СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ВНУТРИГЛАЗНЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ВНУТРИГЛАЗНЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ


RU (11) 2290150 (13) C2

(51) МПК
A61F 9/007 (2006.01)
A61K 31/409 (2006.01)
A61K 49/18 (2006.01)
A61N 5/067 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - может прекратить свое действие 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2006.12.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2005106389/14 
(22) Дата подачи заявки: 2005.03.10 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2005.03.10 
(43) Дата публикации заявки: 2006.08.20 
(45) Опубликовано: 2006.12.27 
(56) Аналоги изобретения: BARBAZETTO I.A. et al. Treatment of choroidal melanoma using photodynamic therapy. Am. J. Ophthalmol, 2003, vol.135, №6, p.898-899. RU 2113198 C1, 20.06.1998. RU 2221526 C2, 20.01.2004. RU 2243756 C1, 10.01.2005. КУЛАКОВ Я.Л. Отдаленные результаты лазерного лечения меланомы сосудистой оболочки глаза. Опухоли и опухолеподобные заболевания органа
зрения. - М., 1998, с.100-101. DE POTTER P. et al. New treatment modalities for uveal melanoma, Curr. Opin. Ophthalmol, 1996, vol.7, №3, p.27-32.

(72) Имя изобретателя: Белый Юрий Александрович (RU); Терещенко Александр Владимирович (RU); Володин Павел Львович (RU); Каплан Михаил Александрович (RU); Романко Юрий Сергеевич (RU); Каплун Александр Петрович (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Государственное учреждение Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU) 
(98) Адрес для переписки: 248007, г.Калуга, ул. Вишневского, 1а, Калужский филиал ГУ МНТК, "Микрохирургия глаза", Ю.А. Белому 

(54) СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ВНУТРИГЛАЗНЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и предназначено для фотодинамической терапии меланом хориоидеи. Проводят транспупиллярное облучение меланомы низкоинтенсивным лазерным излучением с длиной волны 633 нм в дозе 2,5 Дж или с длиной волны 890 нм в дозе 1,2 Дж. Внутривенно вводят фотосенсибилизатор (ФС) хлоринового ряда в водорастворимой лекарственной форме в дозе из расчета (0,8-1,1 мг/кг × 0,7) в течение 10 минут. Через 1 час после окончания введения ФС проводят спектрально-флюоресцентную диагностику и при появлении флюоресценции меланомы по сравнению с окружающей тканью внутривенно болюсно вводят тот же ФС в липосомной форме в дозе из расчета (0,8-1,1 мг/кг × 0,3). Через 10-15 минут после окончания введения транспупиллярно облучают край опухоли по всему ее периметру лазерным излучением полями с длиной волны 670 нм при плотности энергии 60-80 Дж/см2 с перекрытием соседних полей на 5% площади. Далее транспупиллярно облучают всю поверхность новообразования лазерным излучением полями с длиной волны 662 нм при плотности энергии 100-120 Дж/см 2 с перекрытием соседних полей на 5% площади. Облучение проводят по кругу от периферии к центру. Способ обеспечивает дозированное проведение сеансов лечения, запустевание сосудов, питающих опухоль, гибель опухолевых клеток, полную остановку роста опухоли и снижение риска рецидивов.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, а точнее к офтальмологии, и может быть использовано для лечения внутриглазных новообразований малого размера (по классификации J. Sields, 1983).

Известен способ фотодинамической терапии внутриглазных новообразований (Barbazetto IA, Lee TC, Rolling IS, Chang S, Abramson DH. Treatment of choroidal melanoma using photodynamic therapy. Am J Ophthalmol. - 2003. - Vol.135. - No.6. - P.898-899), включающий внутривенное введение фотосенсибилизатора и транспупиллярное лазерное облучение новообразования. Однако при применении данного способа в половине случаев не удается остановить рост внутриглазного новообразования. Фотодинамическая терапия в данном способе малоэффективна и неоптимизирована по зоне облучения, мощности и времени облучения, требует многократного проведения повторных сеансов.

Задачей изобретения является повышение эффективности фотодинамической терапии при лечении внутриглазных новообразований.

Техническим результатом является дозированное проведение сеансов лечения, запустевание сосудов, питающих опухоль, гибель опухолевых клеток, полная остановка роста опухоли, снижение риска рецидивов. Технический результат достигается за счет того, что:

1) транспупиллярное облучение внутриглазного новообразования низкоинтенсивным лазерным излучением до внутривенного введения ФС улучшает микроциркуляцию крови в облучаемом участке, что приводит к более интенсивному накоплению ФС в опухолевой ткани;

2) применяемые фотосенсибилизаторы (ФС) хлоринового ряда отличаются высокой степенью чистоты, низкой токсичностью, обладают тропностью к клеткам с высокой митотической активностью, способны накапливаться в опухолевых клетках, и даже в малых дозах проявляют высокую фотохимическую активность при лазерном облучении;

3) вводят ФС хлоринового ряда в водорастворимой форме; данная форма обладает более высокой тропностью к опухолевым клеткам;

4) вводят ФС хлоринового ряда в липосомной форме; использование липосомной лекарственной формы обеспечивает высокий контраст накопления фотосенсибилизатора в питающих опухоль хориоидальных и ретинальных сосудах благодаря механизму пассивного нацеливания липосом;

5) последовательность введения водорастворимой и липосомной форм ФС и интервалы времени между введением ФС и СФД и введением ФС и лазерным облучением являются необходимыми и достаточными для накопления ФС в опухолевых клетках и сосудах, питающих опухоль, соответственно;

6) проведение спектрально-флюоресцентной диагностики позволяет определить, произошло ли достаточное и необходимое для оказания терапевтического эффекта накопление фотосенсибилизатора в опухолевой ткани по сравнению с окружающей;

7) следующее после внутривенного введения ФС и спектрально-флюоресцентной диагностики транспупиллярное облучение края опухоли по всему ее периметру лазерным излучением с заданными параметрами вызывает стаз крови и светоиндуцированный тромбоз сосудов, питающих новообразование, исключает диссеминацию и миграцию опухолевых клеток;

8) транспупиллярное облучение всей поверхности новообразования по кругу от периферии к центру лазерным излучением с заданными параметрами вызывает гибель опухолевых клеток на глубину около 3 мм, а также исключает диссеминацию и миграцию опухолевых клеток;

9) облучение в ходе ФДТ полями лазерного излучения с перекрытием соседних полей на 5% площади обеспечивает равномерность облучения;

10) используемые диапазоны дозы ФС и параметров лазерного облучения являются необходимыми и достаточными для осуществления светоиндуцированной фотохимической реакции с получением терапевтического эффекта, необходимого для достижения указанного технического результата.

Заявленный технический результат может быть получен только при использовании всей совокупности приемов предложенного способа.

Способ осуществляется следующим образом.

Проводят транспупиллярное облучение внутриглазного новообразования низкоинтенсивным лазерным излучением с длиной волны 633 нм в дозе 2,5 Дж или с длиной волны 890 нм в дозе 1,2 Дж. Затем внутривенно вводят фотосенсибилизатор хлоринового ряда в водорастворимой лекарственной форме, например фотолон, радахлорин, фотодитазин, в дозе из расчета (0,8-1,1 мг/кг × 0,7) в течение 10 минут. Через 1 час после окончания внутривенного введения ФС проводят спектрально-флюоресцентную диагностику накопления ФС в новообразовании. В ходе спектрально-флюоресцентной диагностики контролируют контраст накопления ФС во внутриглазном новообразовании, и при появлении флюоресценции новообразования по сравнению с окружающей тканью внутривенно болюсно вводят ФС хлоринового ряда в липосомной форме, это может быть, например, тринатриевая соль хлорина Е6 (фотолон), или фотосенсибилизатор, включающий щелочную соль 13-карбокси-17-[2-карбоксиэтил]-15-карбоксиметил-17,18-транс-дигидро-3-винил-8-этил-2,7,12,18-тетраметилпорфирина (хлорина е6) в количестве 80-90%, щелочную соль 13-карбокси-17-[2-карбоксиэтил]-15-формил-17,18-транс-дигидро-3-винил-8-этил-2,7,12,18-тетраметилпорфирина (пурпурина 5) в количестве 5-20%, а также щелочную соль 13-карбокси-17-[2-карбоксиэтил]-15-карбокси-17,18-транс-дигидро-3-винил-8-этил-2,7,12,18-тетраметилпорфирина (хлорина р6) в количестве - остальное (радахлорин), или бис-N-метилглюкамоновая соль хлорина е6 (фотодитазин), в дозе из расчета (0,8-1,1 мг/кг × 0,3) и через 10-15 минут после окончания введения транспупиллярно облучают край опухоли по всему ее периметру полями лазерного излучения с длиной волны 670 нм при плотности энергии 60-80 Дж/см 2 с перекрытием соседних полей на 5% площади. Длина волны 670 нм соответствует максимуму поглощения светового излучения ФС хлоринового ряда в липосомной форме, что было установлено проведением спектрофотометрии. Затем транспупиллярно облучают всю поверхность новообразования полями лазерного излучения с длиной волны 662 нм при плотности энергии 100-120 Дж/см2 с перекрытием соседних полей на 5% площади, причем облучение проводят по кругу от периферии к центру. Длина волны 662 нм соответствует максимуму поглощения светового излучения ФС хлоринового ряда в водорастворимой форме.

Пациенту в водорастворимой и липосомной форме вводится один и тот же фотосенсибилизатор, причем 70% общей дозы ФС вводится в водорастворимой форме, а 30% - в липосомной.

Все действия с фотосенсибилизатором осуществляются в условиях затемнения, обеспечивающих невозможность проникновения в помещение прямых солнечных лучей. Данное условие является общеизвестным и стандартным для проведения сеансов ФДТ.

Липосомную форму ФС хлоринового ряда получают, например, следующим образом. В круглодонной колбе смешивают 50 мг яичного фосфатидилхолина (яФХ) и 7.5 мг холестерина (Хол), добавляют 5 мл хлороформа, продувают аргоном или другим инертным газом, упаривают до постоянной массы на роторном испарителе. Затем сушат в течение 10 ч в вакууме масляного насоса. Взвесить. Добавляют раствор ФС (5 мг/мл) к пленке липидов в колбе, встряхивают, чтобы все липиды диспергировались (при необходимости озвучивают на УЗ-бане) замораживают в жидком азоте, оттаивают при 40-60°С. Продавливают последовательно через фильтры с порами 400 нм, 200 нм, 100 нм по 19 раз. Наносят на колонку с Сефарозой CL-4B, выделяют 2 фракции: фракцию свободного объема, содержащую липосомы с включившимся ФС, и фракцию не включившегося ФС. При необходимости фракцию липосомного ФС концентрируют (например, ультрафильтрацией).

Изобретение поясняется следующими примерами.

Пример 1. Пациент Г., 74 лет. В результате комплексного офтальмологического обследования в КФ ГУ МНТК "МГ" была диагностирована меланома хориоидеи (MX) правого глаза.

Офтальмоскопически на глазном дне перипапиллярно в верхне-носовую сторону от диска зрительного нерва (ДЗН) определялся неправильной формы, с нечеткими границами проминирующий в стекловидное тело очаг серо-желтого цвета. На флюоресцентной ангиограмме глазного дна в области образования наблюдалась характерная неооднородная ("пятнистая") гиперфлюоресценция, что подтверждало поставленный диагноз (MX). Ультразвуковое исследование (серошкальное В-сканирование) позволило уточнить размеры новообразования: диаметр основания - 8 на 10 мм; толщина на вершине опухоли - 3 мм.

Пациент пролечен по предложенному способу.

Проводили транспупиллярное облучение внутриглазного новообразования низкоинтенсивным лазерным излучением с длиной волны 890 нм в дозе 1,2 Дж. Затем внутривенно вводили фотолон в дозе из расчета (0,8 мг/кг × 0,7) в течение 10 минут. Через 1 час после окончания внутривенного введения ФС проводили спектрально-флюоресцентную диагностику накопления ФС в новообразовании. При появлении флюоресценции новообразования по сравнению с окружающей тканью внутривенно болюсно вводили тринатриевую соль хлорина Е6 (фотолон) в дозе из расчета (0,8 мг/кг × 0,3) и через 10 минут после окончания введения транспупиллярно облучали край опухоли по всему ее периметру полями лазерного излучения с длиной волны 670 нм при плотности энергии 80 Дж/см с перекрытием соседних полей на 5% площади. Затем транспупиллярно облучали всю поверхность новообразования полями лазерного излучения с длиной волны 662 нм при плотности энергии 120 Дж/см2 с перекрытием соседних полей на 5% площади, причем облучение проводили по кругу от периферии к центру.

При контрольном ультразвуковом В-сканировании через 3 месяца отмечен регресс новообразования, с уменьшением величины проминенции опухоли до 2-х мм, а в срок 6 месяцев - до 1,5 мм. В срок наблюдения до 1,5 лет отмечено дальнейшее уплощение хориоретинального рубца как офтальмоскопически, так по данным В-сканирования. В указанные сроки признаков рецидива новообразования и метастазирования не обнаружено.

Пример 2.

Пациент Ч., 59 лет. Находился на обследовании в Калужском филиале ГУ МНТК "Микрохирургия глаза" с диагнозом: Начальная возрастная катаракта обоих глаз. Подозрение на наличие внутриглазного новообразования (меланомы хориоидеи (MX)) левого глаза.

При поступлении острота зрения на пораженный глаз составила 0,1 н/к. Новообразование локализовалось в экваториальной области, в нижне-височном квадранте. Размеры MX, по данным ультразвукового В-сканирования, составили: ширина основания - 12 мм, длина - 14 мм при величине проминенции - 5 мм у вершины опухоли.

Пациент пролечен по предложенному способу.

Проводили транспупиллярное облучение внутриглазного новообразования низкоинтенсивным лазерным излучением с длиной волны 633 нм в дозе 2,5 Дж. Затем внутривенно вводили фотодитазин в дозе из расчета (1,1 мг/кг × 0,7) в течение 10 минут. Через 1 час после окончания внутривенного введения ФС проводили спектрально-флюоресцентную диагностику накопления ФС в новообразовании. При появлении флюоресценции новообразования по сравнению с окружающей тканью внутривенно болюсно вводили бис-N-метилглюкамоновую соль хлорина е6 (фотодитазин) в дозе из расчета (1,1 мг/кг × 0,3) и через 15 минут после окончания введения транспупиллярно облучали край опухоли по всему ее периметру полями лазерного излучения с длиной волны 670 нм при плотности энергии 60 Дж/см 2 с перекрытием соседних полей на 5% площади. Затем транспупиллярно облучали всю поверхность новообразования полями лазерного излучения с длиной волны 662 нм при плотности энергии 100 Дж/см2 с перекрытием соседних полей на 5% площади, причем облучение проводили по кругу от периферии к центру.

При контрольном обследовании через 3 месяца острота зрения на оперированный глаз составила 0,12. При осмотре глазного дна в области удаленного новообразования определялся обширный атрофический хориоретинальный очаг с грубой пигментацией. Признаков рецидива MX в сроки до 1 года выявлено не было.

По предложенному способу пролечено 11 пациентов. Во всех случаях был достигнут заявленный технический результат.

Таким образом, заявляемый способ обеспечивает дозированное проведение сеансов лечения, запустевание сосудов, питающих опухоль, гибель опухолевых клеток, полную остановку роста опухоли.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ фотодинамической терапии меланом хориоидеи, включающий внутривенное введение фотосенсибилизатора (ФС) и транспупиллярное лазерное облучение новообразования, отличающийся тем, что сначала проводят транспупиллярное облучение новообразования низкоинтенсивным лазерным излучением с длиной волны 633 нм в дозе 2,5 Дж или с длиной волны 890 нм в дозе 1,2 Дж, а в качестве ФС внутривенно вводят ФС хлоринового ряда в водорастворимой лекарственной форме в дозе из расчета (0,8-1,1 мг/кг × 0,7) в течение 10 мин, через 1 ч после окончания введения ФС проводят спектрально-флюоресцентную диагностику (СФД) накопления ФС во внутриглазном новообразовании и при появлении флюоресценции новообразования по сравнению с окружающей тканью внутривенно болюсно вводят тот же ФС в липосомной форме в дозе из расчета (0,8-1,1 мг/кг × 0,3) и через 10-15 мин после окончания введения транспупиллярно облучают край опухоли по всему ее периметру лазерным излучением полями с длиной волны 670 нм при плотности энергии 60-80 Дж/см2 с перекрытием соседних полей на 5% площади, затем транспупиллярно облучают всю поверхность новообразования лазерным излучением полями с длиной волны 662 нм при плотности энергии 100-120 Дж/см2 с перекрытием соседних полей на 5% площади, причем облучение проводят по кругу от периферии к центру.