СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПСЕВДООПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРБИТЫ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПСЕВДООПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРБИТЫ


RU (11) 2164140 (13) C1

(51) 7 A61K31/56, A61K31/557, A61K35/28, A61P35/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 25.10.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2001.03.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 99127050/14 
(22) Дата подачи заявки: 1999.12.28 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1999.12.28 
(43) Дата публикации заявки: 2001.03.20 
(45) Опубликовано: 2001.03.20 
(56) Аналоги изобретения: Mombaertes I. et al. In Ophtalmology. - 1997, vol. 104, p.402-408. 
(71) Имя заявителя: МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца 
(72) Имя изобретателя: Бровкина А.Ф.; Лихванцева В.Г.; Степаненко Р.Н.; Михайлова А.А. 
(73) Имя патентообладателя: МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца 
(98) Адрес для переписки: 103064, Москва, ул. Садовая-Черногрязская 14/19, МНИИ ГБ 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПСЕВДООПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРБИТЫ 

Изобретение относится к офтальмологии, а именно к офтальмоонкологии, и предназначено для лечения больных с псевдотумором орбиты. Способ включает использование глюкокортикоидов и дополнительное введение миелопида ретробульбарно в верхне-наружный отдел орбиты в дозе 0,006 г в 0,5 мл физраствора. Способ приводит к повышению эффективности лечения больных с псевдоопухолями с уменьшением фибротизации орбиты, продолжительности заболевания, вероятности рецидивов и улучшением качества жизни. 2 з.п.ф-лы. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к офтальмологии, а именно к офтальмоонкологии, и предназначено для повышения эффективности лечения с целью профилактики рецидивов и улучшения качества жизни офтальмоонкологических больных.

Термин "псевдотумор" длительное время использовали для обозначения группы заболеваний неопухолевой природы, сопровождающихся увеличением в объеме содержимого орбиты [Болезни орбиты. - А.Ф. Бровкина. - 1993. - Москва. - "Медицина", - стр. 93]. Частота заболевания составляет до 11,8% по данным различных авторов. К настоящему моменту принят термин идиопатическое неспецифическое воспаление. Он объединяет три типа заболеваний: первичный идиопатический миозит, дакриоаденит и очаговый или диффузный васкулит [там же].

Большинство авторов в последние годы придерживается мнения об аутоиммунной природе заболевания [J. et C. Shields "Atlas of orbital tumors." - 1999, - ed. Delois Patterson. - Fhiladelfia, - p. 132]. Однако к настоящему моменту окончательно вопрос о причине возникновения, патогенезе заболевания не установлен. Не ясно, почему, несмотря на идентичность тканей в обеих орбитах, поражается только одна орбита, а не две; более того, чаще мы имеем дело с изолированным поражением одной-двух экстраокулярных мышц, а не всех. То же происходит и при вовлечении слезной железы. Вместе с тем, при аутоиммунных процессах вовлекаются оба парных органа (диффузный гломерулонефрит). Отсутствие четких знаний об этиопатогенезе псевдотумора орбиты обусловило включение в эту группу заболеваний саркоидоза орбиты, болезни Вегенера, узелкового периартериита-васкулита, при которых, как правило, процесс протекает билатерально.

Поражение орбиты характеризуется внезапной атакой боли в глазу или в глубине орбиты, хемозом конъюнктивы, расстройством зрительных функций, появлением диплопии. Заболевание может поражать орбитальные ткани диффузно или поражать специфические ткани, такие как слезная железа, экстраокулярные мышцы или склера. В зависимости от места вовлечения зависит клиника. Чаще поражаются взрослые, чем дети. Заболевание может быть как монолатеральным, так и билатеральным. Данные компьютерной томографии и магнитно-ядерного резонанса очень вариабельны. [Mottow L. S. et al. Idiopathic inflammatory orbital pseudotumor in childhood. Clinical characteristics. - Arch. Ophthalmol. - 1978, - vol. 96, - p. 1410-1416].

Гистопатологические исследования выявляют хроническую инфильтрацию пораженных тканей воспалительными клетками, лимфоцитами и плазматическими клетками без грануломатозного воспаления. В поздних стадиях инфильтрация сменяется фиброзом и склерозом. В этот период наряду с элементами склерозирования обнаруживаются участки лимфоидной инфильтрации.

Если диагноз подозревается клинически и нет гистологического подтверждения, то вначале назначают лечение кортикостероидами per os или в виде ретробульбарных инъекций [Mombaertes I. et al. Current status in the treatment of orbital muositis. - Ophtalmology. - 1997, - vol. 104, - p. 402-408]. Этот способ лечения и послужил аналогом предлагаемого изобретения.

Большинство случаев хорошо поддается лечению стероидами. Вместе с тем, редко удается добиться полной стабилизации процесса. Вероятность стероидорезистентных форм псевдотумора достаточно высока (37% случаев). Стероидорезистентные формы подвергаются лечению цитотоксическими агентами (циклофосфамидом) или радиотерапией (если длительность заболевания не более 1 года и нет сформировавшегося фиброза). Но и в этом случае возможны рецидивы или повторный курс [Mannor G.E et al. Outcome of orbital myositis. Clinical features associated with recurrence. - Ophtalmology. - 1997, - vol. 104, - p. 409-414]. Ремиссия продолжается от нескольких месяцев до 10 лет.

Проводя лечение больных с псевдоопухолями орбиты (псевдотумором) мы также отметили, что у ряда пациентов несмотря на продолжительный курс инъекций стероидов ретроорбитально не происходит полного устранения отека верхнего века и частичного птоза, остается чувство тяжести в орбите и затрудненность движений экстраокулярных мышц (при вовлечении их в процесс). Эти пациенты составили группу контроля (n = 10).

Мы предположили, что причиной неполной реабилитации и частых рецидивов является формирование стероидной зависимости и депонирование стероидорезистентных популяций лимфоцитов в самой орбите. Их присутствие обуславливает остаточный отек периорбитальных тканей и возобновление аутоиммунных реакций.

В поиске ответа на свои вопросы мы обратились к литературе. К сожалению, в специальной офтальмологической литературе сведений, касающихся интересующей нас проблемы, не оказалось. Исходя из аналогии с другими аутоиммунными заболеваниями, мы расширили поиск и включили в него системную красную волчанку, диффузный гломерулонефрит, ревматоидные артриты и т.д.

Обнаружено, что концепция механизма развития стероидорезистентных форм заболевания выдвинута с 80-х годов. Основу развития зависимости составляет неадекватность одного приспособительного механизма иммунной системы, выработавшегося в процессе эволюции, тем условиям, которые искусственно создаются в процессе лечения стероидами. При аутоиммунном повреждении тканей или органа образуются ауто-АГ, которые усиливают активность иммунного механизма повреждения. Последнее может быть опосредовано через гуморальные или клеточные цитотоксичные механизмы, вызывающие повреждение клеток тканей in situ. В ответ на тканевое повреждение развивается стереотипная реакция организма в виде воспаления. Иммунная реакция и воспаление - два компонента аутоиммунного процесса. При подавлении процесса стероидами, с одной стороны, происходит угнетение воспаления, следствием чего является улучшение клиники: уменьшается экссудация, воспаление. При попытке прекратить стероиды снова развивается воспаление, так как повреждение тканей, вызываемое аутоиммунным компонентом, не подавляется. Причиной последнего является формирование глюкокортикоид-стероидной фракции лимфоцитов. Врач снова вынужден вернуться к стероидам [Пыцкий В.И. Концепция развития глюкокортикоидной зависимости при лечении аутоиммунных заболеваний глюкокортикоидными гормонами, - сб. трудов 2-го Национального конгресса РААКИ "Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии". - 1998. - Москва, - стр. 139-153].

В связи с указанными недостатками способа-аналога предлагается альтернативный способ лечения псевдоопухолевых заболеваний орбиты.

Техническим результатом предлагаемого способа является снижение фибротизации и склерозирования орбиты.

Технический результат достигается за счет сочетанного использования глюкокортикодных гормонов (стероидов) и иммунокорректоров.

В качестве глюкокортикоидных гормонов можно использовать целестон или дексазон, или дипроспан.

В качестве иммунокорректоров предлагаем использовать препараты миелопептидного ряда - Миелопид.

Обоснованием для введения в схему лечения иммунокорректора явились последние литературные данные о том, что среди стероидорезистентной фракции лимфоцитов (СРФЛ) имеется фракция T-хелперов и В-лимфоцитов, синтезирующих антитела. СРФЛ депонируются в селезенке, тимусе, лимфатических узлах, в поражаемой ткани или органе. Мы предположили, что СРФЛ депонируются в слезной железе, являющейся аналогом периферического лимфоидного органа (нечто вроде Пейеровой бляшки), ассоциированного со слизистой тканью. Слезная железа активно участвует в поддержании орбитального гомеостаза при развитии псевдоопухолевого процесса даже без прямого ее вовлечения [Coyle P.K. Immune-reactive cells in multiple sclerosis mucosal secretions. - J. Neurology. - 1989, - vol. 39, - p. 378-381]. Слезная железа в норме секретирует комплекс белков, жиров, гормонов, факторов роста и иммуноглобулинов. Клетки слезных протоков выделяют секреторные протеины, такие как лизоцим и лактоферрин, действующие мерокринным путем. Концевой отдел железы секретирует иммуноглобулины, первично-секретирусмые иммуноглобулины A (IgA) и один белковый гормон - пролактин. Клетки слезных протоков секретируют эпидермальный фактор роста (EGF), который выделяется как в слезную жидкость, так и интерстиций железы, где может функционировать как паракринный медиатор. В норме слезная железа содержит обычно популяции плазматических клеток, которые продуцируют димерный IgA, секретируемый со слезой, и определенное количество T-лимфоцитов. Среди популяции T-лимфоцитов супрессорные клетки обычно (в норме) окружают хелперные клетки двумя-тремя слоями.

Мы обратили внимание, что одним из симптомов псевдотумора орбиты являются жалобы либо на повышение слезоотделяемого (в начале заболевания), либо на возникающую стойкую сухость и рези в глазу (конечная стадия), что на наш взгляд подтверждает выдвигаемую нами концепцию о том, что слезная железа является активным участником процесса.

При аутоиммунном заболевании количество лимфоцитов, инфильтрирующих слезную железу, увеличивается примечательно, в то время как секреторная эпителиальная ткань атрофируется, замещаясь фиброзной соединительной тканью. Выделяемые в интерстициальную ткань в повышенном количестве иммуноглобулины, цитокины, факторы роста способствуют поддержанию воспалительного процесса с последующим развитием фиброза.

Werdelin доказал, что клеточные протеины могут играть роль аутоантигенов в случаях вступления на путь белковой деградации в клетках, экспрессирующих на поверхности молекулы II класса. Известно, что родственные эпителиальные клетки могут выполнять роль специализированных антигенпрезентирующих клеток, когда начинают экспрессировать молекулы II класса.

Локальная стероидотерапия также существенно изменяет качество и количество субпопуляций лимфоцитов (хелперов, супрессоров - цитотоксических T-клеток, B-клеток, зрелых лимфоцитов), инфильтрирующих слезную железу.

Учитывая снижение в результате воздействия стероидов функций, возлагаемых природой и иммунной системой на иммунокомпетентные клетки [Гюллинг Э.В. и др. "Влияние преднизолона на супрессорную активность аутолимфоцитов". В кн. "Физиолог. иммунного гомеостаза". - Тез. II Всесоюзного симп. Ростов на Дону, стр. 99, -1977], на наш взгляд, целесообразно в программу реабилитации больных с идиопатическим воспалением орбиты ввести препараты иммунокорректирующего действия.

Преценденты имеют место в литературе, так, к 1998 году клиницисты эмпирически приходят к выводу о целесообразности совместного применения стероидов и иммунокорректоров при ряде аутоиммунных заболеваний. Так, например, Насонов В. А. и Сигидин Я.А. сообщают об эффективном лечении ревматоидного артрита стероидами и иммуномодуляторами. Аналогичные результаты получены при лечении волчаночного нефрита, бронхиальной астмы [Балабанова Р.М., Егорова О. Н. "Новые подходы к терапии ревматоидного артрита". - Тер. архив-68 N 12, - 1996, - стр. 78]. В качестве иммунокорректоров предлагают использовать различные препараты (ликопид, иммунофан и т.д).

Накопленный к настоящему времени опыт по использованию различного рода иммуномодуляторов в клинике указывает на преимущества эндогенных пептидов по сравнению с чужеродными для организма химическими соединениями или препаратами микробного происхождения. Такие препараты, являясь элементами естественных метаболических процессов, не приводят к нарушению нормальной жизнедеятельности клеток. Эндогенные вещества включаются в метаболические реакции, соединяясь со специфическими рецепторами, экспрессия которых определяется процессами, протекающими в иммунной системе, что обеспечивает оптимальную, естественную коррекцию возникших нарушений. Эти препараты эффективны в очень низких дозах, для них характерна высокая биодоступность, они не накапливаются в организме, утилизируются в результате естественных обменных процессов, не токсичны и не вызывают побочных эффектов.

Одним из источников таких иммунологически активных веществ является костный мозг. Российскими учеными во главе с академиком Р.В. Петровым впервые установлено, что клетки этого органа продуцируют иммунорегуляторные пептиды, которые получили название миелопептидов. Эти соединения обладают широким спектром биологической активности: стимулируют различные иммунные реакции, восстанавливают нарушения в звеньях гемопоэза, пролиферации и дифференцировки иммунокомпентентных клеток, участвуя в реализации функций различных субпопуляций лимфоцитов. На основе этих соединений в НИИ иммунологии разработан иммунокорректирующий препарат МИЕЛОПИД.

Препарат успешно прошел клинические испытания и разрешен Минздравом Российской Федерации к медицинскому применению у взрослых и детей (Приказ Минздрава РФ N 81 от 29.04.94, Регистрационное удостоверение N 94/81/14).

Препарат миелопид является смесью высокоочищенных низкомолекулярных пептидов, выделенных из супернатанта культуры клеток костного мозга свиньи методом твердофазной экстракции. Он представляет собой белый аморфный порошок, легко рассыпающийся при встряхивании.

Идентифицированы шесть пептидов, входящих в состав препарата: МП-1, МП-2, МП-3, МП-4, МП-5, МП-6, исследована иммунофармакологическая активность всех шести. Установлено, что МП-1 обеспечивает иммунокорректирующий эффект миелопида, увеличивая функциональную активность T-клеток-хелперов. Он вызывает 1,5-2-кратное увеличение антителопродукции в культуре клеток лимфатических узлов. Данный пептид восстанавливает нормальный баланс активности хелперных и супрессорных T-лимфоцитов при иммунодефицитном состоянии, связываясь со специфическими рецепторами на мембране T-хелперов. Введение МП-1 мышам через две недели после их гамма-облучения в дозе 2 Gy приводило к увеличению антителопродукции до 80,215,5%, в то время как в облученном контроле она составляла 37,612,5%. МП-1 полностью восстанавливал уровень антителообразования у мышей, получавших циклофосфамид, и нормализовал ряд иммунологических параметров у мышей, имеющих врожденные дефекты иммунитета.

МП-2 ингибирует пролиферацию малигнизированных клеток, обеспечивает способность препарата предотвращать развитие в организме злокачественных новообразований в организме. Он отменяет ингибирующее влияние токсических продуктов опухолевых клеток на функциональную активность T-лимфоцитов, которые играют ключевую роль в противоопухолевом иммунитете. Этот ингибитор, по-видимому, блокирует регуляцию лимфоцитами дифференцировки лейкозных клеток, подавляя тем самым иммунные регуляторные механизмы, которые ведут к развитию опухолевого роста. Показано, что МП-2 восстанавливает стимулированный митогеном пролиферативный ответ T-лимфоцитов периферической крови человека, подавленный продуктами лейкозных клеток HL-60. Методом цитофлуориметрии показано, что этот эффект МП-2 реализуется благодаря его способности восстанавливать фенотип CD3+, CD4+клеток, поврежденных опухолевыми токсинами. Добавление МП-2 к таким "поврежденным" клеткам приводит к восстановлению их фенотипа и функциональной активности.

Несмотря на различия между конечными эффектами МП-1 и МП-2 (МП-1 - иммуномодулятор, МП-2 обладает противоопухолевой активностью), оба пептида действуют на определенные субпопуляции T-лимфоцитов. Иммунофлуоресцентный анализ с двойным окрашиванием клеток выявил, что МП-1 связывается с T-, но не с B-клетками в суспензии мышиных спленоцитов. Предварительные данные показали, что клетками-мишенями для МП-1 являются T-хелперы.

Пептид МП-3 стимулирует активность клеток фагоцитарного звена иммунитета и оказывает протективный эффект при заражении животных различными микроорганизмами. Добавление этого пептида к перитонеальным макрофагам мыши в дозах 0,510-7 - 0,510-4 г/мл вызывало дозозависимое усиление фагоцитарной активности макрофагов на 100-130%. Адгезивная способность макрофагов при этом усиливалась лишь на 20-10%, что указывает на стимуляцию внутриклеточного метаболизма при захвате фагоцитируемых клеток. Не исключено, что протективные свойства Миелопида при бактериальных инфекциях связаны с активностью МП-3.

МП-4 влияет на дифференцировку предшественников клеток, переводя клетки на более зрелую стадию развития как при культивировании лейкозной клеточной линии HL-60, так и клеток костного мозга мыши. В настоящее время проводятся исследования по выяснению механизмов дифференцировочного эффекта МП-4 и его возможной роли в гемопоэзе.

Свойства последних двух фракций Миелопида в настоящий момент находятся в стадии изучения. Они выделены в чистом виде.

Миелопид является лекарственным средством, широкий спектр биологических активностей которого можно подразделить на три группы эффектов: иммуностимулирующие, дифференцировочные и нейротропные.

Стимуляция миелопидом процессов дифференцировки предшественников иммунокомпетентных клеток в костном мозге приводит у пациентов с различными вторичными иммунодефицитными состояниями к увеличению абсолютного количества B- и T-лимфоцитов, а также клеток фагоцитарного ряда в периферической крови. Данный эффект проявляется спустя 5-10 дней после начала курса препарата и сохраняется в течение 2-3 месяцев после его окончания.

Наряду со способностью оказывать влияние на процессы дифференцировки иммунокомпетентных клеток в костном мозге, миелопид влияет на гуморальный иммунный ответ, увеличивая количество синтезируемых антител. На экспериментальных моделях иммунодефицитных состояний различной этиологии показано, что введение препарата восстанавливает уровень антителообразования у животных, подвергнутых облучению, воздействию цитостатиков или антибиотиков. Восстановление гуморального иммунного ответа после применения препарата происходит физиологично, без каких-либо побочных эффектов, проявляется спустя 2-3 суток после начала курса и сохраняется в течение 2-3-х недель.

Таким образом, в основе фармакологической активности Миелопида лежат иммунокорректирующие эффекты входящего в его состав комплекса эндогенных иммунорегуляторных пептидов костного мозга (миелопептидов). Миелопептиды стимулируют пролиферацию и дифференцировку предшественников иммунокомпетентных клеток и увеличивают функциональную активность зрелых клеток-эффекторов, исправляя возникающие дефекты иммунитета, и тем самым повышает способность организма противостоять различным агентам и ускоряет их инактивацию. Именно совокупность перечисляемых эффектов послужила обоснованием для предпочтения Миелопида перед другими препаратами иммунокорректирующего ряда. Однако миелопид до сих пор не использовали местно, в частности при патологии органа зрения и орбиты.

Учитывая доминирующее значение местных иммунологических реакций перед системными, мы предположили, что локальное введение Миелопида в орбиту в область верхне-наружного отдела орбиты (место локализации слезной железы) является оптимальным.

Мы чередовали инъекции стероидов с Миелопидом в верхне-наружный отдел орбиты пациентам с идиопатическим миозитом, псевдотумором слезной железы. Результаты превзошли ожидания. Существенно уменьшились сроки реабилитации больных (n = 23) по сравнению с группой контроля, леченых стероидами без иммунокорректора. Так, количество инъекций стероидов, необходимых для купирования процесса, уменьшилось с 10 до 5-7. Была достигнута 100% реабилитация пациентов даже в случаях с признаками стероидной резистентности. Продолжительное наблюдение не выявило рецидивов в сроки от 6 месяцев до 2 лет.

Накопленный нами опыт лечения больных позволил нам предложить способ лечения псевдотумора орбиты. Способ осуществляется следующим образом.

После верификации диагноза больному начинают вводить инъекции стероидов (1 мл3 целестона) в верхне-наружный отдел орбиты, чередуя их с инъекциями миелопида (0,006 г в 0,5 мл3 физраствора) через день (ana N 5).

Пример N 1.

Больная М. 43 лет. Диагноз: идиопатический миозит (вовлечена верхняя прямая мышца) правого глаза, левый глаз здоров. Оперирован. Диагноз подтвержден гистологически.

Проведен курс лечения целестоном (5 инъекций по 1 мл3). На фоне проводимого лечения отмечалось улучшение в виде уменьшения экзофтальма (с 5 мм до 2), повышение подвижности глаза книзу (на 15 градусов), уменьшение птоза. Однако остаточные явления не исчезали. К лечению подключен миелопид по 0,006 г ретроорбитально. После трех инъекций все явления купировались.

Пример N 2.

Больной П. 58 лет. Псевдотумор слезной железы справа.

Начат курс комбинированного лечения целестоном и миелопидом. Для купирования процесса и восстановления всех функций понадобилось 5 инъекций обоих препаратов. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Способ лечения псевдоопухолей орбиты, включающий использование глюкокортикоидных гормонов, отличающийся тем, что дополнительно применяют иммунокорректор миелопид в виде ретробульбарных инъекций.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве глюкокортикоидных гормонов используют целестон, или дексазон, или дипроспан.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что миелопид применяют в количестве 0,006 г, растворенном в 0,5 мл физраствора.