СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ И ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКОЙ ДЕСТРУКЦИИ МЕЛАНОМЫ ХОРИОИДЕИ

СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ И ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКОЙ ДЕСТРУКЦИИ МЕЛАНОМЫ ХОРИОИДЕИ


RU (11) 2303964 (13) C1

(51) МПК
A61F 9/00 (2006.01)
A61F 9/007 (2006.01)
A61F 9/008 (2006.01)
A61N 1/18 (2006.01)
A61N 5/067 (2006.01)
A61K 31/409 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
A61P 27/00 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2007.08.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2006102603/14 
(22) Дата подачи заявки: 2006.01.31 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2006.01.31 
(45) Опубликовано: 2007.08.10 
(56) Аналоги изобретения: RU 2243755 C1, 10.01.2005. WO 03077911, 25.09.2003. Цыб А.Ф. Возможности и перспективы применения фотодинамической терапии. Рос. мед. вести, 2002, т.7, № 2, с.19-22. Kim R.Y. et al. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanomas of greater than 3-mm thickness. Ophthalmology. - 1996. - Dec. - 103(12). - p.2029-2036. 
(72) Имя изобретателя: Белый Юрий Александрович (RU); Терещенко Александр Владимирович (RU); Володин Павел Львович (RU); Каплан Михаил Александрович (RU); Молоткова Инна Александровна (RU); Соловьев Дмитрий Константинович (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Федеральное Государственное Учреждение Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" им. академика С.Н. Федорова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (RU) 
(98) Адрес для переписки: 248007, г.Калуга, ул. Вишневского, 1а, Калужский филиал ФГУ МНТК "Микрохирургия глаза", Ю.А. Белому 

(54) СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ И ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКОЙ ДЕСТРУКЦИИ МЕЛАНОМЫ ХОРИОИДЕИ
Изобретение относится к медицине, к офтальмологии, и может быть использовано для фотодинамической терапии и электрохимической деструкции меланомы хориоидеи. Для этого внутривенно вводят фотосенсибилизатор (ФС) в водорастворимой лекарственной форме в дозе 1,5-2,0 мг/кг × 0,7 в течение 40-60 минут. Одновременно проводят лазерное облучение крови в дозе облучения 600-900 Дж/см 3. При этом длина волны соответствует максимуму поглощения ФС в водорастворимой форме. Через 3-3,5 часа вводят ФС хлоринового ряда в липосомной форме в дозе 1,5-2,0 мг/кг × 0,3. Через 15 минут транспупиллярно воздействуют лазерным излучением по всему периметру опухоли с перекрытием соседних полей на 5% площади при плотности энергии 80-100 Дж/см2. При этом длина волны соответствует максимуму поглощения ФС в липосомной форме. Затем транспупиллярно облучают всю поверхность новообразования полями лазерного излучения по кругу от периферии к центру с перекрытием соседних полей на 5% площади. Длина волны соответствует максимуму поглощения фотосенсибилизатором в водорастворимой форме. Плотность энергии 80-100 Дж/см2 на периферии постепенно увеличивают к центру до 100-120 Дж/см2. Через 2 недели транссклерально диафаноскопически уточняют локализацию и проводят электрохимическую деструкцию внутриглазного новообразования с силой тока 10-100 мА в течение 10-1 минут. Проведение такого лечения позволяет достигнуть полного или частичного регресса внутриглазного новообразования, сохранить глаз, снизив риск метастазирования. 3 з.п. ф-лы.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, а точнее к офтальмологии, и может быть использовано для лечения внутриглазных новообразований большого размера (по классификации J.Sields, 1983).

В последние годы принципы лечения внутриглазных новообразований существенно изменились. На смену радикальному хирургическому лечению или неоправданной выжидательной тактике пришли органосохранные методики, основная цель которых - полное разрушение опухоли при сохранении глаза как органа. Обязательным условием при проведении таких методик является локальное воздействие на внутриглазное новообразование с сохранением здоровых окружающих тканей. Ведущее место в этом направлении занимает фотодинамическая терапия (ФДТ). Однако при лечении внутриглазных новообразований большого размера ФДТ оказывается недостаточно эффективной в связи с ограниченным проникновением лазерного излучения в опухолевую ткань. В таких случаях наблюдается продолжение роста опухоли, возникает необходимость многократного проведения повторных сеансов. Поэтому становится актуальной разработка комплексных методов лечения, включающих сочетание фотодинамической терапии с другими методиками, направленными на разрушение опухолевой ткани.

Известен способ электрохимической деструкции и фотодинамического лечения внутриглазных новообразований (патент РФ №2243755), включающий электрохимическую деструкцию новообразования, внутривенное введение фотосенсибилизатора (ФС) и транспупиллярное лазерное облучение новообразования. Недостатком данного способа является затрудненное накопление ФС в сосудах опухоли из-за их частичного разрушения в процессе электрохимической деструкции, что осложняет проведение комбинированной методики.

Задачей изобретения является создание эффективного способа фотодинамической терапии и электрохимической деструкции внутриглазных новообразований.

Техническим результатом является полный или частичный регресс внутриглазного новообразования, сохранение глаза как органа, снижение риска метастазирования. Технический результат достигается за счет того, что:

1. Применяемые фотосенсибилизаторы (ФС) хлоринового ряда отличаются высокой степенью чистоты, низкой токсичностью, обладают тропностью к клеткам с высокой митотической активностью, способны накапливаться в опухолевых клетках, и даже в малых дозах проявляют высокую фотохимическую активность при лазерном облучении.

2. Вводят ФС хлоринового ряда в водорастворимой форме. Данная форма обладает более высокой тропностью к опухолевым клеткам.

3. Внутривенное лазерное облучение крови с одновременным внутривенным введением ФС в течение 40-60 минут (системная ФДТ) приводит к тому, что в опухолевые клетки поступают вновь образованные радикальные структуры, запускающие механизм апоптоза, кроме того, происходит активация иммунитета, предотвращается гематогенный путь метастазирования.

4. Проведение спектрально-флюоресцентной диагностики (СФД) позволяет определить, произошло ли достаточное и необходимое для проведения индуцированной фотохимической реакции накопление фотосенсибилизатора в опухолевой ткани по сравнению с окружающей.

5. Вводят ФС хлоринового ряда в липосомной форме. Использование липосомной лекарственной формы обеспечивает высокий контраст накопления фотосенсибилизатора в питающих опухоль хориоидальных и ретинальных сосудах благодаря механизму пассивного нацеливания липосом.

6. Последовательность введения водорастворимой и липосомной форм ФС и интервалы времени между введением ФС и СФД и введением ФС и лазерным облучением являются необходимыми и достаточными для накопления ФС в опухолевых клетках и сосудах, питающих опухоль, соответственно.

7. Следующее после введения ФС транспупиллярное облучение вокруг новообразования и края опухоли по всему ее периметру лазерным излучением с заданными параметрами вызывает стаз крови и светоиндуцированный тромбоз сосудов, питающих новообразование, исключает диссеминацию и миграцию опухолевых клеток.

8. Облучение в ходе ФДТ полями лазерного излучения с перекрытием соседних полей на 5% площади обеспечивает равномерность облучения.

9. Последующее транспупиллярное облучение (ФДТ) всей поверхности новообразования по кругу от периферии к центру лазерным излучением с заданными параметрами вызывает гибель опухолевых клеток на глубину до 4,6-4,8 мм, а также исключает диссеминацию и миграцию опухолевых клеток. Доказательством эффективности ФДТ на глубину до 4,6-4,8 мм при лечении внутриглазных новообразований служат следующие данные. Тридцати двум новозеландским кроликам с пигментными меланомами хориоидеи провели ФДТ (Kim RY; Ни LK; Foster BS; Gragoudas ES; Young LH. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanomas of greater than 3-mm thickness // Ophthalmology. 1996 Dec; 103(12): 2029-36): внутривенно вводили ФС в дозе 1 мг/кг, после чего транспупиллярно облучали внутриглазное новообразование. Доза лазерного излучения варьировалась от 60 до 120 Дж/см 2. Результаты гистоморфологических исследований подтвердили способность ФДТ разрушать меланомы хориоидеи толщиной 4,6 мм. В более раннем подобном исследовании (Gonzales VH, Hu LK, Theodossiadis PG, et al. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanoma // Ophthalmol Vis Sci. 1995; 36: 871-878) была показана эффективность ФДТ в отношении пигментных меланом хориоидеи толщиной 4,8 мм.

10. Проведение электрохимической деструкции через 2 недели после ФДТ позволяет достичь разрушения опухолевой ткани в глубоких слоях опухоли, оставшихся интактными после ФДТ.

Заявленный технический результат может быть получен только при использовании всей совокупности приемов предложенного нами способа.

Способ осуществляется следующим образом. Предварительно с помощью методов ультразвуковой диагностики определяют локализацию и размеры (толщину, радиальный и меридианный диаметры) внутриглазного новообразования. В кубитальную вену одной руки вводят ФС хлоринового ряда в водорастворимой лекарственной форме, например фотолон, радахлорин, фотодитазин, в дозе из расчета (1,5-2,0 мг/кг × 0,7) в течение 40-60 минут, и одновременно с введением ФС в кубитальную вену другой руки проводят внутривенное лазерное облучение крови (ВЛОК) с длиной волны, соответствующей максимуму поглощения фотосенсибилизатором в водорастворимой форме светового излучения, например, 662 нм для ФС хлоринового ряда, в дозе облучения 600-900 Дж/см 3, через 3-3,5 часа после начала введения ФС проводят спектрально-флюоресцентную диагностику (СФД) накопления ФС во внутриглазном новообразовании, и внутривенно болюсно вводят ФС хлоринового ряда в липосомной форме, это может быть, например, тринатриевая соль хлорина Е6 (фотолон), или фотосенсибилизатор, включающий щелочную соль 13-карбокси-17-[2-карбоксиэтил]-15-карбоксиметил-17,18-транс-дигидро-3-винил-8-этил-2,7,12,18-тетраметилпорфирина (хлорина е6) в количестве 80-90%, щелочную соль 13-карбокси-17-[2-карбоксиэтил]-15-формил-17,18-транс-дигидро-3-винил-8-этил-2,7,12,18-тетраметилпорфирина (пурпурина 5) в количестве 5-20%, а также щелочную соль 13-карбокси-17-[2-карбоксиэтил]-15-карбокси-17,18-транс-дигидро-3-винил-8-этил-2,7,12,18-тетраметилпорфирина (хлорина р6) в количестве - остальное (радахлорин), или бис-N-метилглюкамоновая соль хлорина е6 (фотодитазин), в дозе из расчета (1,5-2,0 мг/кг × 0,3) и через 15 минут после окончания введения транспупиллярно облучают вокруг новообразования и край опухоли по всему ее периметру полями лазерного излучения диаметром 3,5-4 мм с длиной волны, соответствующей максимуму поглощения фотосенсибилизатором в липосомной форме светового излучения, например 670 нм для ФС хлоринового ряда, при плотности энергии 80-100 Дж/см2 с перекрытием соседних полей на 5% площади. Затем транспупиллярно облучают всю поверхность новообразования полями лазерного излучения с длиной волны, соответствующей максимуму поглощения фотосенсибилизатором в водорастворимой форме светового излучения, например 662 нм для ФС хлоринового ряда, причем облучение проводят по кругу от периферии к центру при плотности энергии 80-100 Дж/см 2 при облучении на периферии с постепенным увеличением плотности энергии до 100-120 Дж/см2 при облучении в центре с перекрытием соседних полей на 5% площади.

Пациенту в водорастворимой и липосомной форме вводится один и тот же фотосенсибилизатор, причем 70% общей дозы ФС вводится в водорастворимой форме, а 30% - в липосомной.

Все действия с фотосенсибилизатором осуществляются в условиях затемнения, обеспечивающих невозможность проникновения в помещение прямых солнечных лучей. Данное условие является общеизвестным и стандартным для проведения сеансов ФДТ.

Липосомную форму ФС хлоринового ряда получают, например, следующим образом. В круглодонной колбе смешивают 50 мг яичного фосфатидилхолина (яФХ) и 7.5 мг холестерина (Хол), добавляют 5 мл хлороформа, продувают аргоном или другим инертным газом, упаривают до постоянной массы на роторном испарителе. Затем сушат в течение 10 ч в вакууме масляного насоса. Взвешивают. Добавляют раствор ФС (5 мг/мл) к пленке липидов в колбе, встряхивают, чтобы все липиды диспергировались (при необходимости озвучивают на УЗ-бане) замораживают в жидком азоте, оттаивают при 40-60°С. Продавливают последовательно через фильтры с порами 400 нм, 200 нм, 100 нм по 19 раз. Наносят на колонку с Сефарозой CL-4B, выделяют 2 фракции: фракцию свободного объема, содержащую липосомы с включившимся ФС, и фракцию не включившегося ФС. При необходимости фракцию липосомного ФС концентрируют (например, ультрафильтрацией).

Через 2 недели транссклерально диафаноскопически уточняют локализацию и размеры внутриглазного новообразования. Затем на 2/3 толщины склеры над внутриглазным новообразованием формируют склеральный карман прямоугольной формы основанием от лимба, через сформированное ложе вводят в структуру внутриглазного новообразования несколько электродов, например от 2 до 4, выполненных из платины, и, изменяя их полярность, проводят электрохимическую деструкцию внутриглазного новообразования с силой тока 10-100 мА в течение 10-1 минут, соответственно. Электроды удаляют, поверхностный склеральный лоскут возвращают на место и фиксируют узловыми швами.

Изобретение поясняется следующими примерами.

Пример 1. Пациент X., 79 лет. При обследовании в КФ ФГУ МНТК "Микрохирургия глаза" была диагносцирована меланома хориоидеи (MX) правого глаза (OD).

Офтальмоскопически в нижненаружном квадранте на средней периферии глазного дна правого глаза определялся обширный, резко проминирующий в стекловидное тело очаг серо-желтого цвета, с нечеткими границами. По данным ультразвукового В-сканирования размеры новообразования составляли: диаметр у основания - 12 на 14 мм; толщина на вершине опухоли - 6,5 мм.

Пациент пролечен по предложенному способу.

В кубитальную вену одной руки вводили фотолон в дозе из расчета 1,5 мг/кг × 0,7 в течение 40 минут, и одновременно с введением ФС в кубитальную вену другой руки проводили внутривенное лазерное облучение крови с длиной волны 662 нм в дозе облучения 900 Дж/см 3. Через 3 часа после начала введения ФС провели СФД и внутривенно болюсно ввели тот же ФС в липосомной форме в дозе из расчета 1,5 мг/кг × 0,3. Через 15 минут после окончания введения транспупиллярно облучили вокруг новообразования и край опухоли по всему ее периметру полями лазерного излучения диаметром 3,5 мм с длиной волны 670 нм при плотности энергии 80 Дж/см 2 с перекрытием соседних полей на 5% площади. Затем транспупиллярно облучили всю поверхность новообразования полями лазерного излучения с длиной волны 662 нм, причем облучение проводили по кругу от периферии к центру при плотности энергии 80 Дж/см 2 при облучении на периферии с постепенным увеличением плотности энергии до 100 Дж/см2 при облучении в центре с перекрытием соседних полей на 5% площади.

Через 2 недели транссклерально диафаноскопически уточнили локализацию и размеры внутриглазного новообразования. Затем на 2/3 толщины склеры над внутриглазным новообразованием сформировали склеральный карман прямоугольной формы основанием от лимба, через сформированное ложе ввели в структуру внутриглазного новообразования 2 электрода из платины. Провели электрохимическую деструкцию внутриглазного новообразования с силой тока 10 мА в течение 10 минут, изменяя полярность электродов. Электроды удалили, поверхностный склеральный лоскут возвратили на место и зафиксировали узловыми швами.

При динамическом наблюдении в сроки 3, 6 и 12 месяцев после проведенного лечения, офтальмоскопически и по данным ультразвукового В-сканирования отмечался постепенный регресс новообразования, через 1,5 года на месте новообразования определялся обширный плоский атрофический хориоретинальный очаг с грубой пигментацией. Признаков рецидива MX и отдаленных метастазов в сроки до 1,5 лет выявлено не было. Глаз сохранен как орган.

Признаков рецидива новообразования и отдаленных метастазов в указанные сроки обнаружено не было. Глаз сохранен как орган.

Пример 2. Пациенка П., 74 лет. Диагноз при поступлении: меланома хориоидеи (MX) левого глаза (OS).

Локализация новообразования - парацентральная область с распространением к экватору в верхневисочную сторону; размеры новообразования, по данным ультразвукового В-сканирования: ширина основания - 12 мм, длина - 16 мм, величина проминенции - 8,0 мм у вершины опухоли.

Пациентка пролечена по предложенному способу.

В кубитальную вену одной руки вводили фотодитазин в дозе из расчета 2,0 мг/кг × 0,7 в течение 60 минут, и одновременно с введением ФС в кубитальную вену другой руки проводили внутривенное лазерное облучение крови с длиной волны 662 нм в дозе облучения 600 Дж/см3. Через 3,5 часа после начала введения ФС провели СФД и внутривенно болюсно ввели тот же ФС в липосомной форме в дозе из расчета 2,0 мг/кг × 0,3. Через 15 минут после окончания введения транспупиллярно облучили вокруг новообразования и край опухоли по всему ее периметру полями лазерного излучения диаметром 4 мм с длиной волны 670 нм при плотности энергии 100 Дж/см2 с перекрытием соседних полей на 5% площади. Затем транспупиллярно облучили всю поверхность новообразования полями лазерного излучения с длиной волны 662 нм, причем облучение проводили по кругу от периферии к центру при плотности энергии 100 Дж/см2 при облучении на периферии с постепенным увеличением плотности энергии до 120 Дж/см2 при облучении в центре с перекрытием соседних полей на 5% площади.

Через 2 недели транссклерально диафаноскопически уточнили локализацию и размеры внутриглазного новообразования. Затем на 2/3 толщины склеры над внутриглазным новообразованием сформировали склеральный карман прямоугольной формы основанием от лимба, через сформированное ложе ввели в структуру внутриглазного новообразования 4 электрода из платины. Провели электрохимическую деструкцию внутриглазного новообразования с силой тока 100 мА в течение 1 минуты, изменяя полярность электродов. Электроды удалили, поверхностный склеральный лоскут возвратили на место и зафиксировали узловыми швами.

При контрольном ультразвуковом В-сканировании правого глаза в послеоперационном периоде наблюдался регресс новообразования, с уменьшением величины проминенции опухоли - до 4,0 мм к 3 месяцам, и до 2,5 мм - к 6 месяцам. В отдаленном периоде наблюдения (1,5 года) отмечалось дальнейшее уплощение образования с формированием хориоретинального рубца, соответственно месту расположения меланомы хориоидеи.

По предложенному способу пролечено 6 пациентов с меланомой хориоидеи. В качестве ФС использовали фотолон, радахлорин, фотодитазин в водорастворимой и липосомной формах. Электрохимическую деструкцию проводили с электродами из платины или иридия, или родия с силой тока 10, 30, 40, 60, 80, 100 мА в течение 10, 8, 7, 5, 3, 1 минуты, соответственно. Во всех случаях был достигнут заявленный технический результат.

Таким образом, заявляемый способ позволяет достичь полного или частичного регресса внутриглазного новообразования, сохранить глаз как органа, обеспечить отсутствие метастазирования.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


1. Способ фотодинамической терапии и электрохимической деструкции меланомы хориоидеи, включающий электрохимическую деструкцию внутриглазного новообразования, внутривенное введение фотосенсибилизатора (ФС) хлоринового ряда и транспупиллярное лазерное облучение новообразования, отличающийся тем, что в кубитальную вену одной руки вводят ФС в водорастворимой лекарственной форме в дозе из расчета 1,5-2,0 мг/кг × 0,7 фотосенсибилизатора в течение 40-60 мин, и одновременно с введением ФС в кубитальную вену другой руки проводят внутривенное лазерное облучение крови с длиной волны, соответствующей максимуму поглощения фотосенсибилизатором в водорастворимой форме светового излучения, в дозе облучения 600-900 Дж/см3 , через 3-3,5 ч после начала введения ФС внутривенно болюсно вводят ФС хлоринового ряда в липосомной форме в дозе из расчета 1,5-2,0 мг/кг × 0,3 фотосенсибилизатора, причем в водорастворимой и липосомной форме вводят один и тот же препарат, и через 15 мин после окончания введения транспупиллярно облучают вокруг новообразования и край опухоли по всему ее периметру полями лазерного излучения с длиной волны, соответствующей максимуму поглощения фотосенсибилизатором в липосомной форме светового излучения, при плотности энергии 80-100 Дж/см2 с перекрытием соседних полей на 5% площади, затем транспупиллярно облучают всю поверхность новообразования полями лазерного излучения с длиной волны, соответствующей максимуму поглощения фотосенсибилизатором в водорастворимой форме светового излучения, причем облучение проводят по кругу от периферии к центру при плотности энергии 80-100 Дж/см2 при облучении на периферии с постепенным увеличением плотности энергии до 100-120 Дж/см 2 при облучении в центре, с перекрытием соседних полей на 5% площади, через 2 недели транссклерально диафаноскопически уточняют локализацию и размеры внутриглазного новообразования, вводят в структуру внутриглазного новообразования несколько электродов и, изменяя их полярность, проводят электрохимическую деструкцию внутриглазного новообразования с силой тока 10-100 мА в течение 10-1 мин соответственно, электроды удаляют.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что диаметр поля лазерного излучения составляет 3,5-4 мм.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что электроды вводят в структуру внутриглазного новообразования транссклерально.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что количество электродов составляет от 2 до 4.