СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНОЙ ДИЗЕНТЕРИИ У ДЕТЕЙ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНОЙ ДИЗЕНТЕРИИ У ДЕТЕЙ


RU (11) 2263508 (13) C2

(51) 7 A61K31/7048, A61K33/14, A61K31/7024, A61P31/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2005.11.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2003135586/14 
(22) Дата подачи заявки: 2003.12.09 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2003.12.09 
(43) Дата публикации заявки: 2005.05.20 
(45) Опубликовано: 2005.11.10 
(56) Аналоги изобретения: ВОРОТЫНЦЕВА Н.В. и др. Современные подходы к терапии острых кишечных инфекций у детей. Педиатрия, 1995, №1, с.11-13. RU 98109202 А, 20.02.2000. US 6224891, 01.05.2001. GR 3035665 T, 29.06.2001. ОБОЛЕНСКИЙ С.В. Реамберин - новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний. Практические рекомендации. СПб, 2002, с.17-21.
Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник. Гл. редактор В.Л.ВЫШКОВСКИЙ. М.: РЛС 2002, с.58-59). ШУВАЛОВА Е.П. Инфекционные болезни. Издание второе, переработанное и дополненное. М.: Медицина, 1982, с.52-53, 66. BODHIDATTA L. et all. Bacterial enteric pathogens in children with acute dysentery in Thailand: increasing importance of quinolone-resistant Campylobacter. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2002 Dec; 33 (4:752-7).

(72) Имя изобретателя: Ныркова О.И. (RU); Тихомирова О.В. (RU); Говорова Л.В. (RU); Алексеева Л.А. (RU); Романцов М.Г. (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Научно-исследовательский институт детских инфекций (НИИДИ) (RU) 
(98) Адрес для переписки: 197022, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, 9, Н.А. Доброскок 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНОЙ ДИЗЕНТЕРИИ У ДЕТЕЙ
Изобретение относится к медицине, к инфекционным болезням и может быть использовано для лечения бактериальной дизентерии у детей. В острый период заболевания вводят азитромицин перорально 1 раз в день в дозе 5 мг/кг в течение 5 дней с одновременным капельным введением 1,5% раствора Реамберина в суточной дозе 10 мл/кг, курсом 1,5-2 дня. Данное изобретение способствует преодолению антибиотикорезистентности дизентерийных микробов на фоне сохранения и восстановления микрофлоры кишечника. 2 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Настоящее изобретение относится к области лечения инфекционных заболеваний, а именно к способам лечения бактериальной дизентерии у детей, и может быть использовано в клинической практике.

Актуальность вопросов терапии бактериальной дизентерии определяется высоким уровнем заболеваемости, увеличением частоты регистрации среднетяжелых и тяжелых форм с развитием осложненного течения острого периода заболевания и нарастанием полиантибиотикорезистентности циркулирующих штаммов шигелл.

По современным представлениям, тяжесть заболевания определяется не только патогенными и инвазивными свойствами микроба, но и степенью метаболических сдвигов в клетках и тканях макроорганизма. Одним из патогенетических механизмов реализации интоксикационного синдрома является активация процессов свободнорадикального окисления (СРО) в клетках крови. Этот процесс носит адаптационный характер и направлен на активацию иммунокомпетентных клеток и уничтожение микробного агента. Однако неадекватная генерация свободных форм кислорода и (или) недостаточность механизмов антиоксидантной защиты приводит к накоплению токсичных радикалов, повреждающему их воздействию на клеточные мембраны и, как следствие, тяжелым нарушениям клеточного метаболизма. Кроме того, особенно в детской практике, течение заболевания нередко сопровождается развитием обезвоживания I-II степени. В этих случаях, помимо непосредственного воздействия на возбудитель, необходима коррекция метаболических и водно-электролитных нарушений с целью более быстрого купирования интоксикационного синдрома и эксикоза.

Длительность и исход заболевания во многом определяется сроками персистенции возбудителя в эпителиальных клетках кишечника и в главной мере зависит от адекватности назначенной антибактериальной терапии. Однако широкое применение антибиотиков в последние десятилетия закономерно привело к распространению бактерии, устойчивых к ним, в связи с чем этиотропная терапия дизентерии представляет определенные сложности (Л.С.Страчунский, О.И.Кречикова, А.С.Иванова и др., 2000; Bogates J., Verhaegen J., Munyabikali JP et al., 1997; Navia M.M., Capitano L, Ruiz J. et al., 1999).

Все вышеизложенное указывает на необходимость поиска современных научно обоснованных подходов к этиотропной и патогенетической терапии при лечении бактериальной дизентерии у детей.

Известно много общепринятых способов терапии острой дизентерии. К ним относятся использование антибиотиков, энтеросорбентов, ферментных препаратов, биопрепаратов для коррекции дисбиотических нарушений кишечника (Н.В.Воротынцева, А.В.Горелов // "Современные подходы к терапии острых кишечных инфекций у детей", "Педиатрия", 1995, №1; И.В. Соколова // "Современные подходы к лечению острых кишечных инфекций у детей", "Педиатрия", 1996, №3). В качестве стартовой этиотропной терапии традиционно используются парентеральные антибактериальные препараты (ампициллин, гентамицин, амикацин, цефалоспорины II-III поколения) в рекомендуемых возрастных дозах. Курс лечения определяется продолжительностью клинических проявлений и в среднем составляет 7 дней. Недостатком данного способа лечения является достаточно продолжительное парентеральное назначение антибиотиков, что помимо стрессорного фактора приводит к усугублению дисбиотических нарушений в кишечнике. Кроме того, проведенная нами работа в период 1999-2001 г. по определению чувствительности к антибиотикам циркулирующих штаммов шигелл показала отсутствие или их низкую чувствительность к традиционным антибактериальным препаратам. Выявлена 100% резистентность микробов к ампициллину и низкая чувствительность к хлорамфениколу и гентамицину, что обусловлено их частым использованием в терапии дизентерии в последние 10 лет.

Наиболее близким способом лечения к предполагаемому способу является назначение в качестве патогенетической терапии в острый период заболевания при среднетяжелых и тяжелых формах инфекции внутривенной инфузии глюкозо-солевых растворов (хлосоль, 5% раствор глюкозы на Рингере, 10% растворы глюкозы с электролитами) в течение 4-5 дней. Глюкозо-солевые растворы используются для восполнения организма жидкостью, вместе с тем они является источником легкоусвояемого организмом ценного питательного материала, способствуют нормализации электролитного баланса крови, оказывают гемодинамическое действие, улучшают процессы обмена веществ. Однако вышеописанная инфузионная терапия не учитывает форму и степень тяжести заболевания, патогенетические механизмы развития интоксикационного синдрома.

Недостатком известного способа патогенетической терапии бактериальной дизентерии у детей является отсутствие прямого влияния глюкозосолевых растворов на интенсивность свободнорадикального окисления, что не способствует сокращению сроков лечения. Неспособность данных растворов связывать свободные радикалы и уменьшать интенсивность окислительных процессов в организме удлиняет сроки клинического выздоровления и не обеспечивает профилактику осложненного течения дизентерии. Кроме того, длительная инфузия глюкозосолевых растворов может привести к развитию периферических отеков, отека легких, не показана при сердечно-сосудистой недостаточности, органических заболеваний сердца, церебральной гипертензии, сахарном диабете, нарушенной толерантности к глюкозе.

Ликвидировать указанные недостатки можно с помощью предложенного авторами способа лечения среднетяжелых и тяжелых форм дизентерии у детей. Технический результат данного способа заключается в сокращении сроков лечения, предупреждении развития затяжного и осложненного течения заболевания. Это достигается тем, что в известном способе, заключающемся в назначении антибактериальных препаратов, энтеросорбентов, ферментов, биопрепаратов в качестве этиотропной терапии назначают азитромицин перорально 1 раз в сутки в стандартных возрастных дозах, курсом 5 дней, а в качестве патогенетической дезинтоксикационной терапии используется инфузионный раствор Реамберина 1,5% внутривенно капельно в суточной дозе 10 мл/кг курсом 1,5-2 дня.

Одним из новых препаратов макролидов П покаления является азитромицин (сумамед). Данный препарат обладает активностью против широкого спектра микробов, однако, его использование ограничивается инфекциями дыхательной системы, урогенительного тракта, ЛОР-патологии.

Нашими исследованиями, проведенными в 2000-2002 гг., была показана высокая чувствительность дизентерийных бактерий к азитромицину (100%), клиническая и бактериологическая эффективность препарата, что, вероятно, объясняется его способностью внутриклеточного подавления микроба. Препарат назначается перорально в следующих дозах: 1-й день - 10 мг/кг; 2-5 день - 5 мг/кг однократно в сутки. Курс лечения составляет 5 дней. Повторного бактериовыделения у пролеченных больных не зарегистрировано. Преимуществом данной терапии является пероральный прием, достаточно короткий курс лечения, высокая чувствительность препарата, отсутствие возрастных ограничений и побочных эффектов.

Применение пероральной формы антибиотика становится возможным в связи с направленным действием патогенетической терапии.

Нами было показано, что в острый период дизентерии идет интенсивная активация процессов свободнорадикального окисления в десятки раз превышающая нормальные показатели. Выявлена прямая корреляция степени интенсивности процессов СРО с выраженностью и длительностью интоксикационного синдрома при дизентерии, что свидетельствует об активном участии свободнорадикальных процессов в развитии интоксикации. Учитывая полученные данные считаем целесообразным использование в терапии дизентерии средств, обладающих антиоксидантным действием.

Реамберин - инфузионный препарат нового поколения, основным действующим веществом которого является соль янтарной кислоты. В основе лечебного действия янтарной кислоты лежит модифицирующее влияние на процессы тканевого метаболизма. Доказано, что экзогенная янтарная кислота обладает дезинтоксикационным эффектом, корригирует метаболический ацидоз, улучшает перфузию кислорода в ишемизированные ткани. Антиоксидантное действие янтарной кислоты обеспечивается снижением уровня свободнорадикальных процессов в сыворотке крови и мембраностабилизирующим действием. Результаты доклинических исследований показали хорошую переносимость, безопасность и нетоксичность препарата, что позволяет использовать его в детской практике. 

В настоящее время имеются убедительные данные об эффективном использовании Реамберина в терапии критических состояний различного генеза, вирусных гепатитов, тяжелых форм респираторно-вирусных инфекций.

Учитывая ведущую роль в патогенезе интоксикационного синдрома при дизентерии, активации процессов свободнорадикального окисления и развития эндогенной интоксикации, использование Реамберина в острый период заболевания является рациональным и обоснованным. Однако в терапии острых кишечных инфекций Реамберин ранее не применялся.

Нами доказано, что при использовании в комплексной терапии Реамберина отмечается сокращение сроков интоксикации в среднем на 2,3 дня по сравнению с группой детей, получавших стандартную инфузионную терапию, быстрее улучшается общее самочувствие больных. Это обуславливает продолжительность внутривенной инфузии Реамберина не более 1,5-2 дней.

Таблица 1.

Продолжительность клинических симптомов у больных, получавших Реамберин, и в группе сравнения 
Симптомы Вид терапии и продолжительности симптомов (в днях) 
Получавшие Реамбирин n=18 Группа сравнения n=33 
Лихорадка 2,4±0,7 4,6+0,6 
Головная боль 1,2±0,5 2,0+0,7 
Вялость 2,9±0,9 5,2±1,0 
Анорексия 2,2+0,6 3,8+0,8 
Рвота 0,6+0,1 1,7+0,4 


Нормализация уровня биохимических маркеров интоксикации (веществ низкой и средней молекулярной массы) и интенсивности свободнорадикального окисления при использовании Реамберина наступает достоверно быстрее, чем при использовании стандартных глюкозосолевых растворов, что объясняется направленным дезинтоксикационным и антиоксидантным действием препарата. При использовании Реамберина нами не отмечено развития осложненного течения заболевания. Доказана хорошая переносимость препарата. Предложенная нами суточная дозировка препарата (10 мл/кг) обеспечивает быструю положительную клинико-лабораторную динамику, не вызывает побочных эффектов и в то же время не подавляет физиологическую прооксидантную активность клеток крови, обеспечивающую микробицидное воздействие на возбудитель.

Таким образом, каждый из этих препаратов отдельно и, тем более, в комбинации, предложенной авторами, в терапии бактериальной дизентерии ранее не применялись. По нашим данным использование азитромицина в сочетании с инфузией Реамберина не только позволяет преодолеть антибиотикорезистентность дизентерийных микробов и не усугубляет дисбиотических нарушений микрофлоры кишечника, но и позволяет добиться быстрого купирования интоксикационного синдрома. Нашими исследованиями показано, что у абсолютного большинства детей, больных дизентерией, еще до назначения антибактериальных препаратов регистрировались декомпенсированные дисбиотические нарушения (50-100%) и при стандартной этиотропной терапии сохранялись до периода ранней реконвалесценции, а при предложенной нами схеме лечения у трети больных нарушений микрофлоры кишечника выявлено не было.

Авторы опробовали азитромицин в сочетании с раствором реамберина на небольшой группе детей, больных дизентерией, и получили положительные результаты. У детей, получавших эту схему терапии, декомпенсированные изменения имели место только у 14,3% больных, а у 28,6% детей нарушений микробиоценоза кишечника выявлено не было. При этом во всех случаях отмечалось не только клиническое выздоровление, но и бактериологическая санация организма.

Таблица 2 
Используемая антибактериальная терапия Состояние микрофлоры кишечника в период реконвалесценции 
Дисбиотических нарушений не выявлено Компенсированные дисбиотические нарушения Декомпенсированные дисбиотические нарушения 
Ципрофлоксацин - 28,6% 71,4% 
Цефотаксим - 62,5% 37,5% 
Азитромицин 28,6% 42,9% 14,3% 


Следовательно, нашими исследованиями показано, что применение азитромицина при бактериальной дизентерии у детей с микробиологических позиций наиболее оправдано, что и позволило включить этот препарат в схему лечения шигеллеза.

Изучение эффективности различных сочетаний инфузионных растворов с антибактериальными препаратами показало, что использование стандартных глюкозосолевых растворов в сочетании с традиционными антибактериальными препаратами (цефотаксим, гентамицин, ципрофлоксацин, ампициллин) не обеспечивало окончательной элиминации возбудителя, удлиняло сроки клинического выздоровления ребенка и в то же время усугубляло нарушения микрофлоры кишечника. 

Мы впервые предлагаем использовать в острый период дизентерии комбинацию перорального антибиотика азитромицина и инфузионного раствора реамберина. Обладая дезинтоксикационным и антиоксидантным воздействием, Реамберин способствует более быстрому купированию симптомов интоксикации, что приводит к усилению антибактериального эффекта азитромицина. Тем самым достигается сокращение сроков лечения и пребывания ребенка в стационаре. Авторы показали, что только такое сочетание препаратов обеспечивает максимальный терапевтический и бактериологический эффект, который выражается в быстром купировании интоксикации, сокращении сроков клинического выздоровления, быстрой и окончательной элиминации возбудителя. Кроме того, использование данной комбинации препаратов не усугубляло дисбиотических нарушений микрофлоры, а, напротив, в период выздоровления наблюдалась тенденция к нормализации микробного пейзажа кишечника.

Полученные результаты, выраженные в преимуществе по сравнению с другими комбинациями такого ряда, позволили заявить данный способ как заявочный материал на изобретение.

Полезность предложенного способа может быть подкреплена конкретными примерами.

1. Больная М., история болезни №2829. Диагноз; Острая дизентерия Флекснер 2а, среднетяжелая форма, негладкое течение. Из анамнеза известно, что заболела остро 22.08.01, с подъема температуры до 39°С, повторных рвот, болей в животе. В динамике болезни наросла вялость, адинамия, отказ от еды. Появился жидкий стул более 10 раз в сутки с примесью слизи, крови. Поступила в НИИДИ на 3-й день болезни в состоянии средней тяжести. Тяжесть состояния была обусловлена выраженной интоксикацией, эксикозом I-II степени, синдромом дистального колита. В клиническом анализе крови при поступлении - умеренно выраженная воспалительная реакция: нейтрофилез, ускоренная СОЭ; в копрограмме - лейкоциты, эритроциты покрывают все поля зрения. При бактериологическом обследовании из кала выделена культура Sh. flexneri 2a. Изучение биохимических маркеров эндогенной интоксикации и интенсивности процессов свободнорадикального окисления (СРО) проводилось в динамике заболевания. Так, при поступлении уровень веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) в плазме крови превышал нормальные значения в 1,8 раз, что является объективным критерием выраженности эндотоксикоза. Методом хемилюминесценции зарегистрировано повышение интенсивности процессов СРО в 9 раз по сравнению с показателями здоровых детей. 

С поступления ребенок получал комбинированную антибактериальную терапию (цефотаксим внутримышечно курсом 7 дней, невиграмон перорально - 7 дней), с целью дезинтоксикации и регидратации проводилась инфузия глюкозо-солевый растворов в течение 3 дней, а также заместительную ферментную терапию, сорбенты, биопрепараты. На фоне проводимой терапии нормализация температуры и купирование симптомов интоксикации отмечено к 5-му дню стационарного лечения. Улучшился характер стула, хотя патологические примеси в стуле сохранялись. Повторное биохимическое исследование метаболического статуса показало нормализацию уровня ВНСММ в плазме крови к 7 дню болезни, однако, сохранялась высокая интенсивность свободнорадикального окисления, превышающая нормальные значения в 4,5 раз. На 14 день стационарного лечения у ребенка вновь отмечено повышение температуры до 38,5°С, наросли симптомы интоксикации (головная боль, вялость, отказ от еды), появился жидкий стул с примесью крови до 12 раз в сутки. При бактериологическом обследовании повторно выделена культура Sh. flexneri 2a. Данное состояние расценено как обострение дизентерии, обусловленное антибиотико-резистентностью микроба. Ухудшение состояния ребенка потребовало проведения 3-его курса антибиотика (амикацина, внутримышечно) и назначения дизинтоксикационной терапии глюкозо-солевыми растворами еще в течение 2-х дней. Девочка выписана из стационара на 19 день пребывания с улучшением по основному заболеванию.

2. Больной К., история болезни №7609. Диагноз: Острая дизентерия Флекснер За, тяжелая форма. Из анамнеза известно, что заболел остро 10.12.02, с подъема температуры до 39,9°С, сильной головной боли, многократных рвот без счета. Позже появились боли в животе, частый жидкий стул, который в дальнейшем приобрел безкаловый характер с примесью крови и слизи. Отмечалась выраженная вялость, сонливость, адинамия. Поступил в НИИДИ на 4 день болезни в тяжелом состоянии. Тяжесть состояния обусловлена токсикозом I-II степени, эксикозом II степени. В клиническом анализе крови при поступлении - лейкоцитоз, нейтрофилез с резким палочкоядерным сдвигом, токсическая зернистость нейтрофилов, ускоренная СОЭ; в копрограмме - выраженные воспалительные изменения: лейкоциты, эритроциты покрывают все поля зрения. При бактериологическом обследовании из кала выделена культура Sh. flexneri 3а. При исследовании биохимических показателей эндогенной интоксикации на фоне умеренного повышения уровня веществ низкой и средней молекулярной массы зарегистрировано резкое повышение интенсивности СРО более чем в 15 раз по сравнению с нормой. С поступления назначена внутривенная инфузия 1,5% раствора Реамберина в суточной дозе 10 мл/кг. В качестве антибактериальной терапии ребенок получал азитромицин в суточной дозе 5 мг/кг в течение 5 дней, а также сорбенты, ферменты, биопрепараты. На фоне проводимой терапии отчетливое улучшение самочувствия отмечено уже ко 2-му дню терапии, исчезла вялость, сонливость, появился выборочный аппетит, что позволило ограничиться 2-дневным курсом инфузионной терапии. Нормализация температуры и полное купирование симптомов интоксикации зарегистрировано к 3-му дню стационарного лечения. В клиническом анализе крови купирование воспалительных изменений отмечено к 6 дню терапии. Интенсивность свободнорадикального окисления на фоне терапии полностью нормализовалась к 8-му дню заболевания. После проведенной антибактериальной терапии повторного бактериовыделения не отмечалось. Ребенок выписан с клинико-бактериологическим выздоровлением на 11 день пребывания в клинике.

Эффективность предлагаемого способа лечения подтверждается следующим положением: до внедрения в работу клиники кишечных инфекций НИИДИ предлагаемого способа терапия бактериальной дизентерии у детей не предусматривала направленного воздействия на все патогенетические звенья инфекционного процесса. При тяжелых и средне-тяжелых формах дизентерии использовались преимущественно парентеральные антибиотики, ко многим из которых сформировалась резистентность циркулирующих штаммов шигелл, а проводимая инфузионная терапия обеспечивала только коррекцию водно-электролитных нарушений и опосредованное дезинтоксикационное воздействие, что в результате приводило к увеличению продолжительности клинических проявлений и сроков санации организма от дизентерийных микробов.

Внедрение в работу предлагаемого способа лечения бактериальной дизентерии у детей обеспечивает более быстрое купирование интоксикационного синдрома, нормализацию лабораторных показателей и бактериологическую санацию организма к 5-7 дню лечения, что приводит к сокращению сроков стационарного лечения в среднем на 2-4 дня. Предлагаемый способ лечения был применен у 18 детей с тяжелыми и средне-тяжелыми формами бактериальной дизентерии в острый период болезни.

Настоящий способ лечения бактериальной дизентерии у детей может использоваться в работе инфекционных отделений детских стационаров.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ лечения острой бактериальной дизентерии у детей путем проведения антибактериальной и патогенетической терапии, отличающийся тем, что больным детям в острый период заболевания назначают азитромицин перорально 1 раз в день в дозе 5 мг/кг в течение 5 дней и одновременно капельно вводят 1,5% раствор Реамберина в суточной дозе 10 мл/кг курсом 1,5-2 дня.