СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО УДАЛЕНИЯ МЕЛАНОМЫ ХОРИОИДЕИ

СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО УДАЛЕНИЯ МЕЛАНОМЫ ХОРИОИДЕИ


RU (11) 2305518 (13) C1

(51) МПК
A61F 9/00 (2006.01)
A61K 31/409 (2006.01)
A61K 49/18 (2006.01)
A61N 5/067 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 25.10.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2007.09.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2006102606/14 
(22) Дата подачи заявки: 2006.01.31 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2006.01.31 
(45) Опубликовано: 2007.09.10 
(56) Аналоги изобретения: RU 2243756 C1, 10.01.2005. RU 2256446 C1, 20.07.2005. ПАЧЕС А.И. и др. Клиническая онкология органа зрения. - М.: Медицина, 1980. YOUNG L.H. et al. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanomas using a liposomal preparation of benzoporphyrin derivative. Arch. Ophthalmol, 1996, Feb, vol.114, №2, p.186-192 - реферат (PMID 8573023). 
(72) Имя изобретателя: Белый Юрий Александрович (RU); Терещенко Александр Владимирович (RU); Володин Павел Львович (RU); Каплан Михаил Александрович (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Федеральное Государственное Учреждение Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" им. академика С.Н. Федорова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (RU) 
(98) Адрес для переписки: 248007, г.Калуга, ул. Вишневского, 1а, Калужский филиал ФГУ МНТК "Микрохирургия глаза", Ю.А. Белому 

(54) СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО УДАЛЕНИЯ МЕЛАНОМЫ ХОРИОИДЕИ

Изобретение относится к медицине, а точнее к офтальмологии, и может быть использовано для лечения меланом хориоидеи. Пациенту внутривенно вводят фотосенсибилизатор (ФС) хлоринового ряда в водорастворимой лекарственной форме в дозе из расчета 0,8-1,1 мг/кг×0,7 в течение 10 минут. Через 1 час после окончания введения ФС проводят спектрально-флюоресцентную диагностику (СФД) накопления ФС во внутриглазном новообразовании. Затем внутривенно болюсно вводят ФС хлоринового ряда в липосомной форме в дозе из расчета 0,8-1,1 мг/кг×0,3 и через 10-15 минут после окончания введения транспупиллярно облучают край опухоли по всему ее периметру лазерным излучением с длиной волны 670 нм при плотности энергии 60-80 Дж/см. Далее транспупиллярно облучают всю поверхность новообразования лазерным излучением с длиной волны 662 нм при плотности энергии 100-120 Дж/см2, причем облучение проводят по кругу от периферии к центру. В обоих случаях воздействие производят полями с перекрытием соседних полей на 5% площади. Через 2 недели внутриглазное новообразование удаляют. Техническим результатом является разрушение сосудов, питающих опухоль, гибель опухолевых клеток, полное удаление внутриглазного новообразования, отсутствие интраоперационного кровотечения из сосудов опухоли, значительное снижение риска оставления жизнеспособных опухолевых клеток в операционном поле и диссеминации клеток опухоли во время удаления новообразования, а также риска рецидивов и метастазов. 1 з.п.ф-лы.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, а точнее к офтальмологии, и может быть использовано для лечения внутриглазных новообразований среднего и большого размера (по классификации J.Sields, 1983).

Авторам неизвестен способ фотодинамической терапии и хирургического удаления меланомы хориоидеи.

Задачей изобретения является создание эффективного способа фотодинамической терапии и хирургического удаления внутриглазных новообразований.

Техническим результатом является разрушение сосудов, питающих опухоль, гибель опухолевых клеток, полное удаление внутриглазного новообразования, отсутствие интраоперационного кровотечения из сосудов опухоли, значительное снижение риска оставления жизнеспособных опухолевых клеток в операционном поле и диссеминации клеток опухоли во время удаления новообразования, а также риска рецидивов и метастазов. Технический результат достигается за счет того, что:

1. Применяемые фотосенсибилизаторы (ФС) хлоринового ряда отличаются высокой степенью чистоты, низкой токсичностью, обладают тропностью к клеткам с высокой митотической активностью, способны накапливаться в опухолевых клетках, и даже в малых дозах проявляют высокую фотохимическую активность при лазерном облучении.

2. Вводят ФС хлоринового ряда в водорастворимой форме. Данная форма обладает более высокой тропностью к опухолевым клеткам.

3. Вводят ФС хлоринового ряда в липосомной форме. Использование липосомной лекарственной формы обеспечивает высокий контраст накопления фотосенсибилизатора в питающих опухоль хориоидальных и ретинальных сосудах благодаря механизму пассивного нацеливания липосом.

4. Проведение спектрально-флюоресцентной диагностики (СФД) позволяет определить, произошло ли достаточное и необходимое для проведения индуцированной фотохимической реакции накопление фотосенсибилизатора в опухолевой ткани по сравнению с окружающими интактными тканями.

5. Последовательность введения водорастворимой и липосомной форм ФС и интервалы времени между введением ФС и СФД и введением ФС и лазерным облучением являются необходимыми и достаточными для накопления ФС в опухолевых клетках и сосудах, питающих опухоль соответственно.

6. Следующее после внутривенного введения ФС и спектрально-флюоресцентной диагностики транспупиллярное облучение (фотодинамическая терапия (ФДТ)) края опухоли по всему ее периметру лазерным излучением с заданными параметрами вызывает стаз крови и фотоиндуцированный тромбоз сосудов, питающих новообразование, исключает диссеминацию и миграцию опухолевых клеток.

7. Облучение в ходе ФДТ полями лазерного излучения с перекрытием соседних полей на 5% площади обеспечивает равномерность облучения.

8. Последующее транспупиллярное облучение (ФДТ) всей поверхности новообразования по кругу от периферии к центру лазерным излучением с заданными параметрами вызывает гибель опухолевых клеток на глубину до 4,6-4,8 мм, а также исключает диссеминацию и миграцию опухолевых клеток. Это дает возможность через 2 недели (время, достаточное для купирования воспалительной реакции (уменьшение отека сетчатки)) провести полное хирургическое удаление внутриглазного новообразования.

Доказательством эффективности ФДТ на глубину до 4,6-4,8 мм при лечении внутриглазных новообразований служат следующие данные. Тридцати двум новозеландским кроликам с пигментными хориоидальными меланомами провели ФДТ (Kim RY; Hu LK; Foster BS; Gragoudas ES; Young LH. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanomas of greater than 3-mm thickness // Ophthalmology. 1996 Dec; 103(12): 2029-36): внутривенно вводили ФС в дозе 1 мг/кг, после чего транспупиллярно облучали внутриглазное новообразование. Доза лазерного излучения варьировала от 60 до 120 Дж/см 2. Результаты гистоморфологических исследований подтвердили способность ФДТ разрушать хориоидальные меланомы толщиной 4,6 мм. В более раннем подобном исследовании (Gonzales VH, Hu LK, Theodossiadis PG, et al. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanoma // Ophthalmol Vis Sci. 1995; 36: 871-878) была показана эффективность ФДТ в отношении пигментных хориоидальных меланом толщиной 4,8 мм.

Заявленный технический результат может быть получен только при использовании всей совокупности приемов предложенного нами способа.

Предварительно с помощью методов ультразвуковой диагностики определяют локализацию и размеры (толщину, радиальный и меридианный диаметры) внутриглазного новообразования.

Способ осуществляется следующим образом. Внутривенно вводят фотосенсибилизатор хлоринового ряда в водорастворимой лекарственной форме, например фотолон, радахлорин, фотодитазин, в дозе из расчета (0,8-1,1 мг/кг × 0,7) в течение 10 минут. Через 1 час после окончания внутривенного введения ФС проводят спектрально-флюоресцентную диагностику накопления ФС в новообразовании. Затем внутривенно болюсно вводят ФС хлоринового ряда в липосомной форме, это может быть, например, тринатриевая соль хлорина Е6 (фотолон), или фотосенсибилизатор, включающий щелочную соль 13-карбокси-17-[2-карбоксиэтил]-15-карбоксиметил-17,18-транс-дигидро-З-винил-8-этил-2,7,12,18-тетраметилпорфирина (хлорина е6) в количестве 80-90%, щелочную соль 13-карбокси-17-[2-карбоксиэтил]-15-формил-17,18-транс-дигидро-3-винил-8-этил-2,7,12,18-тетраметилпорфирина (пурпурина 5) в количестве 5-20%, а также щелочную соль 13-карбокси-17-[2-карбоксиэтил]-15-карбокси-17,18-транс-дигидро-3-винил-8-этил-2,7,12,18-тетраметилпорфирина (хлорина р6) в количестве - остальное (радахлорин), или бис-N-метилглюкамоновая соль хлорина е6 {фотодитазин), в дозе из расчета (0,8-1,1 мг/кг × 0,3) и через 10-15 минут после окончания введения транспупиллярно облучают край опухоли по всему ее периметру полями лазерного излучения с длиной волны 670 нм при плотности энергии 60-80 Дж/см 2 с перекрытием соседних полей на 5% площади. Длина волны 670 нм соответствует максимуму поглощения светового излучения ФС хлоринового ряда в липосомной форме, что было установлено проведением спектрофотометрии. Затем транспупиллярно облучают всю поверхность новообразования полями лазерного излучения с длиной волны 662 нм при плотности энергии 100-120 Дж/см 2 с перекрытием соседних полей на 5% площади, причем облучение проводят по кругу от периферии к центру. Длина волны 662 нм соответствует максимуму поглощения светового излучения ФС хлоринового ряда в водорастворимой форме.

Пациенту в водорастворимой и липосомной форме вводится один и тот же фотосенсибилизатор, причем 70% общей дозы ФС вводится в водорастворимой форме, а 30% - в липосомной.

Все действия с фотосенсибилизатором осуществляются в условиях затемнения, обеспечивающих невозможность проникновения в помещение прямых солнечных лучей. Данное условие является общеизвестным и стандартным для проведения сеансов ФДТ.

Липосомную форму ФС хлоринового ряда получают, например, следующим образом. В круглодонной колбе смешивают 50 мг яичного фосфатидилхолина (яФХ) и 7,5 мг холестерина (Хол), добавляют 5 мл хлороформа, продувают аргоном или другим инертным газом, упаривают до постоянной массы на роторном испарителе. Затем сушат в течение 10 ч в вакууме масляного насоса. Взвесить. Добавляют раствор ФС (5 мг/мл) к пленке липидов в колбе, встряхивают, чтобы все липиды диспергировались (при необходимости озвучивают на УЗ-бане) замораживают в жидком азоте, оттаивают при 40-60°С. Продавливают последовательно через фильтры с порами 400 нм, 200 нм, 100 нм по 19 раз. Наносят на колонку с Сефарозой CL-4B, выделяют 2 фракции: фракцию свободного объема, содержащую липосомы с включившимся ФС, и фракцию невключившегося ФС. При необходимости фракцию липосомного ФС концентрируют (например, ультрафильтрацией).

Через две недели проводят хирургическое удаление внутриглазного новообразования по стандартной методике.

Интравитреальное удаление внутриглазного новообразования. Обработку операционного поля и подготовительные этапы операции проводят стандартным способом. Выполняют склерэктомические разрезы, проводят витрэктомию, ретинотомию и обнажают внутриглазное новообразование, затем интравитреально удаляют внутриглазное новообразование с помощью витреотома, расправляют сетчатку перфторорганическим соединением (ПФОС), проводят отграничительную эндолазеркоагуляцию сетчатки, через 7-14 дней замещают ПФОС на силиконовое масло.

Изобретение поясняется следующими примерами.

Пример 1. Пациент Ш., 58 лет. Поступил с диагнозом: меланома хориоидеи правого глаза. Диагноз был установлен офтальмоскопически и ультрасонографически. Локализация новообразования - преэкваториально в нижненаружном квадранте. Размеры опухоли по данным УЗ В-сканирования: 10 на 13 мм при высоте проминенции на верхушке опухоли - 5 мм.

Пациент пролечен по предложенному способу.

Внутривенно вводили фотолон в водорастворимой лекарственной форме в дозе из расчета (1,1 мг/кг × 0,7) в течение 10 минут. Через 1 час после окончания внутривенного введения ФС провели спектрально-флюоресцентную диагностику накопления ФС в новообразовании. Затем внутривенно болюсно ввели тот же ФС в липосомной форме в дозе из расчета (1,1 мг/кг × 0,3) и через 15 минут после окончания введения транспупиллярно облучили край опухоли по всему ее периметру полями лазерного излучения с длиной волны 670 нм при плотности энергии 60 Дж/см2 с перекрытием соседних полей на 5% площади. Затем транспупиллярно облучили всю поверхность новообразования полями лазерного излучения с длиной волны 662 нм при плотности энергии 100 Дж/см2 с перекрытием соседних полей на 5% площади, причем облучение проводили по кругу от периферии к центру.

Через две недели интравитреально удалили внутриглазное новообразование. Интраоперационное кровотечение из сосудов опухоли отсутствовало. ПФОС заменили на силиконовое масло через 14 дней.

При контрольном ультразвуковом исследовании (В-сканировании) оперированного глаза через 6 месяцев - на месте расположения новообразования определялся плоский рубец до 1 мм толщиной. В дальнейшем в сроки наблюдения до 3-х лет - признаков рецидива и отдаленных метастазов не обнаружено.

Пример 2. Пациентка Ф., 66 лет. Поступила в КФ ФГУ МНТК «МГ» с подозрением на наличие новообразования сосудистой оболочки левого глаза (OS).

При обследовании методами офтальмоскопии, флюоресцентной ангиографии и ультразвукового В-сканирования была диагносцирована меланома хориоидеи OS. Локализация новообразования - в области заднего полюса глаза. Размеры опухоли по данным В-сканирования: 11 на 13 мм, величина проминенции до 4,5 мм. При проведении ФАГ была выявлена характерная «пятнистая» флюоресценция в области новообразования.

Пациент пролечен по предложенному способу.

Внутривенно вводили фотодитазин в водорастворимой лекарственной форме в дозе из расчета (0,8 мг/кг × 0,7) в течение 10 минут. Через 1 час после окончания внутривенного введения ФС провели спектрально-флюоресцентную диагностику накопления ФС в новообразовании. Затем внутривенно болюсно ввели тот же ФС в липосомной форме в дозе из расчета (0,8 мг/кг × 0,3) и через 10 минут после окончания введения транспупиллярно облучили край опухоли по всему ее периметру полями лазерного излучения с длиной волны 670 нм при плотности энергии 80 Дж/см2 с перекрытием соседних полей на 5% площади. Затем транспупиллярно облучили всю поверхность новообразования полями лазерного излучения с длиной волны 662 нм при плотности энергии 120 Дж/см2 с перекрытием соседних полей на 5% площади, причем облучение проводили по кругу от периферии к центру.

Через две недели интравитреально удалили внутриглазное новообразование. Интраоперационное кровотечение из сосудов опухоли отсутствовало. ПФОС заменили на силиконовое масло через 7 дней.

При контрольном УЗ исследовании оперированного глаза (OS) через 3,6 и 9 месяцев отмечался постепенный регресс новообразования, через 1 год на месте новообразования определялся плотный хориоретинальный рубец до 1 мм толщиной с грубыми отложениями пигмента. В сроки наблюдения до 2-х лет признаков рецидива опухоли и отдаленных метастазов не наблюдалось.

Таким образом, заявляемый способ позволяет достичь запустевания сосудов, питающих опухоль, гибели опухолевых клеток, провести полное удаление внутриглазного новообразования без риска возникновения интраоперационного кровотечения из сосудов опухоли, обеспечивает значительное снижение риска оставления жизнеспособных опухолевых клеток в операционном поле и диссеминации клеток опухоли во время удаления новообразования, а также риска рецидивов и метастазов.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


1. Способ фотодинамической терапии и хирургического удаления меланомы хориоидеи, заключающийся в том, что за 2 недели до удаления внутривенно вводят фотосенсибилизатор (ФС) хлоринового ряда в водорастворимой лекарственной форме в дозе из расчета 0,8-1,1 мг/кг·0,7 в течение 10 мин, через 1 ч после окончания введения ФС проводят спектрально-флюоресцентную диагностику (СФД) накопления ФС во внутриглазном новообразовании, и внутривенно болюсно вводят ФС хлоринового ряда в липосомной форме в дозе из расчета 0,8-1,1 мг/кг·0,3 и через 10-15 мин после окончания введения транспупиллярно облучают край опухоли по всему ее периметру полями лазерного излучения с длиной волны 670 нм при плотности энергии 60-80 Дж/см 2 с перекрытием соседних полей на 5% площади, затем транспупиллярно облучают всю поверхность новообразования полями лазерного излучения с длиной волны 662 нм при плотности энергии 100-120 Дж/см 2 с перекрытием соседних полей на 5% площади, причем облучение проводят по кругу от периферии к центру, через 2 недели внутриглазное новообразование удаляют.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что хирургическое удаление внутриглазного новообразования проводят интравитреально