СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННОГО МОНОНУКЛЕОЗА У ДЕТЕЙ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННОГО МОНОНУКЛЕОЗА У ДЕТЕЙ


RU (11) 2290200 (13) C1

(51) МПК
A61K 38/21 (2006.01)
A61K 39/395 (2006.01)
A61P 31/22 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2006.12.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2005114865/14 
(22) Дата подачи заявки: 2005.05.16 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2005.05.16 
(45) Опубликовано: 2006.12.27 
(56) Аналоги изобретения: RU 2150955 C1, 20.06.2000. AU 4314785, 05.12.1985. О применении комбинированных иммунобиологических препаратов в лечении вирусно-бактериальных инфекций у детей. МЗ РФ Письмо №13-16/94 от 10 октября 2003.

SAKAI Y. et al. Interferon-alpha therapy for chronic active Epstein-Barr virus infection: potential effect on the development of T-lymphoproliferative disease. J Pediatr Hematol Oncol. 1998 Jul-Aug; 20(4):342-6. 
(72) Имя изобретателя: Куртасова Людмила Михайловна (RU); Гульман Любовь Александровна (RU); Андреева Алена Александровна (RU) 
(73) Имя патентообладателя: ГОУ ВПО "Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (RU) 
(98) Адрес для переписки: 660022, г.Красноярск, ул.Партизана Железняка, 1, Медицинская академия, патентный отдел 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННОГО МОНОНУКЛЕОЗА У ДЕТЕЙ
Изобретение относится к медицине, в частности к инфекционной иммунологии, и касается лечения инфекционного мононуклеоза у детей. Для этого проводят симптоматическое лечение и иммунокоррекцию, которую осуществляют путем ректального введения Кипферона в суппозиториях, в суточной дозе - 1 млн ME в 2 приема в сутки, через 12 часов в течение 7 дней. За счет комплексного замещения ряда иммуноглобулинов, способ обеспечивает антипролиферативный эффект на ранних стадиях заболевания. 4 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционной иммунологии, и может быть использовано в детской инфектологии для лечения больных с инфекционным мононуклеозом (ИМ).

В последние годы отмечается рост заболеваемости ИМ как у взрослых, так и в детской популяции [3, 5]. В настоящее время ИМ рассматривается как заболевание иммунной системы, в частности протекающее с нарушением интерферонообразования [1, 7]. Активная пролиферация вируса во всех органах, имеющих лимфоидную ткань, приводит к структурным изменениям, затрагивающим все звенья иммунной системы. Иммунные нарушения при ИМ носят комбинированный характер, они касаются как клеточного, так и гуморального звена, влекут за собой утяжеление течения, учащение осложнений, возможность развития негладкого течения, рецидивов болезни, что отражает суть инфекционного мононуклеоза как заболевания иммунной системы [4, 9, 10].

В настоящее время различными исследователями ведется поиск адекватной иммунокорригирующей терапии у больных с ИМ. Широкие показания для их применения ставят перед врачом проблему выбора наиболее оптимального препарата. В противовирусной защите значительную роль играет система интерфероногенеза [2, 6, 8]. В то же время лечение инфекционного мононуклеоза у детей до настоящего времени остается симптоматическим. Наиболее близким к предлагаемому способу является применение реальдирона в комплексной терапии инфекционного мононуклеоза (RU 2150955 С1).

Основной недостаток описанного способа лечения - отсутствие профилактики развития осложнений при инфекционном мононуклеозе, в частности иммунодепрессии, в ранней стадии заболевания.

Задачей предлагаемого способа лечения является устранение нарушений в иммунной системе в ранние сроки заболевания для предотвращения развития тяжелых и осложненных форм ИМ.

Поставленную задачу решают за счет того, что в качестве препарата интерферона альфа-2 используют Кипферон-суппозитории, которые вводят в суточной дозе - 1 млн ME ректально в 2 приема в сутки через 12 часов в течение 7 дней.

Кипферон-суппозитории представляет собой смесь интерферона рекомбинантного - -2- и иммуноглобулинов классов А, М, G. В иммуноглобулиновом комплексном препарате содержатся специфические антитела против герпесвирусов. В свою очередь рекомбинантный -2- интерферон обладает противовирусным действием (ингибирует внутриклеточные стадии развития вирусов), иммунокорригирующим и противоопухолевым действием. Сочетанное действие этих препаратов обусловливает мощное антивирусное и антимикробное как внутриклеточное действие, так и во внеклеточной среде организма, за счет прямого действия на возбудителя и стимуляции механизмов общего и местного иммунитета.

Способ осуществляют следующим образом. При поступлении в стационар ребенка с характерными жалобами на лихорадку, вялость, недомогание, боли в горле при глотании, заложенность носа, «храпящее» дыхание во сне, изменение конфигурации шеи, боли в животе врач осуществляет осмотр и выявляет клинические симптомы заболевания. Определяют характер поражения ротоглотки (катаральный, лакунарный, некротический, пленчато-некротический тонзиллит), заложенность носа, степень увеличения лимфатических узлов шеи, их болезненность и консистенция (мягкоэластическая, плотно-эластическая). Выявляют признаки генерализованной лимфаденопатии, увеличение размеров печени и селезенки. После этого в анализе периферической крови определяют лейкоцитоз, лимфомоноцитоз, ускорение СОЭ и атипичные мононуклеары. Лимфоциты периферической крови выделяют по общепринятому методу в градиенте плотности фиколл-верографина. Далее диагноз инфекционного мононуклеоза верифицируют методом ПЦР с применением набора реактивов для выявления ДНК вируса Эпштейна-Барр в лимфоцитах крови фирмы «ДНК-технологии» (Москва) и методом ИФА с использованием тест-систем фирмы «Human» (Германия) определяют EBN-VCA IgM ELISA; EBV-EA-D IgG ELISA; EBV-NA-1 IgG ELISA в сыворотке крови. Далее назначают симптоматическую терапию (десенсибилизирующую - супрастин в возрастной дозировке на 5 дней, витамины - аевит на 7 дней, антибактериальную терапию - цефазолин на 7 дней, раствор фурациллина для купирования местного процесса в ротоглотке на 10 дней) и дополнительно к ней Кипферон-суппозитории. Кипферон-суппозитории назначают с учетом содержания рекомбинантного альфа-2-интерферона в суточной дозе 1 млн ME ректально в два приема (через 12 часов), в течение 7 дней, начиная с первого - второго дня госпитализации. Курсовая доза составляет 7 млн ME.

Побочных реакций на введение препарата ни у одного ребенка выявлено не было.

Для оценки эффективности данного способа лечения больных ИМ проведено открытое рандомизированное исследование 61 ребенка, больных ИМ. Средний возраст составил 3,58±0,2 года. Основную группу составили 36 больных, получавших симптоматическую терапию с Кипферон-суппозиториями, контрольную группу составили 25 больных, получавших только симптоматическую терапию. Сравниваемые группы были сопоставимы по возрасту, полу, срокам поступления, тяжести заболевания, клинической симптоматике.

До и после проведения курса лечения оценивались клинические симптомы заболевания, иммунологические показатели, и клиническая эффективность лечения.

Полученные результаты обработаны с использованием пакета прикладных программ «Statistika 6.0».

Таблица 1 
Динамика клинических симптомов у больных ИМ после проведенного лечения 
Параметры Основная группа (n=36) Контрольная группа (n=25) Р 
Нормализация температуры (дни) 1,56±0,12 3,4±0,24 <0,001 
Длительность ангинозного периода (дни) 5,65±0,31 7,0±0,38 <0,01 
Длительность лихорадки (дни) 4,8±0,29 6,9±0,4 <0,001 
Купирование ринита (дни) 7,5±0,2 9,4±0,13 <0,001 
Симптомы интоксикации (дни) 4,7±0,14 5,8±0,2 <0,001 
Снижение аппетита (дни) 6,4±0,36 7,1±0,24 
Уменьшение шейных л/узлов (дни) 4,3±0,25 4,7±0,15 
Уменьшение печени (дни) 5,7±0,24 6,4±0,40 
Уменьшение селезенки (дни) 4,5±0,36 4,6±0,26 
Сокращение шейных л/узлов (%) 80,5 (29 чел.) 60 (15 чел.) 
Нормализация размеров печени (%) 63,8 (23 чел.) 52 (13 чел.) 
Нормализация размеров селезенки (%) 77,7 (28 чел.) 68 (17 чел.) 
Примечание: Р - достоверность различий между показателями основной и контрольной группами. 


Таблица 2 
Иммунологические показатели у больных с инфекционным мононуклеозом 
Показатели Контрольная группа (n=25) Основная группа (n=36) 
до лечения после лечения до лечения после лечения Р1 Р2 Р3 
Лейкоциты (10 9/л) 12,8±1,37 7,47±0,49 11,58±0,6 6,72±0,55 <0,001 <0,001 
Лимфоциты (%) 66,55±1,58 63,55±1,53 71,33±2,55 63,71±2,05 <0,05 
CD3 +, - клетки (%) 72,75±1,31 68,35±1,40 77,25±1,9 69,47±2,2 <0,05 <0,05 
CD19 +, - клетки (%) 8,91±2,03 11,06±1,71 8,11±0,83 15,33±1,11 <0,001 <0,05 
CD19 +, - клетки (109/л) 0,33±0,08 0,583±0,14 0,327±0,04 0,513±0,11 
NK-клетки (%) 9,58±0,94 11,58±0,94 9,68±0,41 14,92±2,02 <0,05 
NK-клетки (109 /л) 0,438±0,06 0,560±0,05 0,438±0,06 0,690±0,01 <0,05 
ИРИ 0,69±0,04 0,81±0,03 0,66±0,08 1,03±0,09 <0,05 <0,01 <0,05 
IgA (г/л) 0,71±0,08 0,74±0,09 1,39±0,14 1,7±0,23 <0,001 
IgM (г/л) 1,6±0,18 1,1±0,13 1,69±0,15 1,42±0,16 <0,05 
IgG (г/л) 10,67±0,92 10,38±0,60 10,0±0,61 12,44±1,12 
ЦИК (о.е.) 42,62±4,48 24,29±2,32 39,44±5,63 24,73±4,55 =0,001 <0,05 
Атипичные мононуклеары (%) 18,4±0,9 3,8±0,4 17,89±1,04 3,05±0,72 <0,001 <0,001 
Примечание: Р1 - достоверность различий между показателями в контрольной группе до и после лечения; P2 - достоверность различий между показателями в основной группе до и после лечения; P3 - достоверность различий между показателями контрольной и основной группами после лечения. 


После проведенного лечения в основной группе отмечено достоверное уменьшение длительности периода лихорадки, причем нормализация температуры наступала практически в 2 раза быстрее по сравнению с группой контроля (табл.1). Кроме этого выявлено достоверное сокращение ангинозного периода в основной группе, купирование ринита и уменьшение симптомов интоксикации в более быстрые сроки. В результате проведенного исследования отмечено, что в основной группе больных после курса терапии у большего числа детей нормализовались размеры печени и селезенки, сократились лимфатические узлы (табл.1).

Сравнивая иммунологические показатели в исследуемых группах отмечено достоверное увеличение иммуно-регуляторного индекса (в 1,3 раза), концентрации IgA в 2,3 раза, процентного содержания CD19 + после проведенного курса лечения в основной группе по сравнению с группой контроля, что свидетельствует о повышении функциональной активности как клеточного (в 1,3 раза), так и гуморального звеньев иммунной системы в 2,3 раза (табл.2). Одновременно с отмеченными изменениями установлено статистически значимое уменьшение процентного содержания лимфоцитов крови и увеличение абсолютного количества и процентного содержания натуральных киллеров в основной группе больных после курса проведенной терапии (табл.2). Изучение специфического иммунного ответа у больных ИМ в зависимости от выбранного метода лечения позволило выявить в основной группе в 2,5 раза (р<0,05) уменьшение числа больных, у которых через 6 месяцев наблюдения в крови определяются маркеры активной ВЭБ-инфекции (табл.3).

Таблица 3 
Оценка специфического иммунного ответа у больных ИМ (определение IgM VCA в сыворотке крови в зависимости от сроков наблюдения) 
Через 3 месяца наблюдения (%) Через 6 месяцев наблюдения (%) 
Основная группа (n=36) 27

(10 чел.) 16

(6 чел.) 
Контрольная группа (n=25) 48

(12 чел.) 40

(10 чел.) 
Р <0,05 


Оценивая клиническую эффективность лечения установили, что в основной группе у большинства детей (85,8%) отмечен хороший либо отличный эффект от лечения, и в 3,8 раза реже (р<0,05) встречается слабовыраженный эффект по сравнению с контрольной группой (табл.4).

Таблица 4 
Оценка клинической эффективности лечения 
Отличный эффект (%) Хороший эффект (%) Слабовыраженный эффект (%) Отсутствует эффект (%) 
Основная

группа (n=36) 13,8

(5 чел.) 72

(26 чел.) 13,8

(5 чел.) 0 
Контрольная группа (n=25) 0 48

(12 чел.) 52

(13 чел.) 0 
Р <0,05 


Отличный эффект - нормализация температуры, купирование тонзиллита, сокращение шейных л/узлов, нормализация размеров печени, селезенки и анализа периферической крови.

Хороший эффект - нормализация температуры, купирование тонзиллита, значительное сокращение размеров печени и шейных лимфатических узлов, нормализация размеров селезенки.

Слабовыраженный эффект - нормализация температуры, купирование тонзиллита, большие размеры шейных лимфатических узлов, практически без динамики размеры печени и селезенки.

Отсутствует эффект - нет нормализации температуры, сохраняется синдром тонзиллита, «пакеты» шейных лимфатических узлов, гепато- и спленомегалия.

Пример 1. Больная К., 4 лет, находилась в МУЗ ГК ДИБ № 1 с диагнозом - Инфекционный мононуклеоз, типичный, средней степени тяжести. Поступила на четвертый день болезни с жалобами на повышение температуры тела до 39°С (с первого дня болезни), боли в горле, заложенность носа, «храпящее» дыхание, недомогание, отказ от еды. Получала амбулаторное лечение - флемоксин per os (3 дня) - без эффекта. При поступлении в стационар состояние средней степени тяжести, умеренно выражены симптомы общей интоксикации. Кожные покровы бледные, «тени» под глазами, лицо одутловато, веки пастозны. Дышит открытым ртом из-за заложенности носа (отделяемого практически нет). В ротоглотке умеренная разлитая гиперемия, миндалины III степени, проявления лакунарного тонзиллита. Отмечались проявления генерализованной лимфаденопатии (увеличены все группы шейных лимфатических узлов (до 3 см), над- и подключичные, подмышечные и паховые лимфатические узлы (до 1,0 см). Размеры печени составляли 2,3х4х5 см, селезенки +4 см из-под края реберной дуги. Паренхиматозные органы были плотно-эластической консистенции, безболезненны при пальпации. В клиническом анализе крови - лейкоцитоз (16,4×10 9/л), лимфоцитоз (68%), атипичные мононуклеары (20%), ускорена СОЭ (30 мм/час). ПНР к ДНК ВЭБ в лимфоцитах крови положительна (+). Помимо стандартной симптоматической терапии с первого дня лечения больной был назначен Кипферон-суппозитории в суточной дозе - 1 млн ME ректально в два приема (через 12 часов), в течение 7 дней. Нормализация температуры и уменьшение симптомов интоксикации отмечено через 2 суток от начала лечения. Ангинозный период закончен на 3 день госпитализации, к концу недели значительно улучшилось носовое дыхание. При выписке отмечены нормальные размеры печени и селезенки, значительно сократились лимфатические узлы шейных групп (в других группах не пальпируются). В клиническом анализе крови (с интервалом в 7 дней) лейкоциты 7,2×109 /л, лимфоциты 46%, моноциты 6%, СОЭ 16 мм/час, атипичных мононуклеаров нет.

Пример 2. Больной П., 2 г.9 мес, находился на лечении в МУЗ ГК ДИБ № 1 с диагнозом - Инфекционный мононуклеоз, типичный, средней степени тяжести. Сопутствующий диагноз - реконвалесцент острого гнойного шейного лимфаденита справа. Из анамнеза известно, что в течение недели ребенок находился на стационарном лечении в ДХБ № 5 с диагнозом острый гнойный шейный лимфаденит, где получал лечение в течение 7 дней (антибактериальная терапия, симптоматическая, вскрытие гнойного очага, ревизия раны). Несмотря на купирование местного процесса все дни отмечалось повышение температуры до 38,0-39,0°С, проявления лакунарного тонзиллита, присоединилась заложенность носа. На 10 день болезни ребенок переведен в ДИБ № 1 с подозрением на инфекционный мононуклеоз. При поступлении отмечались умеренно выраженные симптомы интоксикации, t 38,0°, генерализованная лимфаденопатия (тонзиллярные лимфатические узлы - до 4-х см, передне- и заднешейные - до 1-2 см множественные в виде цепочек, паховые и подмышечные до 0,5-1 см). В ротоглотке умеренная разлитая гиперемия, изменения на миндалинах носили лакунарно-некротический характер. Размеры печени составили ×4×4 см, селезенки +3 см из-под края реберной дуги. В клиническом анализе крови лейкоцитоз (14,2×10 9/л), лимфоцитоз (56%), атипичные мононуклеары (12%), ускорена СОЭ (48 мм/час). ПЦР к ДНК ВЭБ в лимфоцитах крови положительна (+). Помимо стандартной симптоматической терапии с первого дня лечения больному был назначен Кипферон-суппозитории в суточной дозе - 1 млн ME ректально в два приема (через 12 часов), в течение 7 дней. Нормализация температуры и уменьшение симптомов интоксикации отмечено на 2 сутки госпитализации. Ангинозный период закончен на 4 день госпитализации, к концу недели значительно улучшилось носовое дыхание. При выписке отмечены нормальные размеры печени и селезенки, значительно сократились лимфатические узлы шейных групп (в других группах не пальпируются). В клиническом анализе крови (с интервалом в 7 дней) лейкоциты 6,2×109 /л, лимфоциты 48%, моноциты 6%, СОЭ 22 мм/час, атипичных мононуклеаров нет.

Пример 3. Больной К., 6 лет, находился на лечении в МУЗ ГК ДИБ № 1 с диагнозом - инфекционный мононуклеоз, типичный, средней степени тяжести. Поступил на четвертый день заболевания с жалобами на повышение температуры тела до 38,0-39,0°С (все дни), боли в горле, заложенность носа, «храпящее» дыхание. Лечился 3 дня амбулаторно с диагнозом - ангина (флемоксин per os), без эффекта. При поступлении в стационар состояние средней степени тяжести, умеренно выражены симптомы общей интоксикации. Кожные покровы бледно-розовые, «тени» под глазами, лицо одутловато, веки пастозны. Дышал открытым ртом из-за заложенности носа (отделяемого практически нет). В ротоглотке умеренная разлитая гиперемия, миндалины III степени, проявления лакунарного тонзиллита. Лимфаденопатия носила генерализованный характер (передне- и заднешейные лимфатические узлы в «пакетах» до 5×6 см, тонзиллярные - до 3 см, мелкие множественные подмышечные и паховые л/узлы). Размеры печени ×5×5 см, селезенки +4 см из-под края реберной дуги. Паренхиматозные органы были плотно-эластической консистенции, безболезненны при пальпации. В клиническом анализе крови лейкоцитоз (11,0×109/л), лимфоцитоз (57%), атипичные мононуклеары (18%), ускорена СОЭ (24 мм/час). ПЦР к ДНК ВЭБ в лимфоцитах крови положительна. Помимо стандартной симптоматической терапии со второго дня лечения больному был назначен Кипферон-суппозитории в суточной дозе - 1 млн ME ректально в два приема (через 12 часов), в течение 7 дней. Нормализация температуры и уменьшение симптомов интоксикации отмечено на 2 сутки госпитализации. Ангинозный период закончен на 5 день госпитализации, к концу недели значительно улучшилось носовое дыхание. При выписке отмечены нормальные размеры селезенки, значительно сократились размеры печени (до ×2×2 см) и шейных лимфатических узлов (в других группах не пальпируются). В клиническом анализе крови (с интервалом 9 дней) лейкоциты 7,2×109/л, лимфоциты 44%, моноциты 2%, атипичных мононуклеаров нет, СОЭ 5 мм/час.

Таким образом, клинические результаты подтверждают эффективность предложенного способа лечения инфекционного мононуклеоза у детей.

Предлагаемый способ лечения позволяет:

1. Увеличить клиническую эффективность в 3,8 раза.

2. В 2,5 раза повысить эффективность специфического иммунного ответа.

3. Повысить иммунологическую эффективность за счет увеличения функциональной активности Т-клеточного звена иммунитета в 1,3 раза и содержания IgA в 2,3 раза.

Источники информации

1. Александрова Н.В. Иммунопатогенетические аспекты ВЭБ-инфекции у детей: Автореф. дис....канд.мед. наук. - С-П., 2002. - 23 с.

2. Железникова Г.Ф., Иванова В.В. Иммунопатогенез осложненного, затяжного или хронического течения инфекций у детей и подходы к иммунокоррекции.//Детские инфекции. - 2003. № 3. - С.58-61.

3. Зайцева И.А., Зрячкин Н.И., Хмилевская С.А. и др. Серологические методы диагностики инфекционного мононуклеоза на современном этапе.//Материалы Конгресса педиатров-инфекционистов, 4-6 декабря. - М., 2002. - С.56.

4. Иванова В.В., Родионова О.В., Букина А.А. и др. Инфекционный мононуклеоз: клиника, новые подходы к диагностике и лечению.//Рос. Вестник перинатологии и педиатрии. - 2001. - № 1. - С.43-48.

5. Краснова Е.И., Васюнин А.В., Никифорова Н.А. и др. Клиника и диагностика инфекционного мононуклеоза у детей грудного возраста.//Детские инфекции. - 2004. - № 1. - С.6-9.

6. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача. - СПб.: ТОО Изд-во «Гиппократ», 1998. 156 с.

7. Краснов В.В. Инфекционный мононуклеоз. Клиника, диагностика, современные принципы лечения. - СПб.: Нижний Новгород, Нижегородская медицинская академия, 2003. 44 с.

8. Мезенцева М.В., Наровлянский А.Н., Оспельникова Т.П. и др. Прогнозирование эффективности интерферонотерапии при различных формах патологии.//Иммунология. - 2001. № 4. - С.41-43.

9. Ронин B.C. Инфекционный мононуклеоз.//Клиническая лабораторная диагностика. - 1992. № 3/4. - С.61-65.

10. Khanna R., Burrows S.R., Moss D.J. Immune regulation in Epstein-Barr virus- associated disease Microbiol. Rev. 1995; 59: 3: 387-405.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ лечения инфекционного мононуклеоза у детей, включающий симптоматическое лечение и проведение иммунокоррекции препаратом интерферон альфа-2, отличающийся тем, что в качестве препарата интерферона альфа-2 используют Кипферон-суппозитории, которые вводят в суточной дозе - 1 млн ME ректально в 2 приема в сутки через 12 ч в течение 7 дней.