СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЛИМФОМ КОНЪЮНКТИВЫ С ПОМОЩЬЮ БЕТА-АППЛИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЛИМФОМ КОНЪЮНКТИВЫ С ПОМОЩЬЮ БЕТА-АППЛИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ


RU (11) 2164161 (13) C1

(51) 7 A61N5/10 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2001.03.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2000111840/14 
(22) Дата подачи заявки: 2000.05.15 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2000.05.15 
(43) Дата публикации заявки: 2001.03.20 
(45) Опубликовано: 2001.03.20 
(56) Аналоги изобретения: 1. Dunbar S.F. et. al. Conjunctival lymphoma: results and treatment with a single anterior electron field. A lens sparing approach [see comments] // Int-J-Radiat-Oncol-Biol- Phys. 1990, v.19(2), p.249 - 257. 2. RU 2128533 C1, 10.04.1999. 3. RU 96107624 A, 10.07.1998. 4. RU 2057528 C1, 10.04.1996. 
(71) Имя заявителя: Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца 
(72) Имя изобретателя: Бровкина А.Ф.; Гришина Е.Е.; Вальский В.В. 
(73) Имя патентообладателя: Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца 
(98) Адрес для переписки: 103064, Москва, Садовая-Черногрязская 14/19, МНИИ ГБ им. Гельмгольца, отдел оргработы и информационного обеспечения 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЛИМФОМ КОНЪЮНКТИВЫ С ПОМОЩЬЮ БЕТА-АППЛИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ 

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и предназначено для лечения и профилактики злокачественных лимфом конъюнктивы. Проводят бета-аппликационную терапию. Суммарная очаговая доза составляет 100 Гр на основание опухоли и конъюнктиву всех сводов обоих глаз за 5 фракций. Способ обеспечивает полную регрессию опухоли конъюнктивы без повреждения окружающих опухоль тканей и профилактику развития новых лимфом сводов того же или другого глаза. 1 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии, точнее к офтальмоонкологии, и предназначено для лечения и профилактики злокачественных лимфом конъюнктивы.

К лимфопролиферативным заболеваниям относятся реактивная гиперплазия лимфоидной ткани и злокачественные лимфомы Knowles DM с соавторами (1992) предлагают делить лимфопролиферативные заболевания на доброкачественную реактивную гиперплазию, атипичную лимфоидную гиперплазию, занимающую промежуточное положение между доброкачественными и злокачественными опухолями и злокачественные лимфомы (Knowles DM, Jakobiec FA Malignant lymphoma and lymphoid hyperplasia occurring in ocular adnexa. // In Knowles DA (ed). Neoplastic hematology/ Baltimore: Williams & Wilkins, 1992: 1009- 1046). Диагностика того или иного лимфопролиферативного заболевания сложна, требует проведения специального гистоиммунохимического исследования. Учитывая сложности дифференциальной диагностики реактивной гиперплазии и злокачественных лимфом конъюнктивы, каждый случай лимфопролиферативного заболевания конъюнктивы требует обязательного лечения. По данным разных авторов частота злокачественных лимфом орбиты и придаточного аппарата глаза составляют 4% от всех экстранодальных лимфом. Преобладают орбитальные лимфомы. Лимфомы конъюнктивы составляют около трети от числа всех злокачественных лимфом органа зрения. По данным Московского городского офтальмоонкологического кабинета ежегодно регистрируются 6-10 новых случаев злокачественных лимфом конъюнктивы.

Вовлечение в процесс тканей конъюнктивы при диссеминированных лимфомах встречается редко. Преобладают первичные лимфомы конъюнктивы (Canellos GP, Lister ТА, Sklar JL // The Lymphomas.- WB Saunders Company.- p 450-465). Согласно последней классификации лимфом REAL (1994) большинство первичных лимфом конъюнктивы являются MALT-омами низкой степени злокачественности, т. е. опухолями, ассоциированными со слизистыми оболочками. Такие лимфомы имеют вялое течение и требуют местного лечения.

Лимфомы конъюнктивы, как правило, имеют вид валикообразных опухолей, преимущественно расположенных в конъюнктивальных сводах. Толщина опухоли редко достигает значительных размеров (в среднем 3-4 мм).

Лимфомы придаточного аппарата глаза относятся к радиочувствительным опухолям. Традиционным методом лечения лимфопролиферативных заболеваний конъюнктивы является дистанционная лучевая терапия - рентгенотерапия, гамматерапия или облучение фотонами (Petrella Т, Bron A, Froulet A et al Report of a primary lymphoma of the conjunctiva. A lymphoma of MALT orign? //Pathol-Res-Pract. - 1991.- vol. 187 (l).-p 78-84. Petrella Т, Bron A, Froulet A et al Report of a primary lymphoma of the conjunctiva. A lymphoma of MALT origin?//Pathol-Res-Pract.- 1991.- vol.l87 (l).-p 78-84).

Для лимфопролиферативных заболеваний конъюнктивы характерно как синхронное, так и метахронное вовлечение в процесс всех четырех конъюнктивальных сводов. Повторное облучение одного и того же глаза приводит к таким тяжелым осложнениям, как лучевая кератопатия, лучевая катаракта, вторичная гипертензия. Появлению кератопатии во многом способствует развитие так называемого синдрома сухого глаза, связанного с гипофункцией слезной железы в случае включения ее в зону облучения. Последнее обстоятельство заставляет проводить поиск новых методов местного лечения первичных лимфом конъюнктивы.

Метод контактной лучевой терапии - брахитерапия с использованием бета-аппликаторов, широко используемый в офтальмоонкологии, не нашел применения в лечении лимфопролиферативных заболеваний конъюнктивы. Между тем метод контактной бета-аппликационной терапии позволяет облучать пораженные участки конъюнктивы с минимальной лучевой нагрузкой на соседние здоровые структуры глаза и орбиты: на глубине 3 мм суммарная доза составляет 25% от поверхностной, а на глубине 5 мм только 1%. Различные формы и размеры аппликаторов позволяют создать практически любую конфигурацию поля облучения. Применение бета - аппликационной брахитерапии является высокоэффективным методом лечения лимфом конъюнктивы без риска развития лучевых осложнений.

Возможность метахронного развития лимфом конъюнктивы верхнего и нижнего сводов обоих глаз диктует необходимость профилактического облучения в дозах вдвое меньше терапевтических.

Задача предполагаемого изобретения состоит в достижении полной регрессии опухоли конъюнктивы и профилактике развития новых лимфом конъюнктивы другого свода или другого глаза, предупреждение развития лучевых осложнений.

Злокачественные лимфомы конъюнктивы относят к радиочувствительным опухолям, и традиционно в их лечении используют электронный пучок, фотоны или гамма лучи. Суммарная очаговая доза составляет 25-30 Гр. при разовой дозе 1,5- 2 Гр. Дистанционная лучевая терапия, как правило, позволяет добиться полной регрессии опухоли конъюнктивы, однако ее применение сопряжено с риском развития лучевых осложнений: лучевой катаракты, вторичной гипертензии, синдрома сухого глаза, лучевой кератопатии.

Для лимфом конъюнктивы характерен мультифокальный рост с развитием новых опухолей в конъюнктиве другого глаза, или другого конъюнктивального свода того же глаза. Чаще всего лимфомы возникают метахронно, т.е. через несколько месяцев с момента диагностики первой конъюнктивальной опухоли и значительно реже наблюдается синхронное поражение нескольких конъюнктивальных сводов. Повторная дистанционная терапия в 100% приводит к развитию лучевых осложнений в виде кератопатии и последующего развития катаракты.

Ближайшим аналогом изобретения является способ лечения злокачественных лимфом конъюнктивы с помощью метода дистанционной лучевой терапии с использованием электронного пучка, описанный в статье Dunbar S.F. et al. Conjunctival lymphoma: results and treatment with a single anterior electron field. A lens sparing approach [see comments]/ Int-J-Radiat-Oncol-Biol-Phys. 1990.- vol. 19 (2).- pp. 249-257.

Авторы анализируют результаты лечения 12 больных злокачественными лимфомами конъюнктивы электронным пучком с прямого переднего поля и подчеркивают, что стойкий положительный эффект лучевой терапии был достигнут при облучении в суммарных очаговых дозах (СОД) не менее 24-30 Гр. за 8-16 фракций. Несмотря на использование специальных пластмассовых протезов для защиты переднего отрезка глаза и соответствующего снижения лучевой нагрузки на хрусталик до 5-18% от суммарной дозы, авторы наблюдали у двух больных развитие катаракты в сроки через 3-5 лет после окончания лечения.

Этих недостатков лишен метод контактной лучевой терапии бета-аппликаторами (брахитерапия) опухолей век, бульбарной конъюнктивы и роговицы. При бета-аппликационной терапии распределение дозного поля таково, что окружающие опухоль ткани не подвергаются лучевому воздействию (таблица 1).

Таким образом, на роговицу и хрусталик приходится не более 1% от суммарной поверхностной дозы.

Однако метод бета-аппликационной терапии ранее не применялся для лечения злокачественных лимфом конъюнктивы.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является полная регрессия опухоли конъюнктивы без повреждения окружающих опухоль тканей и профилактика развития новых конъюнктивальных лимфом сводов того же или другого глаза.

Технический результат достигается за счет облучения лимфомы бета- астицами стронциевого офтальмоаппликатора. Суммарная очаговая доза определяется толщиной опухоли (таблица 1) с таким расчетом, чтобы на основание приходилась доза 100 Гр. Суммарная очаговая доза подводится за 5 фракций.

Предупреждение развития новых лимфом в других конъюнктивальных сводах осуществляется за счет их профилактического облучения в суммарной дозе 100 Гр при разовых дозах (за 1 сеанс) 20 Гр. Профилактическое облучение конъюнктивальных сводов предупреждает развитие новых опухолевых очагов за счет облучения зон наиболее вероятного наличия опухолевых клеток - срытого роста, не имеющего клинического проявления - в минимальной циотостатической дозе, которая одновременно является толерантной для нормальных клеток конъюнктивы.

Нами практически установлено, что суммарная доза в 100 Гр на основание лимфомы, подведенная крупными фракциями за 5 сеансов, приводит к полной регрессии новообразования и не вызывает каких-либо побочных действий на здоровые ткани. В то же время известно, что для брахитерапии злокачественных опухолей конъюнктивы другой природы (меланома, рак) применяются суммарные дозы на основание опухоли до 200 Гр при разовых дозах 10-15 Гр (Бета - терапия опухолей органа зрения. Методические рекомендации. Москва, 1988, стр. 9 - 10). Таким образом, в предлагаемом способе используется специально подобранные дозы бета-излучения для лечения злокачественных лимфом конъюнктивы.

Способ осуществляется следующим образом. Облучение больного проводят амбулаторно в стоматологическом кресле в положении полулежа. Перед укладкой на голову больного надевают и плотно застегивают налобный фиксатор. После инстилляционной анестезии за веки вставляют нужный аппликатор соответствующей формы. Предварительно аппликатор дезинфицируют в 70% спирте в течение 40 мин. Держатель аппликатора прочно закрепляют в налобном фиксаторе, при этом аппликатор оказывается плотно прижатым к глазному яблоку, что исключает возможность его смещения с установленного места. В зависимости от распространенности опухоли облучение производят в одно-четыре поля. Суммарную дозу определяют из расчета на основание опухоли 100 Гр. Облучение осуществляют ежедневно. Разовая доза составляет 1/5 от суммарной, что значительно выше, чем при облучении таких злокачественных опухолей как рак или меланома, и связано с тем, что лимфомы конъюнктивы - опухоли низкой степени злокачественности. Сеанс длится в зависимости от мощности аппликатора 10-15 мин. При профилактическом облучении СОД составляет по 100 Гр на каждый конъюнктивальный свод (пораженного и здорового глаза) при разовой дозе 20 Гр, т.е. за 5 фракций.

При этом общий курс лечения составляет 5 дней. Лучевая реакция в виде локальной гиперемии конъюнктивы быстро и бесследно проходит в течение 1-3 недель после соответствующего медикаментозного лечения - применения витаминных и дезинфицирующих капель.

Пример 1. Больная М., 57 лет, в феврале 1996 года получала дистанционную рентгенотерапию по поводу лимфомы верхнего конъюнктивального свода левого глаза. Лечение было прекращено из-за развития лучевой кератопатии. Через 3 мес. ей провели брахитерапию лимфомы конъюнктивы толщиной 2 мм. СОД на основание опухоли - 100 Гр, на вершину опухоли составила 200 Гр за 5 фракций. К окончанию лечения отмечена полная регрессия опухоли. Срок наблюдения 3 года без рецидива. Остаются явления лучевой кератопатии после рентгенотерапии.

Пример 2. Больная Р., 40 лет, получила брахитерапию лимфомы конъюнктивы верхнего свода правого глаза и нижнего свода левого глаза (двустороннее поражение). С профилактической целью произведено соответственно облучение нижнего свода правого глаза и верхнего свода левого глаза. СОД на основание опухоли и здоровую конъюнктиву составила 100 Гр на вершину опухоли - 150 Гр за 5 фракций. Срок наблюдения 1 год без рецидива. Лучевых осложнений нет.

Пример 3. Больная М., 50 лет. По поводу лимфомы конъюнктивы нижнего свода правого глаза с лечебной целью получила брахитерапию. Облучение 4 полями, СОД на основание опухоли 100 Гр, на вершину опухоли составила 200 Гр. С профилактической целью проведено облучение верхнего свода справа и верхнего и нижнего сводов слева (6 полей) в суммарной дозе по 100 Гр. Разовая - доза 24 Гр. Полная регрессия опухоли. Срок полной ремиссии 9 мес. Лучевых осложнений нет.

Таким образом, предложенный способ бета-аппликационной терапии лимфом конъюнктивы позволяет добиться стойкой локальной ремиссии без риска лучевых осложнений и предотвратить появление новых очагов роста лимфом. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ лечения и профилактики злокачественных лимфом конъюнктивы путем лучевой терапии, отличающийся тем, что в качестве лучевой терапии используют бета-аппликационную терапию, при этом суммарная очаговая доза составляет по 100 Гр на основание опухоли и конъюнктиву сводов обоих глаз за 5 фракций.