СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО УВЕИТА

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО УВЕИТА


.
RU (11) 2307653 (13) C1

(51) МПК
A61K 31/56 (2006.01)
A61K 38/08 (2006.01)
A61P 27/02 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 25.10.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2007.10.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2006102038/14 
(22) Дата подачи заявки: 2006.01.25 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2006.01.25 
(45) Опубликовано: 2007.10.10 
(56) Аналоги изобретения: ТАХЧИДИ Х.П. и др. Интраокулярная коррекция в хирургии осложненных катаракт. - М., 2004, с.136-138. RU 2195252 С1 27.12.2002 г. RU 1524886 А1 30.11.1999 г. АЗНАБАЕВ М.Т. Клинико-иммунологическая эффективность применения препаратов метилурацила и оротота калия в лечении посттравматического и послеоперационного увеита у детей. Современные аспекты
офтальмологии. 1998, с.119-120. АНДРЕЙЧЕНКО О.А. Современные аспекты диагностики и лечения послеоперационного фибринозно-пластического увеита у больных с артифакией. Автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. 2002. РЛС "Энциклопедия лекарств". - М., 2006, вып.14, подписано в печать 10.08.2005 г, с.923-926. CHAN et al. 32 cases of sympathetic ophthalmia. A retrospective study at the National Eye Institute. Bethesda, Md., from 1982 to 1992". Arch Ophthalmol. 1995 May; 113(5):597-600. KIMOTO К. et al. A case of chronic iridocyclitis in young girls--surgery for complicated cataract and effect of cyclosporin A. Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 1999 Sep; 103(9):658-62. CROUCH E.R. et al. Cyclosporin-augmented laser peripheral iridoplasty. Ophthalmic Surg. Lasers Imaging. 2004 Nov-Dec; 35(6):475-81.

(72) Имя изобретателя: Архипова Лариса Тимофеевна (RU); Леванова Ольга Геннадьевна (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Федеральное государственное учреждение "Московский научно-исследовательский институт глазных болезней имени Гельмгольца Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (RU) 
(98) Адрес для переписки: 105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, 14/19, ФГУ "МНИИ ГБ им. Гельмгольца Росздрава", отдел информации 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО УВЕИТА

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения послеоперационного увеита при повторных хирургических вмешательствах. При этом используются инстилляции в конъюнктивальную полость раствора кортикостероидного препарата. Дополнительно вводят перорально циклоспорин в суточной дозе 2.0-2.5 мг/кг 2 раза в день в течение 5 дней. В последующие 5 дней вводят в суточной дозе 1.0-1.25 мг/кг 2 раза в день. Способ позволяет прервать каскад воспалительных изменений в глазу в раннем послеоперационном периоде и предупреждать аутоиммунный ответ как в глазу, так и в целостном организме. 1 з.п.ф-лы.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для лечения послеоперационного увеита при повторных хирургических вмешательствах.

Высокие технологии офтальмохирургии последних лет позволяют существенно расширить показания к повторным хирургическим вмешательствам на одном и том же глазу. Нередко лишь повторная, а иногда и несколько повторных операций могут обеспечить функциональную реабилитацию глаза при последствиях травм, витреоретинальной патологии, осложненных катарактах и т.д. Одним из ранних осложнений раневого процесса в глазу при повторных хирургических вмешательствах является послеоперационный увеит, частота которого значительна и составляет 25-32,1% в зависимости от вида операции (Труфакина М.В. Иммунопатогенетические механизмы повторной хирургической травмы. Автореф. дис. канд. мед. наук. Новосибирск, 1999, 21 с.; Леванова О.Г. и др. Офтальмохирургия и терапия, 2003, №1-2, с.14-16 ).

Послеоперационные воспалительные осложнения при повторных операциях удлиняют сроки лечения, ухудшают функциональные исходы и при затяжном течении возможно необратимое снижение зрения. Повторные оперативные вмешательства являются одним из факторов риска симпатической офтальмии самого тяжелого воспалительного осложнения проникающих ранений глазного яблока и внутриглазной хирургии. За последние 10 лет удельный вес повторных оперативных вмешательств при симпатической офтальмии возрос в 3.5 раза по сравнению с 70-годами и составил 47% (Архипова Л.Т., Офтальмология., 2004, т.1, №1, с.52-56). Следует отметить, что в литературе имеются лишь единичные работы, посвященные проблеме воспалительных осложнений, возникающих после повторной операционной травмы.

При повторных хирургических вмешательствах, сопровождающихся повторным нарушением ГОБ и повторным повреждением увеоретинальных тканей, иммунный ответ вследствие предшествующей аутоантигенной сенсибилизации возникает с первых дней после операций по типу вторичного иммунного ответа и сопровождается появлением антител к увеоретинальным антигенам, хрусталику, S-антигену сетчатки в слезной жидкости и в сыворотке крови (Слепова О.С. и др. Офтальмохирургия и др. 1992. - №1. - с.64-69; Егорова Э.В. и др. Вести. офтальм., 1993, №4. с.26-28).

Успехи клеточной иммунологии последних лет способствовали расшифровке клеточных и молекулярных механизмов и основных этапов аутоиммунного ответа, возникающего в ответ на собственные тканевые антигены, основным из которых после распознавания антигена является этап активации Т-клеток, запускающих иммунный ответ, в процессе которого вырабатываются медиаторы иммунных реакций - цитокины ИЛ 2, ФНО-альфа, ИЛ-бета и др. (Хаитов P.M. и др. Иммунология, М., 2000, с.161-256).

Установлено, что цитокины являются регуляторами иммунного ответа при воспалительных процессах и тканях глаза. После хирургического лечения осложненных катаракт различного генеза, в том числе возникающих после проникающей травмы, выявлена прямая корреляция исходной концентрации провоспалительных цитокинов ФНО-альфа, ИЛ-бета в слезной жидкости со степенью выраженности послеоперационной воспалительной реакции. (Слепова О.С. и др. «Цитокины при заболеваниях глаз» Сб. научн. тр. посв. памяти А.В.Рославцева. М., 1999, с.174-178; Волик Е.И. Иммунные нарушения и иммунокоррекция при проникающих ранениях и операционной травме глаз. Автореф. докт. дисс. М. 2000, 45 с.)

Традиционно в соответствии с аутоиммунным генезом послеоперационного увеита, возникающего в раннем послеоперационном периоде после повторных хирургических вмешательства, для лечения применяют иммуносупрессивные препараты - кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные препараты, подавляющие иммунопатологические реакции (Тахчиди Х.П. и др. Интраокулярная коррекция в хирургии осложненных катаракт М., 2004, 170 с.; Архипова Л.Т. и др. Патогенетическое лечение посттравматических увеитов. Пособие для врачей, 2002, 17 с.).

Более 50 лет кортикостероиды (КС) занимают ведущее место в лечении послеоперационных увеитов, а также при неинфекционных, аутоиммунных увеитах любого генеза. Это связано с выраженным противовоспалительным и иммуносупрессивным эффектом кортикостероидов. При местном применении (инстилляции, субконъюнктивальные и парабульбарные инъекции) КС оказывают противовоспалительное действие в основном за счет снижения сосудистой проницаемости, стабилизации лизосомальных мембран, торможения образования таких медиаторов воспаления, как простагландины, лейкотриены, что приводит к уменьшению вазодилятации, экссудации, накопления в тканях глаза лейкоцитов, нейтрофилов, моноцитов/макрофагов. При системном применении КС оказывают иммуносупрессивное действие, которое обусловлено воздействием на все этапы иммунного ответа тормозящим влиянием на продукцию Т-лимфоцитами провоспалительных цитокинов и стимулирующим влиянием на продукцию противовоспалительных цитокинов.

Помимо этого, КС влияют на метаболические процессы - на метаболизм углеводов, приводя к повышению уровня сахара в крови, метаболизм белка, снижая его синтез, на жировой, водный и электролитный обмен. В связи с этим велика частота побочных проявлений и осложнений при применении КС, к которым относятся: нарушения электролитного баланса (задержка жидкости), костно-мышечные (остеопороз и др.), неврологические (головная боль, судороги), кожные (стрии, гипертрихоз), эндокринные (кушингоидный синдром), глазные нарушения (катаракта, глаукома) и др. (Катаргина Л.А. Архипова Л.Т. Увеиты: патогенетическая иммуносупрессивная терапия М., 2004, с.77.; Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Под ред. Насоновой В.А, Насонова Е.Л. М., 2003, с.34-45).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) такие, как: индометацин, диклофенак, вольтарен действуют на отдельные звенья воспалительного процесса, блокируя реакции арахидонового каскада, снижая уровень простагландинов и ферментов воспаления, в связи с этим недостаточно эффективны при тяжелом аутоиммунном воспалении. Кроме того, они обладают выраженным побочным действием, оказывают ульцерагенное действие, тормозят процессы кроветворения, поэтому противопоказаны при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, при нарушении кроветворения, при некоторых формах бронхиальной астмы. (Страчунский Л.С. Козлов С.Н. Нестероидные противовоспалительные средства. Смоленск, 1997, 70 с.).

Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ лечения послеоперационных увеитов, возникающих после хирургии осложненных катаракт различного генеза с применением кортикостероидов и нестероидных противовоспалительных препаратов, назначаемых местно в инстилляциях в конъюнктивальную полость и внутрь. При этом при тяжелых формах увеита КС вводят однократно внутривенно (дексазон 4-8 мг в сутки или НПВП - вольтарен, диклофенак натрия внутримышечно, 75 мг в сутки (Тахчиди Х.П. и др. Интраокулярная коррекция при осложненных катарактах. М., 2004, с 136-138). В связи с наличием побочных эффектов при системном применении КС и НПВП ограничения к их применению значительны, особенно для пациентов пожилого возраста, составляющий основной контингент офтальмологических стационаров. Это инфекционные заболевания, в том числе вирусные, заболевания желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы - гипертоническая болезнь, тромбозы, сахарный диабет.

В последние годы интенсивно проводился поиск иммунотропных препаратов, которые бы в отличие от КС обладали избирательным действием на иммунную систему и не влияли на метаболические процессы в организме. К таким препаратам относится циклоспорин - циклический полипептид, выделенный из двух штаммов плесневых грибов. Циклоспорин обладает селективным действием на иммунную систему, не оказывая при этом общего цитотоксического действия. Иммуносупрессивное действие циклоспорина обусловлено торможением синтеза и секреции цитокина ИЛ 2 - ключевого иммунорегулятора активации Т-лимфоцитов. Блокируя активацию Т-лимфоцитов, циклоспорин тормозит реализацию иммунного ответа в начальной стадии, не нарушая при этом гемопоэза, фагоцитоза, хемотаксиса и других иммунных реакций (Добрица В.П. и др. Современные иммуномодуляторы для клинического применения.Руководство для врачей. С-П., 2001, с. 236-240).

Первое сообщение о применении циклоспорина для лечения эндогенных увеитов появилось в 1983 году (Nussenblatt RB et al. - Am. J. Ophthal. 1983, v.96, p.275-282), когда была показана его эффективность при использовании высоких доз препарата, составляющих 10 мг/кг. Однако при этом было отмечены побочные эффекты, связанные в основном с нефротоксическим и гепатотоксическим действием препарата. В дальнейшем исследования пошли по пути снижения дозы циклоспорина. Оказалось, что высокой эффективностью при увеитах обладают и более низкие дозы циклоспорина (2,5-5,0 мг/кг), при этом побочные эффекты были редки, что способствовало применению его при неинфекционных увеитах (Secchi А.G. et al. Ophthalmol. 1991, v.202, p.217-224.; Gallenga P., Int. Congress on Immunointevention. Rome, Italy, 20-22 june, 1996, p.84).

Однако патогенез ранних послеоперационных увеитов после повторной операционной травмы принципиально отличается от патогенеза вышеуказанных неинфекционных хронических увеитов и связан с аутоантигенной сенсибилизацией к тканевым антигенам глаза: в ответ повторное нарушение ГОБ и повреждение увеоретинальных тканей.

В настоящее время известны два препарата, содержащие действующее вещество циклоспорин - циклоспорин Гексал (Hexal, Германия) и сандиммун-неорал (Novartis Pharma, Швейцария). Они сходны по своему биологическому действию и эффективности, но циклоспорин Гексал на порядок ниже по своей стоимости.

Задачей изобретения является разработка патогенетического подхода к лечению послеоперационного увеита после повторных хирургических вмешательств, связанного с системным применением нового иммуносупрессивного препарата циклоспорина.

В основе изобретения лежит идея воздействовать на начальные звенья иммунного ответа - активацию Т-лимфоцитов и клеточно-опосредованные иммунные реакции, запускающие иммунный ответ, с помощью селективного иммуносупрессивного препарата, подавляющего активацию Т-клеток и вследствие этого приводящего к торможению аутоиммунного ответа на тканевые антигены.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является прерывание каскада воспалительных изменений в глазу в раннем послеоперационном периоде в сочетании с торможением аутоиммунного ответа как в глазу, так и в целостном организме.

Технический результат достигается за счет комбинированного локального и системного иммуносупрессивного лечения, включающего местное введение кортикостероида в стандартном режиме и системное введение циклоспорина в разработанном нами режиме. При апробации данного способа лечения послеоперационных увеитов были определены терапевтические дозы циклоспорина и длительность лечения (в виде короткого курса), что позволило избежать побочных эффектов препарата, наблюдаемых при применении высоких доз и длительного лечения. Доза препарата - 2.0 мг/кг или 2.5 мг/кг зависела от тяжести послеоперационного увеита, возраста больного, наличия сопутствующей соматической патологии.

Предлагаемое изобретение отличается от ближайшего аналога тем, что для подавления иммунного ответа используется циклоспорин, который обладает избирательным действием на иммунную систему. Он тормозит активацию Т-лимфоцитов, запускающих иммунный ответ в отличие от КС, которые воздействуют на все этапы иммунного ответа и оказывают вследствие этого общее цитотоксическое действие.

Способ осуществляется следующим образом.

Показанием к применению препарата циклоспорина служит появление начальных признаков увеального процесса в раннем послеоперационном периоде (1-7 дней) после проведения различных повторных полостных операций. Больным на фоне инстилляций кортикостероидного препарата дополнительно назначают внутрь циклоспорин в дозе 2.0-2,5 мг/кг с момента появления начальных признаков увеита в течение 5 дней и в последующие 5 дней дозу снижают в 2 раза в суточной дозе 1.0-1.25 мг/к 2 раза в день. При тяжелых формах послеоперационного увеита кортикостероидный препарат дополнительно вводят парабульбарно 1-2 раза. Во время лечения проводят 2 измерения уровня креатинина в сыворотке крови (в начале и в конце лечения), а также контролируют уровень артериального давления (АД).

На фоне приема циклоспорина происходит уменьшение проявлений воспалительной реакции: уменьшение слезотечения, блефароспазма, болевого синдрома и цилиарной инъекции, рассасывание экссудата, повышение прозрачности влаги передней камеры и стекловидного тела. При передних увеитах клиническое выздоровление наступает на 3-7 день лечения, при задних увеитах - на 7-10 день.

Примеры осуществления способа: 1. Б-я Р., 60 лет, поступила в стационар с диагнозом: незрелая осложненная катаракта, открытоугольная 2а (оперированная дважды) глаукома правого глаза. Начальная осложненная катаракта, открытоугольная 1 а, оперированная глаукома левого глаза. Острота зрения правого глаза 0.06 с корр., ВГД-=2 мм рт.ст. острота зрения левого глаза 0,3 с корр. ВГД=19 мм рт.ст. Сопутствующая патология: цереброваскулярная болезнь, гипертоническая болезнь 2 стадия, грудной остеохондроз. Все заболевания в стадии компенсации.

На правом глазу проведена экстракция катаракты с имплантацией ИОЛ. В послеоперационном периоде осуществлялась традиционная терапия, включающая инстилляции дексаметазона 4 раза в день, сульфацила натрия 3 раза в день, тауфона 2 раза в день. На 3 день после операции появилась цилиарная инъекция, болезненность при пальпации, экссудат на ИОЛ, задние синехии, острота зрения снизилась до светоощущения. В тот же день дополнительно к традиционной местной терапии был назначен циклоспорин Гексал в дозе 2.5 мг/кг, т.е. по 100 мг 2 раза в день в течение 5 дней и по 50 мг 2 раза в день в течение последующих 5 дней. На 2 день применения циклоспорина Гексала началось рассасывание экссудата, уменьшение признаков воспаления. Клиническое выздоровление наступило на 5 день применения препарата, но лечение продолжалось еще в течение 5 дней. Во время лечения циклоспорином Гексалом побочных эффектов не отмечалось, уровень креатинина в сыворотке крови был в пределах нормы, АД в пределах возрастных колебаний. При выписке из стационара: правый глаз спокоен, зрачок круглый, реакции зрачка на свет сохранена, рефлекс с глазного дна яркий, розовый. Острота зрения правого глаза 0.7. В течение всего периода наблюдения (3 мес) признаков рецидива увеита не отмечалось. Таким образом, у данной больной комбинированное применение инстилляции дексаметазона в сочетании с системным применением циклоспорина Гексала в течение 10 дней привело к стойкому купированию послеоперационного увеита, возникшего после экстракции катаракты с имплантацией ИОЛ на дважды оперированном глаукомном глазу.

2. Б-й С., 79 лет, поступил в стационар с диагнозом: некомпенсированная глаукома, незрелая катаракта левого глаза, начальная катаракта правого глаза. Острота зрения левого глаза - светоощущение с правильной проекцией, ВГД=32 мм рт.ст. Острота зрения левого глаза 0.5. ВГД - 22 мм рт.ст. Сопутствующая патология - гипертоническая болезнь 2 ст, кризовое течение, железодефицитная анемия легкой степени тяжести. В стационаре больному проведена антиглаукомная операция: глубокая склерэктомия левого глаза, была назначена традиционная терапия (инстилляции дексаметазона 4 раза, наклофа 3 раза, тауфона 3 раза, левомицетина 2 раза в день). В послеоперационном периоде развилась цилиохориоидальная отслойка и больной был прооперирован повторно через 5 дней, произведена задняя трепанация склеры с выпусканием субретинальной жидкости. В раннем послеоперационном периоде произошло набухание хрусталика, развилась вторичная гипертензия с явлениями увеита. Через 6 дней больному произведена экстракция катаракты с имплантацией ИОЛ в сочетании со склеротомией. На 2 день после последней операции появились боли в глазу, выраженная цилиарная инъекция, кератопатия, преципитаты на эндотелии роговицы, экссудат в области зрачка на ИОЛ. На фоне традиционной терапии местной терапии (дексаметазон 4 раза в день, сульфацил натрия или цикломед 3 раза в день, тауфон 2 раза в день) дополнительно назначен дексазон парабульбарно (0,5 мл) и циклоспорин Гексал в дозе 2.0 мг/кг, т.е. по 50 мг 2 раза в день в течение 5 дней и по 25 мг 2 раза в день в последующие 5 дней. Клиническое выздоровление отмечено на 8 день лечения. Лечение продолжалось еще 2 дня. При терапии циклопорином Гексалом побочных эффектов не наблюдали, уровень креатинина сыворотки крови и АД сохранялись в пределах нормы. При выписке из стационара глаз спокоен, зрачок круглый, рефлекс с глазного дна розовый. Острота зрения 0,1. На глазном дне выявлена частичная атрофия зрительного нерва. Уровень ВГД 16 мм рт.ст. В течение всего срока наблюдения (3 мес) признаков увеита не наблюдалось. В данном случае отмечен эффект местного лечения КС в инстилляциях и парабульбарно в сочетании с системным применением циклоспорина Гексала в лечении тяжелого послеоперационного увеита, развившегося после повторных оперативных вмешательств.

Таким образом, данный способ комбинированного лечения послеоперационного увеита после повторных хирургических вмешательств, включающий местно кортикостероиды и системно циклоспорин, позволяет достичь стойкого терапевтического результата без возникновения каких-либо побочных явлений, избежать затяжного течения увеитов и постувеальных осложнений, приводящих к снижению зрительных функций. Успешное клиническое применение данного препарата позволяет сделать вывод, что селективный иммуносупрессивный препарат циклоспорин Гексал является перспективным средством лечения неинфекционных увеитов и в сочетании с кортикостероидными препаратами может быть успешно и безопасно использован в небольших дозах и в виде короткого курса для лечения послеоперационных увеитов, возникающих после повторных оперативных вмешательств, а также после операций по поводу осложненных катаракт различного генеза.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


1. Способ лечения послеоперационного увеита при повторных хирургических вмешательствах, включающий инстилляции в конъюнктивальную полость раствора кортикостероидного препарата, отличающийся тем, что дополнительно перорально применяют циклоспорин в суточной дозе 2,0-2,5 мг/кг 2 раза в день в течение 5 дней и в последующие 5 дней в суточной дозе 1,0-1,25 мг/кг 2 раза в день.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно при тяжелых формах послеоперационного увеита кортикостероидный препарат вводят парабульбарно 1-2 раза