СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА


RU (11) 2265447 (13) C1

(51) 7 A61K35/56, A61K38/21, A61P1/16 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2005.12.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2004115182/14 
(22) Дата подачи заявки: 2004.05.19 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2004.05.19 
(45) Опубликовано: 2005.12.10 
(56) Аналоги изобретения: КУЗНЕЦОВ В.П. и др. Иммунореабилитация при лечении инфекционных больных - препараты, тактика применения. Аллергология и иммунология. 2000, №2, т. 1, с.6-7. RU 2219805 С2, 27.12.2003. RU 2180228 C1, 10.03.2002. US 2004049021, 11.03.2004. VOIOSU R. The treatment of chronic hepatitis B. Rom. J. Intern. Med. 2000-2001; 38-39:21-31. 
(72) Имя изобретателя: Скляр Л.Ф. (RU); Маркелова Е.В. (RU); Кропотов А.В. (RU); Хильченко Н.С. (RU); Плаксен Н.В. (RU); Купина Н.М. (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования "Владивостокский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации" (RU) 
(98) Адрес для переписки: 690002, Приморский край,г.Владивосток, ГСП, пр-т Острякова, 2, ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава, патентный отдел 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА
Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, и может быть использовано для лечения хронического вирусного гепатита. Ронколейкин в стандартных дозах и режиме вводят в сочетании с корбикулином, который принимают внутрь по 2 г раза в день после еды, предварительно растворив в 50 мл воды, курсом 8 недель. Данное изобретение способствует уменьшению размеров печени, регрессии клинических проявлений заболевания в более короткие сроки, нормализации детоксикационной, белково-синтетической, пигментной функции печени и длительной ремиссии заболевания за счет синергизма корбикулина и ронколейкина. 3 ил., 3 табл. 




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, к разделу - инфекционные болезни, парентеральные гепатиты.

Вирусные гепатиты с парентеральной передачей возбудителей (гепатиты В, С, D, G) - одна из наиболее серьезных и актуальных проблем отечественного здравоохранения. С этими инфекциями связаны практически все летальные исходы у больных острыми вирусными гепатитами, а также все случаи развития у них хронических заболеваний печени, включая циррозы и первичный рак. По широте распространения, уровню заболеваемости, тяжести течения и частоте развития хронических форм, причиняемому экономическому ущербу, эти типы вирусных гепатитов занимают в России одно из ведущих мест в инфекционной патологии человека.

Известно, что для лечения хронического вирусного гепатита (В, С, В+С) используют цитокины для сдерживания процессов фиброзирования и в качестве противовирусных средств. Для этого в настоящее время применяют препараты рекомбинантного интерферона- (ИФН-), которые назначают в комплексе с базисной терапией, включающей диету, лечебно-охранительный режим, дезинтоксикацию, сорбенты. Фармакотерапия хронических вирусных гепатитов (ХВГ) определена стандартами лечения, выработанными на конференции-консенсусе в феврале 2002 года (Париж). Протоколы лечения больных с ХВГ предусматривают проведение этиотропной терапии препаратами рекомбинантных ИФН-. В настоящее время одним из широко используемых ИФН- является интрон А (рекомбинантный интерферон альфа-2b). Интрон А разрешен для лечения больных с ХВГ в 42 странах, в том числе во всех странах Западной Европы и США. Список ИФН, предлагаемых для лечения ХВГ, постоянно расширяется. Так, появились новые препараты - альфаферон, рекомбинантный альфа-2-ИФН - хеберон-альфа-Р. Кроме того, совсем недавно в клинической практике начали использовать препараты рекомбинантных ИФН- пролонгированного действия (конъюгированные ИФН-), производимые в виде коммерческих препаратов пегасис и пегинтрон. Данные препараты обладают наибольшей противовирусной активностью среди всех рекомбинантных ИФН-. Известно, что лишь 15-20% больных имеют устойчивый ответ после проведенного первичного курса интерферонотерапии и 40-50% - транзиторный ответ [20]. К сожалению, интерферонотерапия имеет ограниченную эффективность, большой спектр противопоказаний и массу побочных реакций различной степени выраженности. Учитывая этот факт, а также то, что распространение инфекции не поддается существенному ограничению, весьма актуальным стал поиск новых противовирусных препаратов, эффективных при лечении ХВГ. Из препаратов цитокинового ряда используют, например, ронколейкин [1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 12].

Основная цель использования ронколейкина - это восполнение дефицита и воспроизведение биологической активности в организме эндогенного ИЛ-2, одного из важных компонентов системы полипептидных медиаторов - цитокинов. Цитокиновые препараты обладают замещающими и регуляторными эффектами, а способность ронколейкина клонально активировать Т- и В-составляющие адаптивного иммунитета позволяет констатировать наличие у него свойств, характерных обычно для средств активной иммунотерапии. Важно и то, что ронколейкин воздействует как на структурную (клеточную), так и на функциональную (регуляторную) составляющие иммунной системы. В организме ронколейкин и подобные ему цитокиновые препараты являются средствами как замещающего (восполняющего), так и индуктивного типа действия. Отмеченная особенность наиболее важна, если препарат назначается при тяжело протекающей острой и хронической патологии, когда использование традиционных иммуномодуляторов или синтетических индукторов синтеза цитокинов не имеет смысла, поскольку истощены компенсаторные возможности иммунной системы [13]. В качестве иммунокорректора ронколейкин может считаться универсальным препаратом, поскольку его действие не зависит от природы фактора, индуцировавшего иммунную дисфункцию [4, 8]. Однако ронколейкин не обладает прямьм гепатопротекторным действием, что влияет на пролонгированный механизм его эффективности.

В настоящее время утвердилось представление о том, что хронические прогрессирующие заболевания печени сопровождаются широким спектром иммунных и аутоиммунных феноменов [11, 15]. Поэтому нарушения регуляторной и защитной функции гуморального и клеточного иммунитета во многом определяют клиническое течение хронических поражений печени и обусловливают в ходе хронизации процесса активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ) и угнетение антиоксидантной системы (АОС). Выявлена комплексная связь между свободнорадикальными реакциями и иммунной системой [14]. Клеточные и тканевые повреждения, вызванные свободнорадикальными реакциями, в свою очередь, еще больше повышают антигенность некоторых клеточных компонентов, что сопровождается развитием аутоиммунных изменений. Формирование аутоиммунных механизмов приводит к дальнейшему повреждению нормальных гепатоцитов, что способствует активации свободнорадикального окисления и завершает порочный круг [16, 18]. Таким образом, патогенетическое значение активации ПОЛ заключается в стимуляции синдрома цитолиза, создании условий для гибели клеток, в повышении проницаемости лизосомальных мембран и выходе из лизосом кислых гидролаз, оказывающих повреждающее действие на окружающие ткани [19]. В физиологических условиях процессы ПОЛ в клетках организма поддерживаются на определенном оптимальном уровне благодаря наличию в них сложной системы биоантиоксидантов (каталаза, пероксидаза, супероксиддисмутаза). Поэтому одной из важнейших задач современной медицины является использование препаратов, которые оказывали бы общесистемное действие [17, 21]. В этой связи изучение возможности фармакологической регуляции ПОЛ является важньм подходом к лечению ХВГ.

Задача изобретения - разработка эффективного способа лечения ХВГ, направленного на коррекцию иммунитета и антиоксидантной системы, уменьшение воспалительного процесса и снижения побочных эффектов. Поставленная задача решается путем назначения ронколейкина в сочетании с корбикулином.

Корбикулин - пищевой профилактический продукт (патент РФ №2219805, МПК A 23 L 1/30), обладающий гепатопротекторным и антиоксидантным действием.

Как показал проведенный анализ имеющейся научной и патентной информации сведений, относящихся к использованию для лечения ХВГ ронколейкина в сочетании с корбикулином, не обнаружено.

Под наблюдением находились 54 больных с диагнозом ХВГ. В зависимости от вида терапии они разделены на 4 группы. Все пациенты сопоставимы по заболеванию, возрасту и полу (от 18 до 37 лет, из них 37 мужчин и 17 женщин). При этом у всех больных диагноз верифицирован наличием маркеров репликации к HBV- и HCV-инфекциям методом ИФА и ПЦР, изменениями биохимических показателей функции печени, а также данными УЗИ-исследования. У 16 больных диагноз был дополнительно документирован на основании результатов морфологического изучения прижизненных биоптатов печени. Больные всех групп получали базисную терапию (диета, лечебно-ограничительный режим, 5% раствор глюкозы внутривенно, сорбенты). Лечение больных в первой группе (n=15) проводили ронколейкином по общепринятой методике (по 500 000 ЕД, растворенных в 400 мл физиологического раствора, совместно с 8 мл 10% раствора альбумина, внутривенно медленно (в течение 4 ч) два раза в неделю). Больные второй группы (n=12) получали корбикулин по 2 г три раза в день, после еды, предварительно растворив его в 50 мл теплой воды. Пациенты третьей группы (n=12) получали ронколейкин в сочетании с корбикулином в тех же дозировках и длительности на фоне базисной терапии. И четвертая (контрольная) группа из 15 больных получала только базисную терапию. Курс лечения составил 8 недель. Все схемы лечения переносились больными хорошо, без выраженных побочных эффектов. Отмечено снижение явлений астенизации, уменьшение диспепсических расстройств. При объективном обследовании отмечалось уменьшение размеров печени. Однако достоверно зарегистрирован более быстрый регресс клинических проявлений заболевания у больных третьей группы (табл. 1). Так слабость у пациентов 3-й группы на фоне лечения наблюдалась на протяжении 9,0±1,1 дней в отличие от пациентов 1-й и 2-й групп (11,9±1,5 и 12,7±1,7 дней соответственно, Р<0,05). Аналогичные данные отмечены в купировании диспепсических проявлений. Например, снижение аппетита у пациентов 3-й группы зарегистрировано на протяжении 7,7±0,7 дней, в то время как у пациентов 1-й и 2-й групп сохранялось до 11,3±0,5 и 10,3±0,9 дней соответственно (Р<0,05).



Таким образом, обратная динамика симптомов, имеющихся у больных с ХВГ в виде астенических, диспепсических, артралгических и желтушных симптомов, по срокам достоверно быстрее регрессировала в группе пациентов, леченных ронколейкином в сочетании с корбикулином. 

Изменения биохимических показателей в каждой группе больных ХВГ до и после лечения представлены на фиг.1-3.

При этом была изучена динамика снижения билирубина в исследуемых группах. До лечения уровень билирубина был повышен умеренно до 50,0 мкмоль/л за счет прямой фракции у всех больных. После окончания лечения он значительно снижался, почти в два раза, не приходя к норме, и оставался повышенным во всех группах, кроме третьей (фиг.1). 

Как видно из фиг. (1), нормализация билирубина соответствовала окончанию терапии только в группе больных, получавших ронколейкин в сочетании с корбикулином.

До лечения у всех исследуемых больных была отмечена гиперферментемия (АлАТ>6N). После проведенных схем лечения отмечено достоверное снижение активности АлАТ (фиг. 2). Однако нормализация исследуемого показателя наблюдалась окончанию к терапии только в третьей группе. Самыми высокими показателями оставались показатели в контрольной группе, пациенты которой находились на базисной терапии.

На представленной фиг.2 отражена динамика снижения активности АлАт в исследуемых группах в зависимости от вида лечения. Нормализация показателя отмечен после лечения в группе больных, получавших ронколейкин в сочетании с корбикулином.

Также у больных были изучены показатели белково-синтетической функции печени. При этом отмечено значительное повышение тимоловой пробы в крови у всех исследуемых больных до лечения. После окончания терапии отмечалась тенденция к снижению указанного показателя (фиг.2).

Как видно из фиг.3, нормализация тимоловой пробы наблюдалась только в 3-й группе больных, в комплекс лечения которых был включен ронколейкин в сочетании с корбикулином. 

Состояние процессов ПОЛ оценивали по уровню в сыворотке крови больных его вторичного продукта - малонового диальдегида (МДА). Для характеристики состояния антиоксидантной защиты определяли содержание в сыворотке и эритроцитах крови ферментов с антиоксидантной активностью - супероксиддисмутазы (СОД), глутатионпероксидазы (ГП), каталазы. Результаты исследования ПОЛ у всех больных свидетельствуют об усилении процессов липероксидации. Это доказано достоверным повышением (Р<0,001) содержания МДА в эритроцитах крови. Сравнительный анализ ферментов антиоксидантной системы при ХВГ позволил выявить достоверное повышение (Р<0,01) активности СОД, уровень каталазы и ГП достоверно (Р<0,01) снижены.

Таблица 2. Динамика показателей ПОЛ и АОС у больных ХВГ при разных схемах лечения 

Вид лечения Период

лечения МДА (нмоль/л) СОД

(усл.ед.) Каталаза (мкат/л) ГП

(мкМ/мин) 
Ронколейкин до 8,98±0,17 * 1,61±0,04 * 11,13±0,22* 207±21,5* 
после 6,09±0,03 * 1,2±0,06 * 14,83±0,5* 269±30,0* 
Корбикулин до 7,5±0,27* 1,55±0,07* 11,89±0,33* 208±27,5 * 
после 6,03±0,07* 1,28±0,01* 13,7±0,54 * 280±24,7 * 
Ронколейкин корбикулин до 8,3±0,14 * 1,59±0,08* 12,45±0,21* 210±32,5* 
после 5,5±0,15 1,1±0,02 15,9±0,18 310±12,8 
Базис-терапия до 7,8±0,15 * 1,6±0,08 * 11,6±0,31* 234,5±20,7* 
после 7,5±0,12 * 1,46±0,04 * 13,5±0,43* 246,9±18,8* 
Здоровые (контроль) 5,23±0,04 1,03±0,08 16,7±0,15 320±17,3 
* - достоверность различий по отношению к показателям у здоровых 


В таблице 2 отражена динамика ПОЛ и АОС у исследуемых групп больных. Адекватная коррекция указанных ферментов отмечена в группе больных леченных ронколейкином в сочетании с корбикулином. При этом динамика скорости накопления МДА свидетельствует о компенсации антирадикальной защиты. В антиоксидантной защите эритроцитов также констатированы положительные сдвиги. После лечения в указанной группе активность каталазы и ГП повысилась и статистически достоверной разницы по сравнению с контролем не установлено.

Пример 1. Больной П. поступил в инфекционное отделение ККБ №2 в декабре 2002 г. с жалобами на слабость, снижение работоспособности. При обследовании отмечено присутствие на коже единичных сосудистых звездочек, увеличение из-под края реберной дуги печени на 2 см, плотной консистенции. В анамнезе: факт парентерального введения психостимулирующих средств с весны 2000 г. В сыворотке крови: общий белок - 69 г/л, альбумины - 56%, гаммаглобулины - 18%, билирубин - N, АЛТ - 3,0 N, ACT - 2,0 N, ГГТП - 1,5 N, анти-HCV, РНК HCV - положительная (генотип 1b, 3а). Проведена пункционная биопсия печени; выявлен хронический гепатит низкой степени активности (ИГА - 7 баллов, ГИС - 1 балл). На фоне базисной терапии провели лечение ронколейкином в сочетании с корбикулином по предлагаемому способу курсом 8 недель. При динамическом наблюдении самочувствие больного улучшилось, а именно к окончанию терапии исчезла слабость, улучшился аппетит, повысилась работоспособность. Побочных эффектов терапии не наблюдалось. При этом к окончанию лечения отмечено уменьшение в два раза активности АЛТ и в дальнейшем наблюдалась тенденция к ее снижению с последующей нормализацией. Также отмечена нормализация ГГТП к окончанию терапии и уменьшение размеров печени по данным УЗИ. Наблюдалась негативация маркеров вирусной репликации после лечения, сохраняющаяся по настоящее время.

Табл. 3

Изменения основных лабораторных показателей больного П. в динамике наблюдения 
Показатели I мес. II мес. IV мес. VI мес. VIII мес. 
АЛТ 2,8 1,0 0,7 0,5 0,5 
РНК HCV Положит. - Отрицат. - Отрицат. 


Таким образом, была достигнута длительная ремиссия хронического вирусного гепатита С у больного П., леченного ронколейкином в сочетании с корбикулином. При этом отмечено отсутствие клинических и лабораторных маркеров цитолиза и репликации.

Пример 2. Больной Ж. 19 лет. В 17 лет выявлена умеренная гепатомегалия, повышение уровня АЛТ до двух норм. Состояние расценивалось как хронический персистирующий гепатит, проводилось лечение эссенциале, витаминами. В 2001 г. обследован амбулаторно в медицинском центре «Асклепий» г.Владивостока: общее состояние удовлетворительное, склеры и кожные покровы обычной окраски, размеры печени в норме, край ее ровный, безболезненный, слегка уплотнен, пальпировался нижний полюс селезенки. В анализах: общий белок 79 г/л, альбумины 40 г/л, общий билирубин 28,2 ммоль/л, АЛТ 2 нормы, ACT 1,5 нормы, сывороточные маркеры HBV и HDV не выявлены, обнаружены анти-HCV и HCV RNA (ПЦР). УЗИ: умеренное диффузное усиление эхогенности печени, размеры соответствуют норме. Селезенка увеличена (12,8×7,4 см), эхоплотность повышена. Диаметр портальной вены 11 мм, селезеночная вена 5,5 мм. Биопсия печени: дольковое строение не нарушено, портальные тракты расширены, склерозированы, лимфоцитарная инфильтрация, единичные лимфоидные фолликулы, балонная дистрофия гепатоцитов. Пролиферация желчных протоков. Ступенчатые некрозы разной степени выраженности, активация клеток Купфера. Диагностирован хронический гепатит С (фаза репликации вируса), средней степени активности, стадия умеренного фиброза. Интерферонотерапия из-за материальных трудностей пациента не произведена. Рекомендован курс лечения ронколейкина с корбикулином в течение 8 недель. Через 12 месяцев после окончания рекомендуемой терапии HCV RNA не обнаружена, биохимические показатели - без отклонений от нормы. При УЗИ - незначительные диффузные изменения эхоструктуры печени при неизмененных размерах печени и диаметре портальных сосудов. Эхоструктура селезенки не изменена, размеры 10,6×7,2 см. Данные результаты свидетельствуют о достижении стабильной ремиссии хронического гепатита С.

Таким образом, применение сочетанной терапии ронколейкина и корбикулина в лечении хронических вирусных гепатитов приводит к уменьшению воспалительного процесса, нормализации детоксикационной, белково-синтетической, пигментной функции печени. Отсутствие побочных эффектов, отличная переносимость позволяют рекомендовать эти препараты в комплексной терапии хронических вирусных гепатитов. 

Список литературы

1. Егорова В.Н., Смирнов М.Н. Эффективность терапии Ронколейкином больных хроническим гепатитом С. // МВФ (медицина, ветеринария, фармация), 2000. - №2. - С.63. 

2. Журкин А.Т., Смирнов М.Н., Фирсов С.Л. Новый подход к терапии хронического гепатита С (высокоэффективная иммунотерапия рекомбинантным интерлейкином-2 человека). // Тезисы докл. науч.-практ. конф. «Гепатит С (Российский консенсус)». - Москва, 26-27 сентября 2000. - С.26.

3. Иммунотерапия Ронколейкином хронического вирусного гепатита С. Методические рекомендации. Составители: Скляр Л.Ф., Иванис В.А., Маркелова Е.В. // Владивосток, 2003. - 36 с.

4. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц А.А. и соавт. Иммунореабилитация при лечении инфекционных больных - препараты, тактика применения. // Аллергология и иммунология, 2000. - T.1. - №2. - С.6-7.

5. Курманова А.М., Курманова Г.М., Маханбетова А.К. Опыт применения Ронколейкина в комбинации с реафероном при хроническом вирусном гепатите В+D. // Матер. городской конф. «Успехи иммунотерапии в клинической практике». Алматы, 2003. - С.39-42.

6. Мицура В.М., Жаворонок С.В., Красавцев Е.Л. Применение ронколейкина совместно с препаратами альфа-интерферона в комплексной терапии хронического гепатита С. // VI Российский съезд врачей-инфекционистов. СПб, 2003 г., Материалы съезда, - С.254-255.

7. Панина А.А., Недогода С.В., Антонов Ю.В. Изменение иммунного статуса у больных хроническими вирусными гепатитами В и С в процессе лечения ронколейкином. // VI Российский съезд врачей-инфекционистов. СПб, 2003 г. Материалы съезда. - С.292.

8. Ронколейкин - новые аспекты клинического применения. //Материалы конференции. СПб МАПО. - СПб. - 1999. - 40 с.

9. Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В. Клинико-иммунологическая эффективность применения ронколейкина при лечении хронического вирусного гепатита С. // Здравоохранение Урала, 2002. - №5(11). - С.39-43.

10. Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В., Симакова А.И. Клиническая эффективность применения ронколейкина при лечении хронических гепатитов с учетом критериев гематологических индексов интоксикации. // Цитокины и воспаление, 2002. - T.1. - №2. - С. 128.

11. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. - СПб: Наука - 1997. - 280 с.

12. Тищенко М.С., Серебряков М.Ю., Беляевская И.Н. Особенности терапии ронколейкином больных с хроническим вирусным гепатитом С. // Tera Medica, 2003. - №3(30). - С.26-27.

13. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы - СПб.: Наука. - 2001. - Т.3 - 5. - 390 с.

14. Черешнев В.А., Юшков Б.Г., Климин В.Г., Лебедева Е.В. Иммунофизиология. Екатеринбург: УрО РАН. - 2002. - 259 с.

15. Шерлок Ш. Болезни печени. - М: Глобус. - 1999. - 309 с.

16. Brent J., Rumack B. Role of free radicals in toxic hepatic injuri. II Are free radicals the cause of toxin - induced liver injury. // J.Toxicol. Clin. - 1993. - vol. 31, №1. - Р.173-196.

17. Estebahn J.L., Genesca J., Alter H.J. Hepatitis C: molecular biology, pathogenesis, epidemiology, clinical features and prevention. // Progress in Liver Disease. - 1996. -Chapter 12.-P. 253-282.

18. Huang Y.S., Chan C.V., Lee S.D. Chung Hua I Hsueh Tsa Chih (Taipei). // Hepatology. - 1999. - №62(6). - С.327-333.

19. Poli Y. Liver damage due to free radicals. // Br. Med. Bul. - 1993. - Vol. 19, №3. - P.604-620. 

20. Thomas H.C., Waters L.A. Future approaches to treatment of chronic hepatitis В and hepatitis С virus infection. //J.Viral.Hep. - 1997. - V.4. - Suppi 2. - P.92-97.

21. Fried M.W., Hoofnagle J.H. Therapy of hepatitis C. //Semig Liver Dis. - 1995. - Feb. - V. 15(1). - P. 82-91.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ лечения хронического вирусного гепатита, включающий базисную терапию и ронколейкин, отличающийся тем, что ронколейкин назначают в сочетании с корбикулином, который вводят внутрь по 2 г раза в день после еды, предварительно растворив в 50 мл воды, курсом 8 недель.