - 5,0×10 9/л, Нb - 150 г/л, тромбоциты - 290×109 /л, лейкоциты 17,2×109/л, метамиелоциты - 4%, палочкоядерные нейтрофилы - 9%, сегментоядерные нейтрофилы - 47%, лимфоциты - 25%, моноциты - 11%, эозинофилы - 3%, базофилы - 1%.

Ребенок был переведен на ИВЛ. На рентгенографии грудной клетки - двусторонняя пневмония. При санации из трахеобронхиального дерева получена вязкая гнойная мокрота. С первых суток назначена антибактериальная терапия - клафоран 100 мг/кг и нетромицин 10 мг/кг, инфузионная терапия - глюкоза 10%, коррекция ацидоза - гидрокарбонат натрия 2%. Вскармливание зондовое.

Со 2-х суток жизни к лечению подключен Ронколейкин, который вводили дробно струйно, сначала в правый, затем в левый бронхи в суммарной дозе 0,1 мг в объеме 1 мл в количестве 5 раз с интервалом в 2 суток. В период проведения данной терапии отмечалась выраженная положительная динамика в течении заболевания. На 10 сутки терапии ребенок был переведен на самостоятельное дыхание, объем кормления доведен до 320 мл/сутки, питание усваивал, не срыгивал, нарастал мышечный тонус и двигательная активность. Кожные покровы розовые, аускультативно над легкими жесткое дыхание, единичные крепитирующие хрипы, тоны сердца приглушены. В общем анализе крови: эритроциты - 4,5×109/л, Нb - 120 г/л, тромбоциты - 280×10 9/л, лейкоциты - 11,2×109/л, метамиелоциты - 2%, палочкоядерные нейтрофилы - 3%, сегментоядерные нейтрофилы - 25%, лимфоциты - 55%, моноциты - 12%, эозинофилы - 3%. Для дальнейшего лечения и выхаживания ребенок был переведен на второй этап выхаживания в отделение патологии новорожденных детей. Ребенок был выписан домой на 24 сутки терапии.

Пример 3: Ребенок М. Девочка, возраст 2 суток, находилась в отделении реанимации новорожденных с диагнозом: Врожденная пневмония. Ребенок от 1 беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания, мать инфицирована хламидиями. Роды в срок, безводный период 9 ч. Состояние ребенка при рождении тяжелое (одышка ЧДД более 60 в 1 минуту, свистящее дыхание, стридор, приступы цианоза) и продолжало прогрессивно ухудшаться. На рентгенограмме отмечалось диффузное вздутие легких, мелкоочаговые инфильтраты на фоне ретикуло-мелкоузелковых поражений интерстициальной ткани. Проводимое лечение включало - кислородотерапию (ИВЛ со 2-х суток), антибактериальную терапию (фортум 100 мг/кг - в течение 12 дней, амикацин 7,5 мг/кг - 7 дней, по окончании курса амикацина подключен суммамед по 10 мг/кг - 3 дня), инфузионную терапию (глюкоза 10%), коррекцию электролитных нарушений (NaCl 0,9%, КСl 7,5%), коррекция ацидоза (гидрокарбонат натрия 2%). Со 2-х суток к комплексному лечению подключен Ронколейкин, который вводили дробно струйно эндотрахеально в суммарной дозе 0,1 мг в объеме 1 мл в количестве 2 раз с интервалом в 3 суток. К концу 5 суток ребенок был переведен на самостоятельное дыхание. Ребенку был проведен лишь один курс антибактериальной терапии. Состояние ребенка улучшилось, что было подтверждено клинико-лабораторными данными, а на 14 сутки терапии был выписан домой в удовлетворительном состоянии.

В таблице приведены данные, отражающие основные параметры состояния иммунной системы у новорожденных детей с пневмониями в условиях лечения с использованием традиционного и предлагаемого метода терапии.

Техническим результатом способа является то, что предлагаемый способ комплексной патогенетически направленной местной иммуномодулирующей терапии Ронколейкином позволяет улучшить качество лечения и прогноз у новорожденных детей с пневмонией, снижает сроки антибактериальной терапии, уменьшает стоимость лечения, снижает летальность, сроки пребывания в стационаре и, как следствие, имеет экономическое и социальное значение.


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ лечения пневмоний у новорожденных детей, включающий использование традиционной терапии и иммунопрепаратов, отличающийся тем, что осуществляют местную иммуномодулирующую терапию бронхопульмональной зоны путем дробного струйного эндотрахеального введения рекомбинантного интерлейкина 2 - Ронколейкина.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что Ронколейкин вводят в дозе 0,1 мг в объеме 1 мл в количестве 1-5 раз с интервалом 2-3 суток.