СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ ПРЕПАРАТОМ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ ПРЕПАРАТОМ "БОЛ-ХИТ"


RU (11) 2301675 (13) C1

(51) МПК
A61K 31/722 (2006.01)
A61K 31/726 (2006.01)
A61K 31/727 (2006.01)
A61K 31/728 (2006.01)
A61K 38/30 (2006.01)
A61P 27/02 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 25.10.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2007.06.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2006106578/14 
(22) Дата подачи заявки: 2006.03.02 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2006.03.02 
(45) Опубликовано: 2007.06.27 
(56) Аналоги изобретения: СУЛТАНОВ Р.З. Операция лечебного ретросклеропломбирования диспергированным биоматериалом «Аллоплант» в лечении диабетической ретинопатии. Дисс. к.м.н. - Уфа, 2000. RU 2071303 C1 10.01.1997. RU93000690A 20.04.1996. CA 2557392 01.09.2005. Описание разработки и потребительских свойств продукта «БОЛ-ХИТ», найдено в Интернет 14.11.2006, адрес сайта:
www.krasgma.ru/downloads/20169еа2_Zavavka_na_uchastive_v_v_KRI_STOMATO LOGIYa_..598 КБ 21.02.2006.

(72) Имя изобретателя: Кузовников Владимир Витальевич (RU); Лазаренко Виктор Иванович (RU); Большаков Игорь Николаевич (RU) 
(73) Имя патентообладателя: ГОУ ВПО "Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (RU) 
(98) Адрес для переписки: 660022, г.Красноярск-22, ул. Партизана-Железняка, 1, Медицинская академия, патентный отдел 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ ПРЕПАРАТОМ "БОЛ-ХИТ"

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и касается лечения диабетической ретинопатии. Для этого через канюлю в теноново пространство к заднему полюсу глаза однократно вводят 1,0 мл 2% комбинированного гидрогелевого раствора аскорбата хитозана со степенью деацетилирования 94-98%, молекулярной массой 100-700 кДа, содержащего в 1 литре раствора 200 мг гиалуроновой кислоты, 2 г хондроитинсерной кислоты, 110-440 мкг сывороточного фактора роста крупного рогатого скота, 50 мг гепарина. Способ обеспечивает эффективное лечение и уменьшение побочных эффектов за счет усиления кровоснабжения заднего полюса глаза и антиаллергенных свойств биоматериала. 1 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения диабетической ретинопатии.

Для стабилизации гемодинамики, улучшения обменных процессов в заднем отделе глаза и улучшения зрительных функций применяются различные ауто-, алло-, ксенопластические, синтетические материалы в виде имплантатов, взвесей и суспензий, вводимые в теноново пространство глаза.

В.Галимова вводила специально обработанные аллогенные ткани в супрахориоидальное пространство для лечения пигментного ретинита. По мнению автора, в процессе замещения указанного трансплантата формируется обильно васкуляризированная ткань. Отмечен положительный эффект операции у 613 больных пигментным ретинитом. Таким образом, по данным автора, операция реваскуляризации хориоидеи стабилизирует зрительные функции при этом заболевании, а в некоторых случаях улучшает их [1].

Однако введение имплантатов в супрахориоидальное пространство при реваскуляризации хориоидеи связана с риском прободения хориоидеи и ятрогенной отслойки сетчатки. Также недостатком этого способа является применение донорских тканей, для использования которых необходимо провести ряд лабораторных исследований, чтобы исключить вирусное (ВИЧ, ВГВ, ВГС и др.) инфицирование материала, а также провести заготовку и хранение тканей в соответствии с предлагаемой авторами методикой, что может вызывать определенные затруднения при отсутствии банка консервированных донорских тканей.

Наиболее близким к предлагаемому способу лечения диабетической ретинопатии является способ, где используют суспензию диспергированного биоматериала "Аллоплант", вводимую после разведения порошкообразного аллопланта в объеме 2 мл физиологического раствора в теноново пространство ретробульбарно. Эта операция, по данным клинических исследований, улучшает и стабилизирует остроту зрения у пациентов с различными формами диабетической ретинопатии, способствует рассасыванию внутриглазных кровоизлияний [2]. Однако используемый биоматериал представляет собой диспергированный субстрат, состоящий из коллагеновых волокон и комплекса протеогликанов внеклеточного матрикса плотной соединительной ткани донорских органов, содержит чужеродные белки и антигены, что может вызвать иммунологическую реакцию на трансплантат.

Задача изобретения - повышение зрительных функций за счет реваскуляризации заднего полюса глазного яблока у больных диабетической ретинопатией с помощью биополимера, не содержащего антигенный материал.

Поставленную задачу решают за счет того, что в качестве биоматериала однократно вводят 1,0 мл 2% комбинированного гидрогелевого раствора аскорбата хитозана со степенью дезацетилирования 94-98%, молекулярной массой 100-700 кДа, содержащего в 1 литре раствора 200 мг гиалуроновой кислоты, 2 г хондроитинсерной кислоты, 110-440 мкг сывороточного фактора роста крупного рогатого скота, 50 мг гепарина.

Способ осуществляют следующим образом. Пациентам вводят с помощью канюли через небольшой прокол конъюнктивы в теноново пространство ретробульбарно, в нижне-наружном квадранте, 1,0 мл стерильного водорастворимого 2% гидрогелевого раствора аскорбата хитозана со степенью дезацетилирования 94-98%, молекулярной массой 100-700 кДа, содержащего в 1 литре раствора 200 мг гиалуроновой кислоты, 2 г хондроитинсерной кислоты, 220 мкг сывороточного фактора роста крупного рогатого скота, 50 мг гепарина. Шов на колотую рану конъюнктивы не накладывают. В послеоперационном периоде больные в качестве стандартной противовоспалительной терапии получают капли: Sol. Dexamethasoni 0,1%, Sol. Cipromedi 0,3%, парабульбарные инъекции: Sol. Dexamethasoni 2 mg, Sol. Gentamycini sulfatis 4% - 0,5 ml, 7 дней.

Было пролечено 10 пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией (4 мужчины и 6 женщин) в возрасте от 49 до 68 лет. У пациентов определялись острота зрения, критическая частота слияния мельканий, лабильность зрительного нерва, проводилась биомикроскопия, офтальмоскопия, биометрия, рефрактометрия, электроретинография, тонография, тонометрия, периметрия, исследование центрального поля зрения, реоофтальмография с холодовой пробой до операции, после операции (при выписке), через 1 и 6 месяцев.

Предварительные гистологические исследования серийных срезов глазного яблока экспериментальных кроликов в области имплантации хитозанового гидрогеля в теноновом пространстве показали, что возникает асептическая воспалительная клеточная реакция, которая приводит к постепенному лизису, резорбции и замещению гидрогеля собственной соединительной тканью, богатой новообразованными сосудами капиллярного типа, активизирующими перивазальные хориоидоэписклеральные анастомозы, обусловливающими реваскуляризацию заднего полюса глаза.

Ближайшие и отдаленные результаты показали эффективность предлагаемого лечения. В представленной ниже таблице прослеживается положительная динамика средних электрофизиологических показателей и зрительных функций глаза.

Таблица

Результаты обследований больных диабетической ретинопатией 
Показатели Динамика электрофизиологических показателей М±m 
до лечения после операции через 1 месяц после операции через 3 месяца после операции через 6 месяцев после операции 
Острота зрения без коррекции 0,03±0,005 0,15±0,02 0,19±0,04 0,22±0,11 0,21±0,1 
Рефракция, диоптрии +1,17±0,75 +1,17±0,75 +1,17±0,75 +1,17±0,75 +1,17±0,75 
Острота зрения с коррекцией 0,05±0,007 0,18±0,06 0,21±0,07 0,25±0,15 0,25±0,01 
Переднезадний размер, мм 22,84±2,1 22,84±2,1 22,84±2,1 22,84±2,1 22,84±2,1 
Среднее отклонение чувствительности нерва от возрастной нормы, dB -13,06±2,21 -10,61±3,36 -8,4±4,28 -4,12±2,16 -3,2±0,12 
Сумма градусов периферического поля зрения, градусы 256±45 286±17 302±21 308±11 310±15 
Порог чувствительности зрительного нерва, мА 330±30 235±5 230±10 235±15 230±20 
Лабильность, Гц 40 40 40 40 40 
Критическая частота слияния мельканий, Гц 34±6 40 40 40 40 
Электроретинограмма волна "а", мА 5±2 7,5±2,5 10±0,5 10±1,5 10±0,5 
Электроретинограмма волна "b", мА 40±15 52±24 64±23 62±14 63±8 
Истинное внутриглазное давление, мм рт.ст. 12±2,05 7 8±1,12 9±3,3 8±1,09 
Легкость оттока, мм 3/мин/мм рт.ст. 0,19±0,05 0,25±0,05 0,21±0,05 0,20±0,11 0,19±0,06 
Продукция внутриглазной жидкости, мм 3/мин 0,39±0,18 0,37±0,12 0,32±0,1 0,35±0,05 0,34±0,14 
Географический коэффициент, промилле 1,35±0,23 2,34±0,9 2,1±0,47 2,05±0,31 2,07±0,12 
Пульсовой объем по Кедрову, у.е. 9,1±2,01 16,75±5,23 14,7±1,11 15,1±1,5 14,4±1,17 


Из таблицы видно, что острота зрения без коррекции повышается от 0,03±0,005 (перед операцией) до 0,21±0,1 (через 6 месяцев), а с коррекцией - от 0,05±0,007 до 0,25±0,01. Повышение остроты зрения начинается на 7-е сутки после операции и длится на протяжении всего периода наблюдения, достигая максимума к 6-му месяцу после операции. При этом рефракция глаза практически не меняется, колеблясь в пределах погрешности измерения. Периферическое поле зрения расширяется от 256±45 градусов (перед операцией) до 310±15 градусов (к 6-му месяцу после операции), приближаясь практически к норме. Эти показатели указывают на повышение зрительных функций глаза после операции.

Реографический коэффициент перед операцией, составлявший 1,35±0,23 промилле, что меньше нижней границы нормы, достиг среднего максимального показателя 2,34±0,9 промилле через 7 дней после операции и уменьшился к 6-му месяцу наблюдения до 2,07±0,12 промилле, что соответствует возрастной норме. Показатель пульсового объема по Кедрову до операции составлял в среднем 9,1±2,01 у.е., после операции его величина возросла, незначительно менялась в пределах погрешности измерения и составила 14,4±1,17 у.е. к 6-му месяцу после операции. Эти параметры показывают усиление внутриглазного кровотока в оперированных глазах, сохраняющееся все 6 месяцев наблюдения больных. Усиленное кровоснабжение оболочек заднего полюса глаза обеспечивает повышение зрительных функций.

Порог чувствительности зрительного нерва снизился с 330±30 мА до 230±20 мА к 6 месяцу после операции. Лабильность зрительного нерва не меняется в течение всего периода наблюдения больных, составляя, в среднем, 40 Гц. Критическая частота слияния мельканий до операции составляла 34±6 Гц, повысилась до 40 Гц и сохранялась в течение 6 месяцев. У некоторых пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией регистрировалась микроволновая электроретинограмма до операции, среднее значение волны "а" 5±2 мА, волны "b" 40±15 мА, к 6 месяцу эти показатели увеличились, в среднем: волна "а" - до 10±0,5 мА и волна "b" - до 63±8 мА соответственно. Эти параметры указывают на улучшение функций прежде ишемизированных участков сетчатки и угнетенных волокон зрительного нерва вследствие усиления кровоснабжения заднего полюса глаза в первые дни после операции и достижение реваскуляризации заднего полюса через месяц после операции. Полученные значения достоверно не меняются через 6 месяцев наблюдения после операции.

Истинное внутриглазное давление снизилось с 12±2,05 мм рт.ст. (до операции) до 8±1,09 мм рт.ст к 6 месяцу после операции, что указывает на гипотензивный эффект этого вмешательства. Легкость оттока и продукция внутриглазной жидкости меняются в пределах погрешности измерения, составляя, в среднем, 0,20±0,11 мм3/мин/мм рт.ст. и 0,35±0,05 мм 3/мин. Переднезадний размер глаза не менялся весь период наблюдения и составлял в среднем 22,84±2,1 мм.

Клинический пример. Пациентка Б., 51 год. На основании жалоб, анамнеза, биомикроскопии, офтальмоскопии, электрофизиологических исследований поставлен диагноз: Пролиферативная диабетическая терминальная ретинопатия правого глаза, пролиферативная диабетическая ретинопатия левого глаза. До лечения острота зрения левого глаза без коррекции 0,1, не корригирует, сумма градусов периферического поля зрения 355, порог чувствительности зрительного нерва 300 мА, лабильность зрительного нерва 40 Гц, критическая частота слияния мельканий 30 Гц, волна "а" электроретинограммы 5 мА, волна "b" электроретинограммы 5 мА, переднезадний размер глаза 22,87 мм, истинное внутриглазное давление 13 мм рт.ст., легкость оттока внутриглазной жидкости 0,15 мм3/мин/мм рт.ст., продукция внутриглазной жидкости 0,5 мм 3/мин, реографический коэффициент 1,55 промилле, пульсовой объем по Кедрову 11,2 у.е.

Больной введено в теноново пространство левого глаза, в нижне-наружном квадранте, ретробульбарно, с помощью канюли 1,0 мл стерильного водорастворимого 2% гидрогелевого раствора аскорбата хитозана со степенью деацетилирования 98%, молекулярной массой 700 кДа, содержащего в 1 литре раствора 200 мг гиалуроновой кислоты, 2 г хондроитинсерной кислоты, 220 мкг сывороточного фактора роста крупного рогатого скота, 50 мг гепарина. В послеоперационном периоде в течение 7 дней больная получала стандартную противовоспалительную терапию: капли: Sol. Dexamethasoni 0,1%, Sol. Cipromedi 0,3%, парабульбарные инъекции: Sol. Dexamethasoni 2 mg, Sol. Gentamycini sulfatis 4% - 0,5 ml. В послеоперационном периоде отмечаются практически ареактивное течение, незначительная инъекция сосудов конъюнктивы, купировавшаяся на 2-й день после операции.

На 7-й день после операции у больной зарегистрированы следующие показатели левого глаза: острота зрения без коррекции 0,1 не корригирует, сумма градусов периферического поля зрения 415, порог чувствительности зрительного нерва 240 мА, лабильность зрительного нерва 40 Гц, критическая частота слияния мельканий 40 Гц, волна "а" электроретинограммы 7 мА, волна "b" электроретинограммы 10 мА, переднезадний размер глаза 22,87 мм, истинное внутриглазное давление 7 мм рт.ст., легкость оттока внутриглазной жидкости 0,17 мм3/мин/мм рт.ст., продукция внутриглазной жидкости 0,54 мм 3/мин, реографический коэффициент 3,85 промилле, пульсовой объем по Кедрову 14,8 у.е.

Эти изменения показателей указывают на повышение зрительных функций, значительное расширение полей зрения, улучшение функций зрительного нерва при небольшом усилении внутриглазного кровообращения на 7-е сутки после операции.

Через 1 месяц после операции у больной отмечены следующие показатели левого глаза: острота зрения без коррекции 0,2 не корригирует, сумма градусов периферического поля зрения 425, порог чувствительности зрительного нерва 235 мА, лабильность зрительного нерва 40 Гц, критическая частота слияния мельканий 40 Гц, волна "а" электроретинограммы 10 мА, волна "b" электроретинограммы 15 мА, переднезадний размер глаза 22,87 мм, истинное внутриглазное давление 8 мм рт.ст., легкость оттока внутриглазной жидкости 0,16 мм3/мин/мм рт.ст., продукция внутриглазной жидкости 0,53 мм 3/мин, реографический коэффициент 2,67 промилле, пульсовой объем по Кедрову 12,1 у.е.

Данные изменения показателей указывают на продолжающееся улучшение зрительных функций, сохранение повышенного внутриглазного кровообращения к 1-му месяцу после операции.

Через 6 месяцев после операции у больной зарегистрированы следующие электрофизиологические показатели левого глаза: острота зрения без коррекции 0,2 не корригирует, сумма градусов периферического поля зрения 420, порог чувствительности зрительного нерва 240 мА, лабильность зрительного нерва 40 Гц, критическая частота слияния мельканий 40 Гц, волна "а" электроретинограммы 10 мА, волна "b" электроретинограммы 15 мА, переднезадний размер глаза 22,87 мм, истинное внутриглазное давление 9 мм рт.ст., легкость оттока внутриглазной жидкости 0,17 мм 3/мин/мм рт.ст., продукция внутриглазной жидкости 0,54 мм3/мин, реографический коэффициент 2,54 промилле, пульсовой объем по Кедрову 12,5 у.е.

Эти значения указывают на сохранение достигнутых показателей зрительных функций, уровня внутриглазного кровообращения и внутриглазной гидродинамики к 6-му месяцу после операции.

Таким образом, после операции отмечаются увеличение некорригируемой остроты зрения, расширение полей зрения, увеличение реографического коэффициента, пульсового объема. Полученный результат остается стабильным на протяжении 6 месяцев после операции.

Достоинства предлагаемого способа: комбинированный гидрогель не обладает аллергенными свойствами [3, 4], биодеградируем, малая травматичность при имплантации, образование собственной соединительной ткани, замещающей комбинированный гидрогель, богатой новообразованными сосудами капиллярного типа, активизирующими перивазальные хориоидоэписклеральные анастомозы, обусловливающими усиление кровоснабжения заднего полюса глаза и повышение зрительных функций после операции и сохранение достигнутого эффекта на протяжении 6 месяцев.

Список литературы

1. В.У.Галимова. Реваскуляризация хориоидеи при пигментном ретините. - Новые технологии микрохирургии глаза: Материалы научно-практической конференции. Оренбург, 1994 г., с.104-105.

2. Р.З.Султанов. Операция лечебного ретросклеропломбирования диспергированным биоматериалом "Аллоплант" в лечении диабетической ретинопатии. - Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Уфа, 2000 г.

3. Большаков И.Н., Насибов С.М. Применение хитозана в лечении гиперхолестеринемий. - Сибирское медицинское обозрение, 2001, №1, с.9-15.

4. Tanaka Y., Tanioka S., Tanaka M., Tanigawa Т., Kitamura Y., Minami S., Okamoto Y., Miyashita M., Nanno M. Effects of chitin and chitosan particles on BALB/c mice by oral and parenteral administration. Biomaterials. 1997. - Vol.18. - №8. - P.591-595.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ лечения диабетической ретинопатии, включающий введение биоматериала через канюлю в теноново пространство к заднему полюсу глаза с последующей стандартной противовоспалительной терапией, отличающийся тем, что в качестве биоматериала однократно вводят 1,0 мл 2%-ного комбинированного гидрогелевого раствора аскорбата хитозана со степенью деацетилирования 94-98%, молекулярной массой 100-700 кДа, содержащего в 1 л раствора 200 мг гиалуроновой кислоты, 2 г хондроитинсерной кислоты, 110-440 мкг сывороточного фактора роста крупного рогатого скота, 50 мг гепарина