СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЭНДОГЕННЫХ И ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ УВЕИТОВ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЭНДОГЕННЫХ И ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ УВЕИТОВ


RU (11) 2107480 (13) C1

(51) 6 A61F9/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 1998.03.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 96122371/14 
(22) Дата подачи заявки: 1996.11.22 
(45) Опубликовано: 1998.03.27 
(56) Аналоги изобретения: Макаров П.В. Аутолимфокинетерапия при проникающих травмах органа зрения. Дис.канд.мед.наук, - М., 1995, с.12. 
(71) Имя заявителя: Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им.Гельмгольца (RU); Государственный медицинский университет Республики Молдова (MD); Научно-производственное предприятие "БИОНОКС" (RU) 
(72) Имя изобретателя: Слепова Ольга Семеновна[RU]; Кушнир Валерий Никонович[MD]; Лебедев Василий Вячеславович[RU]; Степанов Олег Геннадьевич[RU]; Шелепова Татьяна Михайловна[RU] 
(73) Имя патентообладателя: Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им.Гельмгольца (RU); Государственный медицинский университет Республики Молдова (MD); Научно-производственное предприятие "БИОНОКС" (RU) 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЭНДОГЕННЫХ И ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ УВЕИТОВ 

Изобретение относится к офтальмологии и предназначено для лечения больных с эндогенными и послеоперационными увеитами. Технический результат - разработка схемы лечения эндогенных и послеоперационных, увеитов при местном введении имунофана. Сущность изобретения: в качестве иммуннокорригирующего средства используют "Имунофан", который вводят в виде субконъюнктивальных инъекций при передних увеитах или парабульбарных инъекций - при задних увеитах в дозе 0,5 мл 0,005% раствора один раз в сутки, ежедневно в первые пять дней и затем через день при общем курсе от 5 до 15 инъекций. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения больных с эндогенными и послеоперационными увеитами.

Несмотря на широкий арсенал медикаментозных средств, лечение эндогенных, посттравматических и послеоперационных увеитов остается одной из наиболее трудных проблем офтальмологии. В последние годы в терапии этих заболеваний стали все более активно применяться иммунокорригирующие препараты, полученные из экстрактов тимуса животных или из собственной крови пациента (Микули С. Г. Экспериментально-клиническое изучение действия T-активина при герпес-вирусной инфекции глаз. Дис. канд. биол. наук.-М., 1985, 150 с. Макаров П.В. Аутолимфокинетерапия при проникающих травмах органа зрения. Дис. канд. мед. наук. - М., 1995, 125с.).

Наряду с положительным лечебным действием отмечаются и основные недостатки использованных средств: трудности в стандартизации и дозировке, существенные различия в активности действия, обусловленные природным происхождением препаратов, особенно полученных из аутокрови. Указанные недостатки существенно отражаются на эффективности лечения больных.

В связи с этим поиск и внедрение в офтальмологическую практику новых лекарственных средств является весьма актуальной задачей.

Предлагаемый способ базируется на результатах успешного использования нового пептидного препарата "Имунофан" при лечении больных с различными клиническими формами эндогенных и послеоперационных увеитов.

Под наблюдением находились 35 человек (53 глаза), составившие две клинические группы.

В первую группу вошли пациенты, лечившиеся по поводу обострения хронического эндогенного увеита (36 глаз) или первичного острого увеита (4 глаза); всего 23 человека, 40 глаз. Преимущественное поражение переднего отдела глаза наблюдалось на 7 глазах (кератоувеиты и передние увеиты), заднего - на 20 глазах (периферические и задние увеиты, хориоретиниты), генерализованные процессы - на 13 глазах.

В вторую группу вошли 12 пациентов (13 глаз), перенесшие операции кератопластики (6 глаз) или экстракции катаракты (7 глаз), сопровождавшиеся выраженными воспалительными реакциями (иридоциклиты, кератоувеиты, панувеиты), которые не удалось купировать с помощью традиционных средств (кортикостероиды, десенсибилизирующие препараты, антибиотики и др.).

Лечение Имунофаном (субконъюнктивальные инъекции - при передних увеитах, парабульбарные инъекции - при задних процессах) назначали через 1-2 нед. после традиционной терапии, не давшей положительного результата (7 человек, 12 глаз), или сразу (16 человек, 18 глаз) в комплексе с симптоматическими средствами (мидриатики, гепарин, глюкоза, димедрол и др.) и инстилляциями дексазона; в отдельных случаях (6 человек) применялись кортикостероиды системно (пульс-терапия).

При оценке эффективности лечения проводили традиционное офтальмологическое обследование (биомикроскопия, офтальмоскопия, определение чувствительности роговицы), ЭФИ (порого электрической чувствительности сетчатки; лабильность аксиального пуска зрительного нерва). Учитывали динамику клинических симптомов заболевания и остроты зрения (на день выписки из стационара и затем в более отдаленный период при сроке наблюдения 6 - 12 мес).

Параллельно проводились иммунологические исследования слезной жидкости и сыворотки крови; сроки: - до начала лечения; затем на 8, 14 и 21 дни и по окончании курса - через 1,5 - 2 месяца. Изучали аутоантитела к тканеспецифическому S - антигену сетчатки; антитела к ДНК и мембранным антигенам печени - как показатель аутоиммунизации межорганными антигенами (иммуноферментный анализ); иммуноглобулины (IgY, IgA, IgM; иммунодиффузия по Манчини); циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК, ПЭГ-метод).

Анализ результатов лечения показал, что терапевтический эффект был достигнут с подавляющего большинства наблюдавшихся больных (50 из 53 лечившихся глаз; 94,3%), в т.ч. у пациентов, у которых ранее проводившаяся традиционная терапия была безуспешной. Функциональные результаты лечения были несколько ниже, что объясняется ранее развившимися поствоспалительными осложнениями, требующими хирургического вмешательства (помутнения хрусталика и роговицы, синехии, деформация зрачка, фибринозные пленки в стекловидном теле). Высокая острота зрения (0,4-1,0) была получена в 32 глазах (60,3%); повышение визуса на десятые до 0,3 в 5 глазах (9,4%); незначительное улучшение зрения (на сотые) до 0,1 - 0,2 в 8 глазах (15,1%) и ниже 0,1 - в 8 глазах (15,1%).

Наиболее выраженное терапевтическое действие наблюдалось у впервые заболевших пациентов с тяжелыми кератоувеитами. Ослабление воспалительной симптоматики отмечалось после 4-5 инъекций Имунофана. По окончании курса наблюдали полное исчезновение отека и рассасывание преципитатов на эндотелии роговицы рассасывание экссудата в передней камере глаза. В 3-х из 4-х глаз визус повысился на 0,6 - 0,8 и достиг 0,9 - 1,0.

При лечении больных с хроническими вялотекущими увеитами положительный эффект проявился в основном купированием активности воспалительного процесса. Острота зрения у этих больных, в связи с ранее развившимися постувеальными осложнениями, повысилась на столь значительно (на 0,01 - 0,4 до 0,03 - 1,0), как у впервые заболевших пациентов.

У большинства больных с эндогенными увеитами (17 из 23) была достигнута стойкая ремиссия (6 - 16 мес.).

Положительное влияние Имунофан оказал и при консервативном лечении оперированных больных (вторая группа). В подгруппе пациентов, неренесших кератопластику, явления светобоязни, слезотечения, отека роговицы, сохранявшиеся несмотря на активную традиционную терапию, при использовании Имунофана удавалось купировать в течение недели. В результате глаза полностью успокоились, трансплантаты прижились и сохранялись прозрачными на протяжении 4 - 6 мес (срок наблюдения); на 5 из 6 оперированных глаз достигнута удовлетворительная острота зрения (0,3 - 0,5).

В подгруппу больных, перенесших экстракцию катаракты, послеоперационное воспаление, не поддавшееся ранее применявшейся терапии, с помощью Имунофана удалось купировать практически во всех глазах. В 3-х случаях для этого потребовалось не более 5-ти инъекций препарата, на 4-х глазах явления иридоциклита сохранялись дольше, что и обусловило продолжительность курса (до 10 - 15 инъекций).

Положительный клинический эффект, полученный при использовании Имунофана сочетался с иммунокорригирующими действием как на местном, так и системном уровнях. Препарат способствовал нормализации общего содержания Т-лимфоцитов, в т. ч. активированных, а также баланса Т-хелперов и Т-супрессоров периферической крови; уровней IgY, IgA, IgM в сыворотке крови и особенно в слезной жидкости; снижению исходно повышенной концентрации ЦИК в крови; ослаблению патогонетически неблагоприятных сдвигов местного и системного тканеспецифического аутоиммунитета (аутоантитела к S-АГ сетчатки) и снижению уровней сывороточных аутоантител к нативной и денатурированной ДНК.

В целом результаты применения Имунофана в комплексной терапии эндогенных и послеоперационных увеитов свидетельствуют, что препарат оказывает выраженное противовоспалительное и иммунореабилитационное действие, способствуя оптимизации лечения и повышению зрительных функций.

Учитывая преимущественную локализацию воспалительного процесса, препарат рекомендуется вводить субконъюнктивально при передних и парабульбарно при задних увеитах; при панувеитах целесообразно чередовать субконъюнктивальные и парабульбарные инъекции.

Техническим результатом предлагаемого способа является разработка схемы лечения больных с эндогенными и послеоперационными увеитами с использованием препарата Имунофан.

Способ осуществляется следующим образом.

Офтальмологическое обследование проводят общепринятыми методами. При выявлении активного воспалительного процесса в глазу (эндогенный увеит, послеоперационная реакция) назначают инъекции 0,005% раствора Имунофана по 0,5 мл, субконъюнктивально - при преимущественном поражении переднего отдела глаза, парабульбарно - при задним процессах; препарат вводят 1 раз в сутки, ежедневно в первые 5 дн и затем через день при общем курсе от 5 до 10 - 15 инъекций.

Клинический пример 1. Больная П., жен. 30 лет. В течение двух лет страдает передним уветом ОД, процесс хронический, часто рецидивирующий. Поступила в стационар в связи с острым воспалительным заболеванием и снижением остроты зрения (с 1,0 до 0,6) на OS; клинически: гиперемия конъюнктивы глазного яблока, перикорнеальная инъекция, множественные преципитаты на эндотелии роговицы, в передней камере серозный экссудат, симптом Тиндаля 2+; зрачок расширен, круглый; диагноз - острый серозный передний увеит. ОД - спокоен, старые пигментированные широкие задние синехии; острота зрения 1,0; стадия нестойкой ремиссии хронического увеита.

При иммунологическом обследовании до начала лечения (в день поступления в стационар) было обнаружено снижение процентного содержания активных Т-клеток (до 20%, при норме 27 - 32%), нарушение баланса иммунорегуляторных клеток (повышение концентрации T-супрессоров, снижение Т-хелперов) с понижением иммунорегуляторного индекса до 0,74 (при норме 1,0 - 2,5); в слезной жидкости отмечали подъем уровня IgA в ОД (до 0,32 г/л при верхней границы норма 0,2 г/л) и выраженное повышение концентрации IgY в ОИ (до 0,7 г/л и 0,5 г/л при норме до 0,1 г/л). Больной проведено лечение: Иммунофан по 0,5 мл в виде субконъюнктивальных инъекций 1 раз в сутки (N5 - ежедневно, затем N5 - через день; всего N 10) - в 0; дексазон в инстилляциях ОИ; десенсибилизирующие препараты.

По окончании курса терапии ОИ - спокойны; воспалительные симптомы полностью купированы; острота зрения 1,0 (без коррекции). На фоне лечения отмечена нормализация иммунологических показателей. Продолжительность стойкой ремиссии на OS 16 мес. (срок наблюдения).

Клинический пример 2. Больной Г., муж. 48 лет. Поступил в стационар с диагнозом: первичный острый кератоувеит OS, тяжелая степень, снижение зрения до 0,3; клинически: выраженная гиперемия конъюнктивы глазного яблока; инъекция перилимбальной сосудистой сети, роговицы отечна, глубокие инфильтраты, чувствительность снижена, на эндотелии свежие преципитаты; во влаге передней камеры серозный экссудат (симптом Тиндаля 2+). Задний отрезок глаза просматривается за флером, без выраженной патологии. Правый глаз здоров, визус 1,0.

При иммунологическом обследовании до начала лечения выявлены сдвиги в показателях T- и B иммунитета: снижение общего процентного содержания T-лимфоцитов до 34% (при норме 52 - 56%), активированных T-клеток до 12%; T-хелперов до 17% при умеренном повышении T супрессоров до 17%; а также повышение ВСз-лимфоцитов до 32% (при норме 20 - 25%) и умеренное повышение уровня ЦИК - до 186 у.е.

Больному назначен Имунофан по 0,5 мл субконъюнктивально на фоне десенсибилизирующих препаратов, без активного применения других медикаментозных средств. Общий курс лечения имунофаном составил 10 инъекций (ежедневно первые пять дней, затем через день). Улучшение состояния глаза отмечено после 4-й инъекции препарата. Больной выписан из стационара после восьмой инъекции, при этом сохранялась легкая гиперемия конъюнктивы, десцеметит, единичные глубокие инфильтраты в роговице. Назначены две дополнительные инъекции Имунофана (амбулаторно). По окончании курса глаз полностью успокоился, сохранилось единичные стромальные помутнения роговицы; острота зрения повысилась на 0,6 и достигла 0,9 без коррекции. При иммунологическом обследовании через месяц от начала лечения существенных отклонений от нормы не выявлено ни по одному из изучавшихся показателей. Продолжительность стойкой ремиссии 10 мес. (срок наблюдения).

Клинический пример 3. Больной Б., муж 42 г. Диагноз: хронический, вялотекущий двусторонний панувеит. Больной поступил в стационар в связи с активизации процесса на обоих глазах; артифакия; зрение на ОИ - счет пальцев у лица. Клинически ОИ: гиперемия конъюнктивы глазного яблока и перилимбальной зоны. В передней камере экссудат (симптом Тиндаля 2+), угол передней камеры неравномерный, гониосинехии, радужка атрофична, отечна, неполное сращение зрачка; в ОД на ИОЛ множественные преципитаты, вторичная пленчатая катаракта. В стекловидном теле ОИ помутнения (4+); глазное дно не офтальмоскопируется.

При иммунологическом обследовании выявлены выраженные изменения в показателях T и B-иммунитета: снижение процентного содержания общих T-лимфоциов до 36%, активированных T- клеток до 14%, Тхелперов до 18%, умеренное повышение Тсупрессоров до 18%; понижение ВСз - лимфоцитов до 12% при умеренном повышении содержании сывороточных IgY (18,03 г/л) и IgM (2,76 г/л), а также IgY в слезной жидкости (ОД-0,73 г/л; OS-0,49 г/л); значительное повышение уровня ЦИК 267 у. е. Накопление в крови антител к н-ДНК (ИН=4,2) и S-АГ сетчатки (S-IgY 2,0; S-IgM=3,4); появление S-IgY и подъем уровня S - IgM в слезной жидкости ОИ.

За месяц до поступления в стационар больному было назначено амбулаторное лечение, включавшее дексазон - парабульбарно, гентамицин, мидриатики, десенсибилизирующие и рассасывающие препараты. Положительной динамики не наблюдалось.

При поступлении в стационар больному был назначен Имунофан субконъюнктивально и парабульбарно (по 0,5 мл N 5 ежедневно, затем через день; всего N 15).

При выписке из стационара, по окончании курса лечения, клинически ОИ: глаза спокойны; неполная секлюзия зрачка, содержимой передней камеры чистое, преципитаты на задней капсуле хрусталика частично рассосались. Зрение повысилось от счета пальцев у лица до 0,1 на ОД и 0,2 на OS.

При иммунологическом обследовании отмечено незначительное превышение нормального уровня IgM в сыворотке крови (2,7 г/л). Остальные излучавшиеся показатели в пределах возрастной нормы. Продолжительность ремиссии 4 мес. (срок наблюдения).

Клинический пример 4. Больной М., муж., 32 года. Поступил в стационар на хирургическое лечение по поводу помутнения роговичного трансплантата на ОД; OS здоров. Произведена операция сквозной рекератопластики на ОД. В послеоперационном периоде на фоне инстилляций дексазона, глюкозы, применения и десенсибилизирующих средств: светобоязнь, слезотечение, отек роговичного трансплантата, явления иридоциклита.

При иммунологическом обследовании выявлено снижение общего процентного содержания T-лимфоцитов до 30%, активированных T-клеток до 15%, Тхелперов до 15%.

Больному назначен Имунофан по 0,5 мл субконъюнктивально ежедневно. После курса из 5 инъекций глаз успокоился; трансплантат прижился, прозрачен, острота зрения 0,4, не кор. При иммунологическом обследовании существенных отклонений от возрастной нормы по изучавшимся показателям не выявлено, отмечено незначительное увеличение процентного содержания Тсупрессоров (до 22%), однако иммунорегуляторный индекс был нормальным ИМ=1,2.

При сроке наблюдения 10 мес. после операции трансплантат прозрачен, глаз спокоен.

Клинический пример 5. Больная М., муж., 59 лет. Диагноз: осложненная катаракта, хронический периферический увеит обоих глаз, зрение на p. i.c. Клинически на ОИ: радужка атрофична, зрачок среднего диаметра с задними синехиями; пигментные отложения на капсуле хрусталика; полная катаракта; глазное дно не офтальмоскопируется.

Поступил в стационар на хирургическое лечение осложненной катаракты правого глаза. Произведена экстракция катаракты; операция прошла без осложнений. В послеоперационном периоде, на фоне активного противовоспалительного лечения (дексазон - субконъюнктивально и парабульбарно, антибиотики, мидриатики, глюкоза) наблюдалось обострение увеита. Через неделю после операции: афакия; гипермия конъюнктивы глазного яблока, роговица отечна, десцеметит, передняя камера глубокая (симптом Тиндаля 1+), зрачок круглый, в области зрачка - экссудат; глазное дно - рефлекс розовый, детали просматриваются плохо.

При иммунологическом обследовании выявлено выраженное повышение концентрации ЦИК до 251 у.е., сывороточных IgM до 2,76 г/л; и уровня IgY в слезной жидкости ОД (0,35 г/л); значительное повышение уровней аутоантител к н- и д-ДНК в крови (ИН=2,8 и 4,5 соответственно), накопление S - IgM в слезной жидкости (ИН=2,4) и подъем уровня S-IgM и S-IgY в крови.

Больному назначен Имунофан парабульбарно (по 0,5 мл, N 5 - ежедневно; затем через день). После курса из 10 инъекций глаз успокоился, слабая гиперемия конъюнктивы глазного яблока, передняя камера глубокая, зрачок круглый, афакия; глазное дно - рефлекс розовый, хориоретинальные очаги по крайней периферии без признаков активности, пигментированные очаги в плоской части цилиарного тела.

При иммунологическом обследовании отмечено значительное падение концентрации ЦИК до 146 у.е.; нормализация уровней IgM в сыворотке и IgY - в слезе; падение уровней анти-ДНК- антител и S- аутоантител в сыворотке; исчезновение S - IgM в слезе. Остальные излучавшиеся иммунологические параметры сохранялись в пределах возрастной нормы.

При обследовании через 4 мес. глаз спокоен, без признаков активности увеита, острота зрения 0,1 с кор. (в связи с формированием вторичной катаракты). При сроке наблюдения 11 мес - обострений увеита не наблюдалось, глаз спокоен, афакия, вторичная катаракта, визус 0,1.

Таким образом, локальное применение иммунокорригирующего препарата Имунофан позволяет купировать активные эндогенные и послеоперационные увеиты, в том числе не поддающиеся лечению с помощью традиционных противовоспалительных средств. Терапевтический и функциональный эффект при использовании Имунофана сочетается у иммунореабилитационным действием, проявляющимся как на местном, так и системном уровнях. Сроки стойкой ремиссии достигают 10 - 16 мес. (максимальные сроки наблюдения), минимально 4 - 6 мес. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ лечения эндогенных и послеоперационных увеитов путем иммунокорригирующей терапии, отличающийся тем, что в качестве иммунокорригирующего средства используют "Имунофан", который вводят в виде субконъюнктивальных инъекций при передних увеитах или парабульбарных инъекций при задних увеитах в дозе 0,5 мл 0,005%-ного раствора один раз в сутки, ежедневно в первые пять дней и затем через день при общем курсе 5 - 15 инъекций.