СПОСОБ СНИЖЕНИЯ ПОВЕРХНОСТНОЙ ДОЗЫ ОФТАЛЬМОАППЛИКАТОРА ПРИ ПРОВЕДЕНИИ БРАХИТЕРАПИИ ВНУТРИГЛАЗНЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

СПОСОБ СНИЖЕНИЯ ПОВЕРХНОСТНОЙ ДОЗЫ ОФТАЛЬМОАППЛИКАТОРА ПРИ ПРОВЕДЕНИИ БРАХИТЕРАПИИ ВНУТРИГЛАЗНЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ


RU (11) 2303966 (13) C2

(51) МПК
A61F 9/00 (2006.01)
A61K 31/409 (2006.01)
A61P 43/00 (2006.01)
A61N 5/067 (2006.01)
A61N 5/10 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 29.08.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2007.08.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2005131247/14 
(22) Дата подачи заявки: 2005.10.11 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2005.10.11 
(43) Дата публикации заявки: 2007.04.20 
(45) Опубликовано: 2007.08.10 
(56) Аналоги изобретения: Офтальмоонкология. /Под ред. А.Ф.Бровкиной. - М.: Медицина, 2002, с.131-133. RU 2244531 C1, 20.01.2005. RU 2164161 C1, 20.03.2001. RU 2250905 C2, 27.04.2005. WO 2003/094767 A1, 20.11.2003. Белый Ю.А. и др. Первые экспериментальные результаты фотодинамической терапии в офтальмологии с использованием отечественного препарата «Фотодитазин». Вестник
ОГУ, декабрь 2004, спец. вып., с.182-185. Mori К. et al. Photodynamic therapy of experimental choroidal neovascularization with a hydrophilic photosensitizer: mono-L-aspartyl chlorine e6. Retina. 2001; 21(5): 499-508, реферат, он-лайн, найдено в Интернет на www.pubmed.com. найдено 07.07.2006, PMID: 11642380 [PubMed - indexed for MEDLINE].

(72) Имя изобретателя: Белый Юрий Александрович (RU); Терещенко Александр Владимирович (RU); Володин Павел Львович (RU); Каплан Михаил Александрович (RU); Цыб Анатолий Федорович (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Федеральное Государственное Учреждение Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" им. академика С.Н. Федорова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (RU) 
(98) Адрес для переписки: 248007, г.Калуга, ул. Вишневского, 1а, Калужский филиал ФГУ МНТК "Микрохирургия глаза", Ю.А. Белому 

(54) СПОСОБ СНИЖЕНИЯ ПОВЕРХНОСТНОЙ ДОЗЫ ОФТАЛЬМОАППЛИКАТОРА ПРИ ПРОВЕДЕНИИ БРАХИТЕРАПИИ ВНУТРИГЛАЗНЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ
Изобретение относится к медицине, офтальмологии. За 2 недели до брахитерапии внутриглазного образования внутривенно вводят фотосенсибилизатор хлоринового ряда (ФСХР) в водорастворимой лекарственной форме в дозе 0,7-1,05 мг/кг в течение 10 минут. Через 1 час после окончания введения проводят спектрально-флюоресцентную диагностику накопления ФСХР во внутриглазном новообразовании. При появлении флюоресценции новообразования по сравнению с окружающей тканью внутривенно болюсно вводят ФСХР в липосомной форме в дозе 0,3-0,45 мг/кг. Через 10-15 минут после окончания введения транспупиллярно облучают край опухоли по всему ее периметру полями лазерного излучения с длиной волны 670 нм при плотности энергии 60-80 Дж/см 2 с перекрытием соседних полей на 5% площади. Затем транспупиллярно облучают всю поверхность новообразования полями лазерного излучения с длиной волны 662 нм при плотности 100-120 Дж/см 2 с перекрытием соседних полей на 5% площади. Облучение проводят по кругу от периферии к центру. При расчете поверхностной дозы офтальмоаппликатора при брахитерапии величину первоначальной толщины опухоли уменьшают на 4 мм. Способ позволяет снижать поверхностную дозу офтальмоаппликатора при проведении брахитерапии внутриглазных новообразований и избегать лучевых осложнений.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, а точнее к офтальмологии, и может быть использовано для снижения поверхностной дозы офтальмоаппликатора при проведении брахитерапии для лечения внутриглазных новообразований большого размера (по классификации J.Sields, 1983).

Лучевая терапия внутриглазных новообразований получила широкое распространение по ряду причин. Основной из них являются неудовлетворительные результаты энуклеации пораженного глаза. По данным разных авторов, показатели выживания больных после энуклеации довольно низкие: 50-70% при длительности наблюдения 5 лет и 35-65% при наблюдении 10 лет. Более того, выявлен пик повышения смертности на 5 году после энуклеации. Поэтому многие офтальмологи пытались использовать альтернативные методы лечения. Наибольшую популярность приобрели лучевые методы и, в первую очередь, брахитерапия.

Эффективность брахитерапии увеальных меланом составляет 70-73% при пятилетнем сроке наблюдения, и брахитерапия не способствует диссеминации и метастазированию опухоли [Бровкина А.Ф., Зарубей Г.Д. Об эффективности брахитерапии при увеальных меланомах // Офтальмол. Журн. - 1993. - №1. - С.1-4].

Главным залогом успешной брахитерапии внутриглазных опухолей является расчет поглощенной дозы. Дозу рассчитывают на «верхушку» опухоли, т.е. на наиболее удаленную от аппликатора часть, где доза на меланому хориоидеи при использовании стронциевых аппликаторов должна составлять не менее 270 Гр, при использовании рутениевых аппликаторов - не менее 100 Гр [Офтальмоонкология / Под ред. А.Ф.Бровкиной. - М.: «Медицина», 2002. - С.131]. Однако, чтобы достичь необходимых доз на «верхушке» опухоли при лечении внутриглазных новообразований большого размера, поверхностная доза офтальмоаппликатора должна быть чрезвычайно высокой, что приводит к серьезным осложнениям, связанным с лучевым воздействием на структуры глаза. К ним относятся:

- иридоциклит - возникает в случаях облучения глаза большими дозами, когда передний край офтальмоаппликатора располагался близко к цилиарному телу. Лучевые иридоциклиты протекают с гипертензией и требуют интенсивного лечения (мидриатики, кортикостероиды, гипотензивные средства и др.);

- реактивная экссудативная отслойка сетчатки. Встречается у 43% больных при больших опухолях;

- лучевой васкулит, частичный гемофальм. Наблюдается в 2,7 раза чаще при облучении опухоли рутениевым аппликатором, чем стронциевым;

- ретино- и нейроретинопатия, неоваскулярная глаукома - являются необратимыми осложнениями и составляют соответственно 3, 1 и 1%. Возможность развития этих осложнений коррелируется с дозой облучения, его жесткостью, размерами и локализацией опухоли;

- лучевая катаракта;

- лучевой некроз склеры [Офтальмоонкология / Под ред. А.Ф.Бровкиной. - М.: «Медицина», 2002. - С.132-133].

Авторам не известен способ снижения поверхностной дозы офтальмоаппликатора при проведении брахитерапии внутриглазных новообразований.

Задачей изобретения является создание способа снижения поверхностной дозы офтальмоаппликатора при проведении брахитерапии внутриглазных новообразований.

Техническим результатом является снижение поверхностной дозы офтальмоаппликатора при проведении брахитерапии внутриглазных новообразований.

Технический результат достигается за счет того, что:

1) применяемые фотосенсибилизаторы (ФС) хлоринового ряда отличаются высокой степенью чистоты, низкой токсичностью, обладают тропностью к клеткам с высокой митотической активностью, способны накапливаться в опухолевых клетках, и даже в малых дозах проявляют высокую фотохимическую активность при лазерном облучении;

2) вводят ФС хлоринового ряда в водорастворимой форме. Данная форма обладает более высокой тропностью к опухолевым клеткам;

3) вводят ФС хлоринового ряда в липосомной форме. Использование липосомной лекарственной формы обеспечивает высокий контраст накопления фотосенсибилизатора в питающих опухоль хориоидальных и ретинальных сосудах благодаря механизму пассивного нацеливания липосом;

4) последовательность введения водорастворимой и липосомной форм ФС и интервалы времени между введением ФС и спектрально-флюоресцентной диагностикой (СФД) и введением ФС и лазерным облучением являются необходимыми и достаточными для накопления ФС в опухолевых клетках и сосудах, питающих опухоль, соответственно;

5) проведение СФД позволяет определить, произошло ли достаточное и необходимое для проведения индуцированной фотохимической реакции накопление фотосенсибилизатора в опухолевой ткани по сравнению с окружающей;

6) следующее после внутривенного введения ФС и спектрально-флюоресцентной диагностики транспупиллярное облучение (фотодинамическая терапия (ФДТ)) края опухоли по всему ее периметру лазерным излучением с заданными параметрами вызывает стаз крови и светоиндуцированный тромбоз сосудов, питающих новообразование, исключает диссеминацию и миграцию опухолевых клеток;

7) облучение в ходе ФДТ полями лазерного излучения с перекрытием соседних полей на 5% площади обеспечивает равномерность облучения;

8) последующее транспупиллярное облучение (ФДТ) всей поверхности новообразования по кругу от периферии к центру лазерным излучением с заданными параметрами вызывает гибель опухолевых клеток на глубину до 4,0 мм, а также исключает диссеминацию и миграцию опухолевых клеток. Это дает возможность через 2 недели снизить дозу проводимой брахитерапии, рассчитав ее для первоначальной толщины опухоли минус 4,0 мм.

Заявленный технический результат может быть получен только при использовании всей совокупности приемов предложенного нами способа.

Доказательством эффективности ФДТ на глубину до 4,0 мм при лечении внутриглазных новообразований служат следующие данные. Тридцати двум новозеландским кроликам с пигментными меланомами хориоидеи провели ФДТ (Kim RY; Hu LK; Foster BS; Gragoudas ES; Young LH. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanomas of greater than 3-mm thickness // Ophthalmology. 1996 Dec; 103(12): 2029-36): внутривенно вводили ФС хлоринового ряда в дозе 1 мг/кг, после чего транспупиллярно облучали внутриглазное новообразование. Доза лазерного излучения варьировала от 60 до 120 Дж/см2. Результаты гистоморфологических исследований подтвердили способность ФДТ разрушать меланомы хориоидеи толщиной 4,6 мм. В более раннем подобном исследовании (Gonzales VH, Hu LK, Theodossiadis PG, et al. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanoma // Ophthalmol Vis Sci. 1995; 36: 871-878) была показана эффективность ФДТ в отношении пигментных меланом хориоидеи толщиной 4,8 мм.

В Калужском филиале ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза» были проведены экспериментальные исследования на 18 кроликах (18 глаз) породы Шиншилла с меланомой хориоидеи. Толщина внутриглазных новообразований у 6 животных варьировала от 3,3 до 4,2 мм, у двух составила 4,6 и 4,8 мм. Кроликам внутривенно через ушную вену вводили фотосенсибилизатор (ФС) хлоринового ряда в водорастворимой лекарственной форме в дозе из расчета (1,0-1,5 мг/кг×0,7) в течение 10 минут, через 1 час после окончания введения ФС внутривенно болюсно вводили ФС хлоринового ряда в липосомной форме в дозе из расчета (1,0-1,5 мг/кг×0,3), через 10-15 минут после окончания введения транспупиллярно облучали край опухоли по всему ее периметру полями лазерного излучения с длиной волны 670 нм при плотности энергии 60-80 Дж/см 2 с перекрытием соседних полей на 5% площади, затем транспупиллярно облучали всю поверхность новообразования полями лазерного излучения с длиной волны 662 нм при плотности энергии 100-120 Дж/см 2 с перекрытием соседних полей на 5% площади. В эксперименте применялись ФС: тринатриевая соль хлорина Е6 (фотолон), или фотосенсибилизатор, включающий щелочную соль 13-карбокси-17-[2-карбоксиэтил]-15-карбоксиметил-17,18-транс-дигидро-3-винил-8-этил-2,7,12,18-тетраметилпорфирина (хлорина е6) в количестве 80-90%, щелочную соль 13-карбокси-17-[2-карбоксиэтил]-15-формил-17,18-транс-дигидро-3-винил-8-этил-2,7,12,18-тетраметилпорфирина (пурпурина 5) в количестве 5-20%, а также щелочную соль 13-карбокси-17-[2-карбоксиэтил]-15-карбокси-17,18-транс-дигидро-3-винил-8-этил-2,7,12,18-тетраметилпорфирина (хлорина р6) в количестве - остальное (радахлорин), или бис-N-метилглюкамоновая соль хлорина е6 (фотодитазин). Использовали дозы ФС: 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5 мг/кг; дозы лазерного излучения: 60, 70, 80 Дж/см2 (длина волны 670 нм), 100, 110, 120 Дж/см2 (длина волны 662 нм).

Животных забивали через 4 и 6 недель, глаза энуклеировали для гистоморфологического исследования. По результатам данного исследования удалось добиться полного некроза опухоли в 16 случаях, где толщина опухоли не превышала 4,2 мм. В двух случаях (толщина опухоли 4,6 и 4,8 мм) были обнаружены жизнеспособные опухолевые клетки.

На основании указанных данных авторы сделали вывод об эффективности ФДТ внутриглазных новообразований на глубину 4,0 мм и возможности уменьшить поверхностную дозу офтальмоаппликатора для проведения брахитерапии после ФДТ, рассчитав ее для первоначальной толщины опухоли минус 4,0 мм.

Способ осуществляется следующим образом.

Предварительно с помощью методов ультразвуковой диагностики определяют локализацию и размеры (толщину, радиальный и меридианный диаметры) внутриглазного новообразования. Внутривенно вводят фотосенсибилизатор хлоринового ряда в водорастворимой лекарственной форме, например фотолон, радахлорин, фотодитазин, в дозе из расчета (1,0-1,5 мг/кг×0,7) в течение 10 минут. Через 1 час после окончания внутривенного введения ФС проводят спектрально-флюоресцентную диагностику накопления ФС в новообразовании. В ходе спектрально-флюоресцентной диагностики контролируют контраст накопления ФС во внутриглазном новообразовании, и при появлении флюоресценции новообразования по сравнению с окружающей тканью внутривенно болюсно вводят ФС хлоринового ряда в липосомной форме, это может быть, например, тринатриевая соль хлорина Е6 (фотолон), или фотосенсибилизатор, включающий щелочную соль 13-карбокси-17-[2-карбоксиэтил]-15-карбоксиметил-17,18-транс-дигидро-3-винил-8-этил-2,7,12,18-тетраметилпорфирина (хлорина е6) в количестве 80-90%, щелочную соль 13-карбокси-17-[2-карбоксиэтил]-15-формил-17,18-транс-дигидро-3-винил-8-этил-2,7,12,18-тетраметилпорфирина (пурпурина 5) в количестве 5-20%, а также щелочную соль 13-карбокси-17-[2-карбоксиэтил]-15-карбокси-17,18-транс-дигидро-3-винил-8-этил-2,7,12,18-тетраметилпорфирина (хлорина р6) в количестве - остальное (радахлорин), или бис-N-метилглюкамоновая соль хлорина е6 (фотодитазин), в дозе из расчета (1,0-1,5 мг/кг×0,3) и через 10-15 минут после окончания введения транспупиллярно облучают край опухоли по всему ее периметру полями лазерного излучения с длиной волны 670 нм при плотности энергии 60-80 Дж/см 2 с перекрытием соседних полей на 5% площади. Длина волны 670 нм соответствует максимуму поглощения светового излучения ФС хлоринового ряда в липосомной форме, что было установлено проведением спектрофотометрии. Затем транспупиллярно облучают всю поверхность новообразования полями лазерного излучения с длиной волны 662 нм при плотности энергии 100-120 Дж/см 2 с перекрытием соседних полей на 5% площади, причем облучение проводят по кругу от периферии к центру. Длина волны 662 нм соответствует максимуму поглощения светового излучения ФС хлоринового ряда в водорастворимой форме.

Пациенту в водорастворимой и липосомной форме вводится один и тот же фотосенсибилизатор, причем 70% общей дозы ФС вводится в водорастворимой форме, а 30% - в липосомной.

Все действия с фотосенсибилизатором осуществляются в условиях затемнения, обеспечивающих невозможность проникновения в помещение прямых солнечных лучей. Данное условие является общеизвестным и стандартным для проведения сеансов ФДТ.

Липосомную форму ФС хлоринового ряда получают, например, следующим образом. В круглодонной колбе смешивают 50 мг яичного фосфатидилхолина (яФХ) и 7.5 мг холестерина (Хол), добавляют 5 мл хлороформа, продувают аргоном или другим инертным газом, упаривают до постоянной массы на роторном испарителе. Затем сушат в течение 10 ч в вакууме масляного насоса. Взвешивают. Добавляют раствор ФС (5 мг/мл) к пленке липидов в колбе, встряхивают, чтобы все липиды диспергировались (при необходимости озвучивают на УЗ-бане) замораживают в жидком азоте, оттаивают при 40-60°С. Продавливают последовательно через фильтры с порами 400 нм, 200 нм, 100 нм по 19 раз. Наносят на колонку с Сефарозой CL-4B, выделяют 2 фракции: фракцию свободного объема, содержащую липосомы с включившимся ФС, и фракцию не включившегося ФС. При необходимости фракцию липосомного ФС концентрируют (например, ультрафильтрацией).

При расчете поверхностной дозы офтальмоаппликатора для проведения брахитерапии через 2 недели величину первоначальной толщины опухоли уменьшают на 4 мм.

Изобретение поясняется следующим примером.

Пример. Необходимо провести брахитерапию рутениевым офтальмоаппликатором меланомы хориоидеи толщиной (h) 6,5 мм. Величину толщины опухоли уменьшают на 4,0 мм: 6,5-4,0=2,5 мм. Планируемая доза на «верхушке» опухоли, расположенной на расстоянии 3,5 мм (2,5 мм + толщина склеры 1 мм) от поверхности склеры - 100 Гр. При использовании рутениевого аппликатора мощность дозы на 3,5 мм от аппликатора составляет 40% от поверхностной (табл.2.2. Величина мощности дозы офтальмоаппликатора в биологической ткани: В кн. Офтальмоонкология / Под ред. А.Ф.Бровкиной. - М.: «Медицина», 2002. - С.126). Следовательно, поверхностная доза офтальмоаппликатора = 100 Гр×100:40=250 Гр. Мощность офтальмоаппликатора (паспортная) 12 Гр/ч. Экспозиция = 250 Гр:12 Гр/ч = 20,8(3) ч.

При проведении брахитерапии на всю толщину опухоли (6,5 мм) поверхностная доза офтальмоаппликатора составляет 1111,1 Гр, экспозиция - 92,59 часа.

Таким образом, заявляемый способ позволяет снизить поверхностную дозу офтальмоаппликатора при проведении брахитерапии внутриглазных новообразований.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ снижения поверхностной дозы офтальмоаппликатора при проведении брахитерапии внутриглазных новообразований, заключающийся в том, что за 2 недели до брахитерапии внутривенно вводят фотосенсибилизатор (ФС) хлоринового ряда в водорастворимой лекарственной форме в дозе 0,7-1,05 мг/кг в течение 10 мин, через 1 ч после окончания введения ФС проводят спектрально-флюоресцентную диагностику (СФД) накопления ФС во внутриглазном новообразовании, и при появлении флюоресценции новообразования по сравнению с окружающей тканью внутривенно болюсно вводят ФС хлоринового ряда в липосомной форме в дозе 0,3-0,45 мг/кг, через 10-15 мин после окончания введения транспупиллярно облучают край опухоли по всему ее периметру полями лазерного излучения с длиной волны 670 нм при плотности энергии 60-80 Дж/см2 с перекрытием соседних полей на 5% площади, затем транспупиллярно облучают всю поверхность новообразования полями лазерного излучения с длиной волны 662 нм при плотности энергии 100-120 Дж/см2 с перекрытием соседних полей на 5% площади, причем облучение проводят по кругу от периферии к центру, при расчете поверхностной дозы офтальмоаппликатора при проведении брахитерапии величину первоначальной толщины опухоли уменьшают на 4 мм.