СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ГЛАУКОМАТОЗНОЙ ОПТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ

СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ГЛАУКОМАТОЗНОЙ ОПТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ


RU (11) 2281023 (13) C2

(51) МПК
A61B 5/00 (2006.01)
G01N 33/48 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 29.08.2007 - может прекратить свое действие 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2006.08.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2004131064/14 
(22) Дата подачи заявки: 2004.10.26 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2004.10.26 
(43) Дата публикации заявки: 2006.04.10 
(45) Опубликовано: 2006.08.10 
(56) Аналоги изобретения: RU 2235503 C1, 10.09.2004. ШИЛКИН Г.А. и др. Результаты кристаллографического анализа слезной жидкости при различных формах дистрофической патологии глаз. Офтальмохирургия. 1997, №2, с.86-92. КУРЫШЕВА Н.И. др. Кристаллография слезной жидкости как метод прогнозирования риска развития катаракты у больных первичной глаукомой. Вестник офтальмологии.1999, №5, с.5-6. RU 2207568 С2, 27.06.2003.
ТЮРИКОВ Ю.А. и др. Кристаллографический метод исследования слезной жидкости в диагностике новообразований. Офтальмологический журнал. 1992, №4, с.223-226.

(72) Имя изобретателя: Курышева Наталия Ивановна (RU); Колединцев Михаил Николаевич (RU); Денисов Аркадий Борисович (RU); Ратманова Елена Владимировна (RU); Аникина Алла Юрьевна (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Курышева Наталия Ивановна (RU) 
(98) Адрес для переписки: 125362, Москва, ул. М. Набережная, 15, корп.1, кв.7, Н.И. Курышевой 

(54) СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ГЛАУКОМАТОЗНОЙ ОПТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ
Изобретение относится к офтальмологии. Для прогнозирования течения глаукоматозной оптической нейропатии осуществляют кластерный анализ кристаллограмм слезной жидкости больных глаукомой. Определяют неблагоприятный прогноз течения глаукоматозной оптической нейропатии в тех случаях, когда длина преобладающих цепочек кристаллограмм превосходит 13 пикселей для периферической зоны кристаллограммы и 12 для центральной зоны, а перепад их световой интенсивности оказывается ниже 52 для периферической зоны и 44 для центральной зоны. Изобретение позволяет обеспечить возможность объективного исследования, а также более тонкого анализа. 3 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии.

Глаукома - одно из наиболее тяжелых глазных заболеваний, занимающее ведущее место среди причин слепоты и слабовидения [А.П.Нестеров, 2000, S.Blomdahl, 1997; A.Muniur, 1998]. Для снижения риска прогрессирования глаукоматозной оптической нейропатии (ГОН) необходимо своевременно начатое и правильно выбранное лечение: местное гипотензивное, хирургическое и нейропротекторное. Однако решение этой задачи осложняется в ряде случаев отсутствием одного из наиболее показательных диагностических критериев, а именно повышенного внутриглазного давления. Поэтому актуальным является разработка неинвазивного метода, позволяющего как прогнозировать риск прогрессирования ГОН, так и оценивать эффективность проводимого лечения.

Прототипом настоящего изобретения является способ прогнозирования течения глаукоматозной оптической нейропатии, основанный на определении индекса токсичности слезной жидкости (СЖ) больных глаукомой (Патент № 2235503: Авторы Курышева Н.И., Деев А.И., Грызунов Ю.А.). Недостатком вышеупомянутого способа является отсутствие в ряде клиник дорогостоящего прибора - флуориметра, необходимого для определения связывающей способности альбуминов слезы. Поэтому в настоящем изобретении предлагается для прогнозирования течения ГОН использовать простой и доступный метод - кристаллографию слезы.

Кристаллография СЖ уже давно привлекает внимание исследователей своей простотой и неинвазивностью [Ченцова О.Б., Прошина О.И., Маркушева Л.И. Кристаллографический метод исследования слезной жидкости в диагностике некоторых заболеваний глаз // Вестник офтальмологии. - 1990 - N 2 - С.44; 7. Ченцова О.Л., Теодор И.Л., Прокофьева Г.Л., Маркушева Л.И., Прошина О.И. Кристаллографический метод обследования при некоторых заболеваниях глаз: Методические рекомендации. - М. - 1988 - 8 с; 8. Шабалин В.Н., Шатохина С.Н. Аутогенные ритмы и самоорганизация биологических жидкостей// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1996. - N 10. - C.364-371].

Ранее нами также выполнялась кристаллография СЖ больных глаукомой, в процессе которой были выявлены некоторые характерные для данного заболевания изменения, в частности исчезновение промежуточной зоны кристаллизации при далекозашедшей стадии глаукомы [Колединцее М.Н., Тимофеев Д.Н.. Кизеев М.В., Нагорнова Н.Д. Эффективность кристаллографического анализа слезной жидкости в оценке прогрессирования глаукоматозной оптической нейропатии // Сб. трудов Научно-практической конференции "Современные технологии лечения глаукомы" - М., 2003. - С.69-73; Курышева Н.И., Колединцее М.Н. Кристаллография слезной жидкости как метод прогнозирования риска развития катаракты у больных первичной глаукомой //Вести, офтальмологии. - 1999. - № 5. - С.5-6]. Однако для объективизации получаемых результатов был разработан новый метод с использованием компьютерной программы "ОБРАЗ" на основе статистической процедуры обработки изображений - кластерного анализа [Gower J.C., Ross G.J. Minimum spanning trees and single linkage cluster analysis // Appl. Stat. 1969. V.18. № 1. P.54-64].

Вычислительный алгоритм кластерного анализа позволил формализовать каждую кристаллограмму как набор "цепочек перепадов" - упорядоченных совокупностей точек, обуславливающих характерные особенности каждой кристаллограммы. Вычислялись две основные характеристики преобладающих "цепочек перепадов" - длина в пикселях и величина перепада интенсивности свечения между начальной и конечной точками "цепочки".

Препараты кристаллограмм слезной жидкости сканировались при помощи светового микроскопа с присоединенной системой оцифровки изображения. При этом использовались увеличения от ×100 до ×400.

Полученные оцифрованные изображения вводились в компьютер и обрабатывались посредством многомерного кластерного анализа при помощи компьютерной программы "ОБРАЗ". Анализ кристаллограмм проводился в два этапа. На первом этапе анализировалась общая структура кристаллограммы и выделялись зоны анализа - участки, наиболее типичные для данной кристаллограммы, исключающие артефакты и наиболее полно отражающие закономерности кристаллизации данной пробы слезы. На втором этапе осуществлялась собственно компьютерная обработка заданных участков кристаллограммы с использованием кластерного анализа. Результаты анализа проверялись и интерпретировались исследователем для исключения ошибок на всех этапах исследования.

Основными преимуществами использования компьютерного анализа кристаллограмм является объективизация исследования (меньшая зависимость результатов анализа от исследователя), а также возможность более тонкого анализа (при тонких изменениях кристаллограммы структура поясов кристаллизации и другие параметры визуально могут быть не изменены, а кластерные характеристики меняются). Особенно очевидны преимущества кластерного анализа кристаллограмм при динамическом исследовании слезы.

Предлагаемый способ основан на результатах сравнительного анализа кластерных характеристик кристаллограмм СЖ: 1) у больных глаукомой с различными стадиями глаукомной оптической нейропатии (Табл.1 и рис.1);

2) у больных глаукомой с различным исходом течения ГОН (Табл.2 и 3).

Согласно критериям, предложенным А.П.Нестеровым [Нестеров А.П. Глаукома М.: Медицина, 1995. - 256 с.] и основанным на результате изучения динамики остроты зрения, поля зрения и состояния ДЗН [В.В.Волков Глаукома с псевдонормальным давлением М.: Медицина, 2001], были выделены две группы больных. Первую составили 55 больных со стабилизированным течением глаукомы. Из них у 18 (30 глаз) диагностирована начальная стадия заболевания, у 22 (40 глаз) - развитая, у 15 (20 глаз) - далеко зашедшая.

Во вторую группу вошли 30 больных с нормализованным ВГД, но с нестабилизированным течением глаукомы. Из них у 10 больных (15 глаз) через 1 год произошел переход начальной глаукомы в развитую, у 11 (15 глаз) - из развитой в далеко зашедшую. У 9 пациентов зарегистрирован переход на одном глазу начальной глаукомы в развитую, на другом - развитой в далеко зашедшую. О стадии глаукомы и ее прогрессировании судили как на основании осмотра диска зрительного нерва, так и путем исследования цветовой и контрастной чувствительности глаза (программа Offon) и определения зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) мозга.

Возраст больных колебался от 50 до 78 лет, однако преобладали пациенты в возрасте 61-70 лет (75%). Обе группы больных были сопоставимы по стадиям глаукомы и частоте сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (гипертонической болезни - в 71% случаев, артериальной гипотонии - в 28%, ишемической болезни сердца - в 63% случаев).

У всех больных в динамике (в начале наблюдения, через полгода и год) исследовались кристаллограммы слезной жидкости методом кластерного анализа.

Результаты показали достаточно последовательное изменение кластерных характеристик кристаллограмм СЖ в зависимости от стадии глаукомы (табл.1).

Было установлено, что при далеко зашедшей стадии глаукомы длина преобладающих цепочек в кристаллограмме слезной жидкости была в 1,3-1,8 раз выше, чем при начальной и развитой стадиях заболевания, а перепад световой интенсивности, напротив, ниже (табл.1). Эти изменения касались как периферической, так и центральной зон кристаллизации.

Сравнительный анализ показал, что более высокие показатели длины преобладающих цепочек и более низкие значения перепада световой интенсивности отмечались у тех пациентов, у которых в течение года диспансерного наблюдения было отмечено ухудшение всех функциональных показателей, свидетельствующих о прогрессировании ГОН (табл.2).

При выявлении признаков прогрессирования ГОН значения длины преобладающих цепочек кристаллограмм были всегда выше 13 для периферической зоны и 12 - для центральной, а показатели перепада световой интенсивности были ниже 52 для периферической зоны и 44 - для центральной.

В ходе индивидуального анализа также было отмечено, что при значениях длины преобладающих цепочек кристаллограмм выше 13 для периферической зоны и 12 для центральной и показателей перепада световой интенсивности ниже 52 для периферической зоны и 44 для центральной прогрессирование ГОН происходило в три раза чаще, чем при более низких значениях длины цепочек и более высоких показателях перепада их световой интенсивности (табл.3). В этой связи указанные параметры кластерного анализа кристаллограмм были выбраны в качестве прогностических критериев.

Полученные данные подтверждаются следующими клиническими примерами.

Пример 1. Больная А.П., 65 лет. Диагноз: открытоугольная развитая глаукома с нормальным офтальмотонусом левого глаза. Острота зрения левого глаза 1,0. По данным статической периметрии в центральном поле зрения обнаруживается пять абсолютных и десять относительных дефектов. Суммарные границы периферических полей зрения по восьми меридианам 350 град. По данным исследования световой и контрастной чувствительности по программе "Offon", время сенсомоторной реакции (ВСМР) на синий стимул на 1° составило 680 мсек, а на темные ахроматические стимулы - 720 мсек. Отношения амплитуд раннего и позднего компонентов пика Р100, по результатам исследования ЗВП, составило 1,2. На глазном дне обнаружена экскавация диска зрительного нерва 8/10 с истончением неврального пояска в нижне-наружном сегменте с побледнением этой части ДЗН. Кластерные характеристики кристаллограммы слезной жидкости были следующими: длина преобладающих цепочек периферической зоны - 14, центральной - 15; показатели перепада световой интенсивности - 50 для периферической зоны и 36 - для центральной.

Принимая во внимание нормальный офтальмотонус, больная отказалась от проведения нейропротекторного лечения. Спустя полгода на фоне нормального ВГД отмечено снижение остроты зрения до 0.7 н/к, увеличение числа абсолютных скотом в центральном поле зрения до 11 за счет уменьшения числа относительных, а также повышение ВСМР до 835 мсек на синий стимул и до 900 мсек на ахроматические стимулы. Отмечено снижение отношения амплитуд раннего и позднего компонентов пика Р100 до 0,5. Суммарные границы периферических полей зрения не изменились. Однако усилилось побледнение ДЗН, распространяясь в верхние сегменты, а истончение неврального пояска перешло в верхнюю и носовую части ДЗН. Экскавация достигла прорыва в нижне-наружном сегменте. Все эти данные объективного обследования, свидетельствующие о прогрессировании ГОН, потребовали назначения нейропротекторной и нейротрофической терапии.

Данный пример свидетельствует о том, что исследование кластерных характеристик кристаллограммы слезной жидкости может дать прогностическую информацию, позволяющую предположить возможность прогрессирования ГОН и вовремя назначить нейропротекторное лечение.

Таблица 1.

Кластерные характеристики кристаллограмм СЖ в зависимости от стадии глаукомы. 
Стадия глаукомы Число глаз Кластерные характеристики (длина преобладающих цепочек в пикселях/перепад световой интенсивности) Р по сравнению с контролем 
Периферическая зона Центральная зона 
Начальная 45 6±1,3/73±5,8 8±2,2/61±3,4 <0,2 
Развитая 55 8±2,1/60±3,8 9±/58±2,5 <0,05 
Далеко зашедшая 20 11±3,5/58±4,1 11±1,8/48±4,5 <0,01 
Контроль 30 5±2,3/80±2,8 6±3,4/65±2,4 
Таблица 2.

Средние значения кластерных характеристик кристаллограмм слезной жидкости больных первичной глаукомой при различном течении ГОН 
Группы больных Число глаз Кластерные характеристики длина преобладающих цепочек/перепад световой интенсивности (М± ) 
Периферическая зона Центральная зона 
Больные с прогрессированием ГОН 48 13±3,8/52±6,8 12±2,4/44±5,5 
р<0,05 р<0,05 
Больные без прогрессирования ГОН 90 6±2,5/78±4,1 7±3,4/63±3,8 


Таблица 3.

Зависимость частоты прогрессирования ГОН от исходных значений кластерных характеристик слезной жидкости 
Исходные показатели кластерных характеристик периферическая зона/центральная зона n Частота прогрессирования ГОН 
абс. % 
длина преобладающих цепочек в пикселях перепад световой интенсивности 
>13/12 <52/44 80 68 р<0,001 85 
<13/12 >52/44 73 22 30 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ прогнозирования течения глаукоматозной оптической нейропатии, отличающийся тем, что в процессе кластерного анализа кристаллограмм слезной жидкости больных глаукомой определяют неблагоприятный прогноз течения глаукоматозной оптической нейропатии в тех случаях, когда длина преобладающих цепочек кристаллограмм превосходит 13 пикселей для периферической зоны кристаллограммы и 12 для центральной зоны, а перепад их световой интенсивности оказывается ниже 52 для периферической зоны и 44 для центральной зоны.