СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЗАТЯЖНОГО ТЕЧЕНИЯ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА У ДЕТЕЙ

СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЗАТЯЖНОГО ТЕЧЕНИЯ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА У ДЕТЕЙ


RU (11) 2265845 (13) C2

(51) 7 G01N33/49, G01N33/50 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2005.12.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2003117854/15 
(22) Дата подачи заявки: 2003.06.16 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2003.06.16 
(43) Дата публикации заявки: 2004.12.10 
(45) Опубликовано: 2005.12.10 
(56) Аналоги изобретения: О.Ф. ВАРНИКОВА. Гемореологические нарушения при вирусных гепатитах у детей и обоснование их коррекции. Автореф...к.м.н. - Иваново, 2000, с.3-12.

Н.А. АФИНОГЕНОВА и др. Основные гемореологические показатели эритроцитов периферической крови у здоровых детей от 6 до 14 лет. Вест. Ивановской мед.акад., 1997, т.2, № 1-2, с.129.

RU 2012881 С1 15.05.1994.

RU 2188429 C2 27.08.2002.

О.В. КОРОЧКИНА и др. Хронические вирусные гепатиты. Пути предупреждения и лечения. Нижегород.мед.журн., 1991, № 1, с.47-52.

С.Н.СОРИНСОН и др. О критериях выделения затяжного вирусного гепатита В. Актуальн.вопросы инфек.болезней. - Тарту, 1990, с.11-12. 
(72) Имя изобретателя: Варникова О.Р. (RU); Баликин В.Ф. (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Ивановская государственная медицинская академия (RU) 
(98) Адрес для переписки: 153462, г.Иваново, пр. Ф. Энгельса, 8, ИвГМА, патентный отдел 

(54) СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЗАТЯЖНОГО ТЕЧЕНИЯ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА У ДЕТЕЙ
Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням. Для осуществления способа у детей в динамике острого периода заболевания исследуют показатели деформируемости (ПД), агрегации эритроцитов (ПА), микровязкости липидов их мембран (МВЛМЭ), изменений поверхностной цитоархитектоники эритроцитов по количеству дискоцитов и дегенеративных предгемолитических форм, и, дополнительно, внепеченочные сосудистые знаки. Исследуемые показатели оценивают с помощью прогностических коэффициентов (ПК), где ПК=+5,2 при значении ПД 0,11 у.е., ПК=-3,5 при ПД = 0,12 у.е. и более; при значении ПА 1,11 у.е. ПК=+1,0, при ПА 1,12 у.е. ПК=-5,6; при высоких показателях МВЛМЭ 4,5 у.е. ПК=+2,3, при МВЛМЭ 4,4 у.е. ПК=-6,5; при снижении количества дискоцитов до 70% и менее ПК=+4,1, при показателе дискоцитов 71% ПК=-2,6; при увеличении предгемолитических необратимо трансформированных форм (НОТ) 13% ПК=+2,9, при НОТ 12% ПК=-2,0; при увеличении обратимо трансформированных эритроцитов (ОТ) 14% ПК=+2,5, при ОТ13% ПК=-2,3; при появлении в остром периоде вирусного гепатита внепеченочных сосудистых знаков ПК=+8,8, при их отсутствии ПК=-5,0. Прогностические коэффициенты суммируют. Если сумма ПК +13, прогнозируют затяжное течение вирусного гепатита. Предлагаемый способ позволяет прогнозировать затяжное течение вирусного гепатита А и В у детей путем выявления гемореологических нарушений, способствующих ухудшению внутрипеченочной микроциркуляции и замедлению процессов структурно-функционального восстановления печени. 1 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням.

В настоящее время установлено, что механизмы санагенеза при вирусных гепатитах зависят от функционального состояния микроциркуляции в печени. Нарушения микроциркуляции в печени являются одной из основных причин метаболических расстройств, снижающих эффективность регенерации печеночных клеток и определяющих тяжесть течения и неблагоприятные исходы вирусных гепатитов (Соринсон С.Н., Козулин В.Е. - Сб. научн. тр. "Клинические аспекты нарушений микроциркуляции и реологии крови" - Горький, 1984; Никифоров Н.Д., Ильинский Ю.А. - Тер. архив, 1989, Т.61, №11; Воробьев В.П. - Болезни печени и кровообращение. - М.: Знание, 1990; Лучшев В.И., Жаров В.Н. - Эпидемиология и инфекционные болезни, 1998, №5).

Одним из ведущих механизмов расстройств микроциркуляции являются реологические нарушения эритроцитов (Чернух А.М. Микроциркуляция. - М.: Медицина, 1984; Селезнев С.А. Клинические аспекты гемомикроциркуляции. - М.: Медицина, 1985; Козинец Г.И. Исследование системы крови в клинической практике. - М.: Триада-Х, 1997). Работ, посвященных изучению реологических свойств эритроцитов при вирусных гепатитах немного, а их результаты неоднозначны (Шиленок И.Г. - Сб. научн. тр. "Клинические аспекты нарушений микроциркуляции и реологии крови" - Горький, 1984; Войтенко И.И. - Лабораторное дело, 1988, №8; Сакер В. - Дис... канд. мед. наук, СПб, 1994; Максимова Е.В. - Дис... канд. мед. наук, СПб, 1996). В качестве наиболее близкого аналога была использована работа О.Р.Варниковой "Гемореологические нарушения при вирусных гепатитах у детей и обоснование их коррекции" (Автореф... к.м.н., Иваново, 2000).

Техническим результатом предлагаемого способа является прогнозирование затяжного течения вирусного гепатита А и В путем оценки реологических показателей эритроцитов в динамике острого периода заболевания и выявление снижения показателя деформируемости (ПД), показателя агрегации (ПА), высоких показателей микровязкости липидов мембран эритроцитов (МВЛМЭ), снижения количества дискоцитов, увеличения в микроциркуляции дегенеративных необратимо трансформированных форм эритроцитов (НОТ), а также выявление внепеченочных сосудистых знаков.

Сущность предлагаемого технического решения заключается в том, что в динамике острого вирусного гепатита - в периоде разгара и ранней реконвалесценции (25-30 день болезни) определяют реологические показатели эритроцитов и внепеченочные сосудистые знаки.

Деформируемость эритроцитов оценивали методом определения начальной скорости фильтрации через ацетатцеллюлозный фильтр с диаметром пор 3 мкм (Р.Р.Шиляев с соавт. - Лабораторное дело, 1991, №6). Агрегацию определяли прямым оптическим методом с вычислением показателя агрегации (ПА), среднего размера агрегата (СРА) и процента неагрегированных эритроцитов (ПНА). Цитоархитектонику эритроцитов исследовали с помощью фазовоконтрастной микроскопии. Клетки идентифицировли в соответствии с классификацией Г.И.Козинца (Проблемы гематологии и переливания крови, 1977, №7). Микровязкость липидов мембран эритроцитов (МВЛМЭ) изучали с помощью тонкослойной хроматографии, определяя коэффициент соотношения холестерина к фосфолипидам.

Проводилось вычисление показателя информативности и прогностических коэффициентов с использованием последовательного анализа Вальда.

ПК - прогностический коэффициент вычислялся по формуле:

ПК=10×LgP1/P2, где

P1 - частота встречаемости признака в исследуемой группе.

Р2 - частота встречаемости признака в группе сравнения.

Показатель информативности (Ik) определяли с помощью критерия Кульбака:

Ik=ПК×0,5×(Р1-Р2) 

Симтомы считались информативными при ПК2,0 и при Ik0,5. 

Проведенный анализ Вальда позволил выделить наиболее информативные клинико-гемореологические показатели для оценки прогноза течения вирусного гепатита, которые представлены в таблице.

Прогностическими критериями развития затяжного течения вирусного гепатита (табл.), являются снижение показателя деформируемости в динамике заболевания - 0,11 у.е. (ПК+5,2; Ik=2,33), показателя агрегации 1,11 у.е. (ПК=+1,0; Iк=0,18), высокие показатели МВЛМЭ - 4,5 у.е. (ПК=+2,3; Ik=0,5), значительное уменьшение количества дискоцитов - 70% (ПК=+4,1; Ik=0,9) и увеличение в микроциркуляции дегенеративных предгемолитических (необратимо трансформированных) эритроцитов - НОТ 13% (ПК=+2,9; Ik=0,76), а также появление и стойкое сохранение внепеченочных сосудистых знаков (капиллярита щек, пальмарной эритемы, телеангиэктазий) (ПК=+8,8; Ik=5,87).

В качестве иллюстрации выраженности клинико-гемореологических нарушений при затяжном вирусном гепатите приводим выписку из истории болезни ребенка Д., 4 лет, находившегося на лечении с диагнозом: острый вирусный гепатит В, тяжелая форма. В отделение поступил на 10 день болезни в состоянии средней тяжести: беспокоили слабость, сниженный аппетит, тошнота, боли в животе, интенсивная желтуха кожи и склер; печень выступала из под края правой реберной дуги на 5 см, болезненная при пальпации; селезенка - на 1,5 см, моча темная, ахолия кала. При поступлении выявлены внепеченочные сосудистые знаки (яркая пальмарная эритема, капиллярит щек, единичные телеангиэктазии). К периоду ранней реконвалесценции происходило угасание пальмарной эритемы, сосудистых звездочек, но стойко сохранялся умеренно выраженный капиллярит щек. Диагноз верифицирован серологически, обнаружением маркеров острой фазы НВ-вирусной инфекции. В биохимическом анализе крови отмечалась гипербилирубинемия за счет конъюгированной фракции с максимальной выраженностью на 7 день желтухи (билирубин общий/конъюгированный - 254,9/172,3 мкмоль/л), гиперферментемия (АлАТ - 7,4 ммоль/ч.л.). Исследование реологических показателей выявило в разгар болезни феномен отсутствующей агрегации эритроцитов, снижение количества дискоцитов (77%), увеличение эхиноцитов (ОТ - 21%) и стоматоцитов (НОТ - 4%), снижение показателя деформируемости (0,11 у.е.), повышение показателей микровязкости липидов мембран эритроцитов (6,05 у.е). Отмечалось затяжное течение гепатита с развитием синдрома холестаза. Ребенок был выписан на 75 день болезни с остаточными явлениями в виде увеличения печени, повышения активности АлАТ (2,4 ммоль/ч.л.), сохранялось выделение HBsAg, что имело параллелизм со стойким сохранением отсутствующей агрегации (ПА=1,0; ПК=+1,0), снижением числа дискоцитов (70%; ПК=+4,1), показателя деформируемости (ПД-0,11; ПК=+5,2), повышением ОТ (14%; ПК=+2,5) и МВЛМЭ (4,5 у.е.; ПК=+2,3); показатель НОТ составил 7% (ПК=-2,0) и появлением внепеченочных сосудистых знаков (ПК=+8,8). Сумма прогностических коэффициентов составила 21,9 (ПК=1,0+4,1+5,2+2,5+2,3-2,0+8,8=21,9), что позволило прогнозировать затяжное течение вирусного гепатита, т.к. ПК13, которое наблюдалось у больного. Через 2 месяца после выписки из стационара (138 день от начала заболевания) на фоне клинико-биохимического улучшения (отсутствие жалоб, прекращение выделения HBsAg, увеличение протромбинового индекса до 80%, снижение АлАТ до 1,2 ммоль/ч.л.) наблюдалась положительная динамика показателей цитоархитектоники эритроцитов и МВЛМЭ. Вместе с тем, сохранялось стойкое снижение агрегации эритроцитов, что отражало незавершенность воспалительного процесса в печени.

В качестве иллюстрации динамики гемореологических показателей при затяжном вирусном гепатите А приводим выписку из истории болезни больной И., 11 лет, которая находилась на лечении с диагнозом: острый вирусный гепатит A (Anti HAV IgM+), средней степени тяжести. Дожелтушный период протекал по диспептическому и астеновегетативному вариантам. Поступила в стационар на 9-й день болезни в состоянии средней степени тяжести с выраженной желтухой кожи, увеличенной (до 3 см из под края реберной дуги) и болезненной печенью. В течение 3 дней желтушного периода сохранялись жалобы диспептического характера. В последующие дни синдром интоксикации купировался, однако отмечалось усиление желтухи, появился зуд кожи, ахолия кала, однократно было носовое кровотечение. Общая продолжительность желтушного периода составила 17 дней. В биохимическом анализе крови при поступлении: билирубин общий/конъюгированный - 96,9/82,6 мкмоль/л; АлАТ - 8,0 ммоль/ч.л. В периоде разгара заболевания по мере нарастания основных симптомов и развития синдрома холестаза отмечалось значительное ухудшение реологических показателей эритроцитов: повышение МВЛМЭ (4,5 у.е.; ПК=+2,3), снижение ПД (0,09 у.е.; ПК=+5,2), числа дискоцитов (60%; ПК=+4,1), увеличение НОТ (19%; ПК=+2,9), ОТ (20%; ПК=+2,5), ПА составил 1,1 у.е. (ПК=+1,0). Сумма прогностических коэффициентов достигла порога + 13 (ПК=2,3+5,2+4,1+2,9+2,5+1,0-5,0=13), что позволило прогнозировать затяжное течение гепатита, которое наблюдалось у больной.

Ребенок был выписан на 32 день болезни в удовлетворительном состоянии с остаточными явлениями в виде увеличения печени (на 1 см из под края реберной дуги) и гиперферментемии (АлАТ 2,2 ммоль/ч.л.). В катамнезе умеренно выраженный синдром цитолиза сохранялся в течение 3 месяцев после выписки из стационара, что имело параллелизм с сохранением нарушений в показателях цитоархитектоники и агрегации эритроцитов. К 6 месяцам реконвалесценции отмечалось выздоровление от гепатита А и нормализация реологических показателей эритроцитов.

С целью иллюстрации гемореологиеских нарушений при остром вирусном гепатите приводим выписку из истории болези ребенка Т., 8 лет с диагнозом: острый вирусный гепатит A (Anti HAV IgM +), средней степени тяжести. Из очага ОВГА. Отмечалось острое начало болезни. Дожелтушный период 7 дней, протекал по диспептическому типу. Поступила в стационар на 8 день болезни в состоянии средней тяжести за счет выраженной желтухи кожи, умеренно выраженных симптомов интоксикации, увеличения печени (на 3 см из под края реберной дуги). Внепеченочные сосудистые знаки отсутствовали (ПК=-5,0). В биохимическом анализе крови отмечалась гипербилирубинемия (общий билирубин/конъюгированный = 110,3/75,4 мкмоль/л), гиперферментемия (АлАТ 7,0 ммоль/ч.л.). В разгар болезни отмечалось умеренное снижение показателя деформируемости эритроцитов (0,127 у.е.; ПК=-3,5), показателя агрегации (1,14 у.е.; ПК=-5,6), уменьшение дискоцитов (81%; ПК=-2,6), увеличение обратимо трансформированных форм (7%; ПК=-2,3) и необратимо трансформированных форм (12%; ПК=-2,0), а также незначительное повышение МВЛМЭ (3,54 у.е.; ПК=-6,5). Сумма прогностических коэффициентов составила - 27,5, что позволило прогнозировать острое циклическое течение гепатита, которое наблюдалось у больной. В динамике к периоду выписки из стационара отмечалось улучшение гемореологических показателей и клинико-биохимическое выздоровление.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет прогнозировать затяжное течение вирусного гепатита А и В у детей путем выявления гемореологических нарушений, способствующих ухудшению внутрипеченочной микроциркуляции и замедлению процессов структурно-функционального восстановления печени.

Таблица

Гемореологические критерии прогнозирования затяжного течения вирусного гепатита 
Показатели Диапазон колебаний Прогностический коэффициент (ПК) Показатель информативности (Ik) 
ПД, у.е. 0,12 и более -3,5 1,55 
0,11 +5,2 2,33 
ОТ, % 13 -2,3 0,62 
14 +2,5 0,68 
НОТ,% 12 -2,0 0,51 
13 +2,9 0,76 
Дискоциты, % 71 -2,6 0,51 
70 +4,1 0,91 
МВЛМЭ, у.е 4,5 +2,3 0,5 
4,4 -6,5 1,76 
ПА, у.е. 1,11 +1,0 0,18 
1,12 -5,6 1,05 
Внепеченочные сосудистые знаки Есть +8,8 5,87 
Нет -5,0 3,87 
Примечание: если при алгебраическом суммировании ПК достигается порог +13 и выше, то с вероятностью 90-95% (р<0,05) можно прогнозировать возможность развития затяжного течения вирусного гепатита. При пороге -13 следует прогнозировать развитие острого вирусного гепатита. 





ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ прогнозирования затяжного течения вирусного гепатита у детей путем исследования в динамике острого периода показателей деформируемости, агрегации эритроцитов, микровязкости липидов их мембран, изменения поверхностной цитоархитектоники эритроцитов по количеству дискоцитов и дегенеративных предгемолитических форм, отличающийся тем, что дополнительно исследуют внепеченочные сосудистые знаки, оценку исследуемых показателей проводят с помощью прогностических коэффициентов (ПК), где ПК=+5,2 при значении показателя деформируемости (ПД) 0,11 у.е., ПК=-3,5 при ПД = 0,12 у.е. и более; при значении показателя агрегации (ПА) 1,11 у.е. ПК=+1,0, при ПА 1,12 у.е. ПК=-5,6; при высоких показателях микровязкости липидов мембран (МВЛМЭ) 4,5 у.е. ПК=+2,3, при МВЛМЭ 4,4 у.е. ПК=-6,5; при снижении количества дискоцитов до 70% и менее ПК=+4,1, при показателе дискоцитов 71% ПК=-2,6; при увеличении предгемолитических необратимо-трансформированных форм (НОТ) 13% ПК=+2,9, при НОТ 12% ПК=-2,0; при увеличении обратимо-трансформированных эритроцитов (ОТ) 14% ПК=+2,5, при ОТ13% ПК=-2,3; при появлении в остром периоде вирусного гепатита внепеченочных сосудистых знаков ПК=+8,8, при их отсутствии ПК=-5,0, суммируют прогностические коэффициенты и, если сумма прогностических коэффициентов достигает +13 и выше, прогнозируют затяжное течение вирусного гепатита.