СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОКОЛОНОСОВЫХ ПАЗУХ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОКОЛОНОСОВЫХ ПАЗУХ


RU (11) 2268048 (13) C1

(51) МПК
A61K 31/505 (2006.01)
A61P 11/02 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 29.08.2007 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2006.01.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2004115016/14 
(22) Дата подачи заявки: 2004.05.17 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2004.05.17 
(45) Опубликовано: 2006.01.20 
(56) Аналоги изобретения: RU 2151563 C1, 27.06.2000. RU 2134114 C1, 10.08.1999. RU 2195283 C1, 27.12.2002. CA 2456904, 13.03.2003. ИЗМАЙЛОВ С.Г., Ксимедон в клинической практике, Нижний Новгород, 2001, с.79-83. ЦИБУЛЬКИН А.П., Лечение ксимедоном больных поллинозом, Казанский медицинский журнал, том LXXIX, № 5, 1998, с.349-353. BROWN C.L. et al., Nasal irrigations: good or bad?, Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2004 Feb; 12 (1): 9-13. 
(72) Имя изобретателя: Мосихин Сергей Борисович (RU); Резник Владимир Савич (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН (ИОФХ КНЦ РАН) (RU) 
(98) Адрес для переписки: 420088, г.Казань, ул. ак.Арбузова, 8, Институт органической и физической химии, патентный отдел 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОКОЛОНОСОВЫХ ПАЗУХ
Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано в качестве одного из компонентов комплексной терапии гнойно-воспалительных заболеваний околоносовых пазух. Для этого производят пункцию околоносовой пазухи и ее санацию физиологическим раствором. Затем в пазуху вводят 8-12% раствор ксимедона. Процедуру повторяют 1 раз в день до излечения. Способ позволяет уменьшить остроту воспалительной реакции, препятствует переходу воспалительного процесса в хроническую форму, а также способствует восстановлению нормальной структуры и функции слизистой оболочки околоносовых пазух. 4 табл. 4 ил. 




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и касается способа лечения гнойно-воспалительных заболеваний околоносовых пазух с помощью препарата ксимедон.

В последние годы ведущей патологией, встречающейся оториноларингологу, как в условиях поликлиники, так и стационара, являются болезни носа и околоносовых пазух. До 50% пациентов, находящихся на лечении в ЛОР-отделении, составляют пациенты с данной патологией (Лопатин А.С., Пискунов Г.З. - Вестн. Оториноларингологии. - 1995. - №6. - С.35-40; Киселев, Лушникова Т.А. - Рос.ринология 1994. - №2. - С.11; Арефьева Н.А. Методические рекомендации. - Уфа, 1999 - с.24).

Известны и широко используются на практике различные методы консервативного лечения воспалительных заболеваний околоносовых пазух путем пункции, дренирования, использования метода перемещения жидкости, наложения синус-катетера "Ямик" (Д.И. Тарасов, Г.И.Марков, В.С.Козлов. Методические рекомендации. г.Ярославль. 1987). В околоносовые пазухи вводятся различные препараты, обладающие противовоспалительным, антимикробным, антифунгицидным действием (Быкова В.П., Джалилов Д.С., Ерофеева Л.А. и др. - Арх.патол. - 1993. - №1. - С.39-43; RU 2134114, С1, 1999; RU 2157116, C1, 2000; RU 2078566, C1, 1997). Однако проблема остается актуальной. Гнойно-воспалительные заболевания околоносовых пазух (острые и хронические риносинуситы) встречаются не только весьма часто, но и способствуют развитию хронических воспалительных процессов. В настоящее время идет активный поиск новых препаратов, которые позволили бы интенсифицировать лечебный процесс и уменьшить воспалительную реакцию со снижением гнойного воспаления и глубоких повреждений в виде язвенно-некротических дефектов, а также препятствовать переходу заболевания в хроническую форму.

В то же время воспаление реализуется не только как местная реакция, но и приводит к определенным сдвигам во многих системах организма, особенно иммунной (Пальцев М.А., Аничков Н.М. Патологическая анатомия в 2-х томах. - М.: Медицина, 2001).

Многочисленные экспериментальные исследования с использованием пиримидиновых и пуриновых производных, показали, что они обладают метаболическим, катаболическим действием, оказывают заметное стимулирующее воздействие на течение восстановительных процессов, ускоряя заживление ран с торпидным течением, усиливая неспецифические защитные клеточные и гуморальные факторы (С.Г.Измайлов, Г.А.Измайлов, М.Ю.Аверьянов, В.С.Резник, - Ксимедон в клинической практике издательство НГМА, - Н.Новгород, 2001). Нами впервые для лечения гнойно-воспалительных заболеваний околоносовых пазух использован препарат ксимедон - N-(-оксиэтил)-4,6-диметилдигидро-пиримидон-2, который приказом Минздрава РФ №287 от 17.12.93 г. внесен в Реестр лекарственных средств, разрешенных к клиническому применению. Многолетнее использование ксимедона показало его высокую лечебную эффективность при хирургических и терапевтических заболеваниях (пневмония, язвы, травматическое повреждение тканей). В оториноларингологии ксимедон не применялся.

Исследование влияния препарата ксимедон на слизистую оболочку полости носа были проведены в лаборатории мукоцилиарного транспорта города Маинц (Германия). В качестве основного критерия оценки учитывали изменение частоты биения ресничек мерцательного эпителия человека при длительном орошении растворами ксимедона. Антральной ложкой брали слизистую оболочку из полости носа и помещали в специальную камеру, через которую проходил питательный раствор и исследуемый препарат различных концентраций (5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%). В результате проведенных исследований мы не выявили токсического действия Ксимедона на мерцательный эпителий.

Наиболее близким к заявляемому способу лечения воспаления околоносовых пазух является введение лекарственных препаратов в пазуху после наложения синус-катетера ЯМИК (RU 2151563, С1, 2000). В качестве лекарственных препаратов используют водный раствор гентамицина 4 мг/мл с окситоцином 1 МЕ/мл. Однако данный метод имеет недостатки. Вводимые в пазуху препараты должны быть физиологичными, т.е. не оказывать токсического воздействия на слизистую оболочку. Не определена оптимальная концентрация антибиотика (не изучено влияние антибиотика гентамицина на биение ресничек. Колебание ресничек в норме 16 раз в секунду обеспечивает эвакуацию секрета из пазух).

До сих пор отсутствуют конкретные рекомендации по оптимальным концентрациям препаратов для местного применения. 

Целью изобретения является новый способ лечения гнойно-воспалительных заболеваний околоносовых пазух, расширяющий арсенал известных способов.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом лечения гнойно-воспалительных заболеваний околоносовых пазух, который заключается в том, что в качестве одного из компонентов комплексной терапии после выполнения пункции пазухи и удаления физиологическим раствором продуктов воспаления, в пазуху вводят 5-10 мл 8-12%-ного раствора ксимедона с последующей фиксацией головы в течение 20-30 минут. Процедуру проводят 1 раз в день до полного излечения.

Предлагаемый способ позволяет более эффективно влиять на течение воспалительного процесса в пазухе. Использование заявленной концентрации раствора ксимедона является оптимальным, так как использование более низких концентраций снижает эффективность лечения, а более высоких - неэкономично. 

Поскольку у пациентов невозможно брать слизистую оболочку для морфологического исследования, то эту часть эксперимента выполнили на животных. Для этого использовали 44 кролика породы шиншилла массой 1930±80 грамм. Воспалительный процесс моделировали введением в пазуху 0,5 мл 10% раствора нашатырного спирта с введением 2 млрд. взвеси микробных тел золотистого стафилококка штамма АТФ СС-25923 в 0,5 мл суточного бульона культуры. После воздействия повреждающего фактора через 24 часа у всех животных появились признаки острого воспаления. Экспериментальные животные были поделены на две группы по 22 кролика в каждой: 1- c индуцированным воспалением без лечения (контроль), 2 - леченные ксимедоном (опытная). Кроликам опытной группы ежедневно в пазуху вводили по 2,5 мл 10% водного раствора ксимедона. Забой животных производили через 1, 3, 7, 14, 30 суток от начала эксперимента методом воздушной эмболии. На секции оценивали макроскопическую картину слизистой верхнечелюстных пазух. Кусочки слизистой оболочки, взятые для исследования, фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина по Лили. Материал заливали в парафин с последующим изготовлением гистологических срезов, которые окрашивались гематоксилином и эозином, по ван Гизону, пиронином по Браше и толуидиновым синим. 

Иммуногистохимические реакции проводили биотинстрептавидиновым (BSA) методом на депарафинированных срезах, которые после соответствующей обработки (Угрюмов М.В. - В кн.: Микроскопическая техника / под ред. Д.С.Саркисова, Ю.Л.Перова. - М.: Медицина, 1996. - С.125-155; Taylor C.R., Cote R.J. Immunomicroscopy: - Philadelphia, 1994. - 450 p.) окрашивали диаминобензидином или аминоэтилкорбазолом с докраской гематоксилином. Для электронной микроскопии материал фиксировали в 2,5% растворе глютаральдегида и после промывки в фосфатном буфере фиксировали в 1% растворе четырехокиси осмия. После обезвоживания образцы заливали в эпон-812.

Ультратонкие срезы контрастировали уранилацетатом и цитратом свинца. Изучение проводили в электронном микроскопе "JEM 100C".

Если антиген плохо выявлялся на парафиновых срезах, то проводили демаскировку антигенных детерминант методом ШАР (Heat Induced Antigen Retrieval), в цитратном буфере (Grown A.M. - Acta Histochem. Cytochem. - 1996. - V.29. - P.88-89; Shi S.H., Key M.E., Kalra K.L. - J. Histochem. Cytochem. - 1991. - V.39. - P.741-748). Контроль специфичности иммуногистохимической реакции проводили путем замены первичных антител неимунной сывороткой мыши.

Характеристика первых антител и тканей и цитоспецифическое распределение антигенов представлено в таблице 1.

Морфологические изменения слизистой оболочки верхнечелюстных пазуху животных контрольной группы.

Морфологические изменения слизистой оболочки верхнечелюстных пазух у животных контрольной группы показали, что после воздействия повреждающего фактора у всех животных развивалось острое воспаление околоносовых пазух. Через 24 часа наблюдалось выраженное полнокровие сосудов собственной пластинки слизистой оболочки, краевое стояние лейкоцитов, отек и появление нейтрофилов вне сосудистого русла.

Иммуногистохимически на данном этапе выявлялось набухание базальной мембраны эпителия (коллаген - IV), находящегося в пограничных с участком повреждения зонах.

Гистологический анализ выявил глубокое повреждение сосудов собственной пластинки слизистой, что выражалось в полной десквамации эндотелиальной выстилки.

Разрушенные эндотелиоциты при этом в виде конгломератов находились в просвете сосудов, но базальная мембрана была сохранена, хотя и была значительно утолщена, судя по экспрессии AT к коллагену-IV.

Через трое суток серозное воспаление переходило либо в катаральное, либо в гнойное, но чаще носило смешанный характер типа гнойного катара. 

В отдельных случаях к экссудату примешивался геморрагический компонент. Нейтрофильная инфильтрация сопровождалась гибелью клеток и образованием лейкоцитарно-некротических масс. Бокаловидные клетки неповрежденных участков эпителия и железы собственной пластинки находились в состоянии гиперсекреции, что приводило к увеличению в экссудате слизи.

На этом же этапе увеличивалось количество макрофагов, причем, в основном за счет пришлых клеток моноцитарного происхождения, что определялось при помощи AT к CD 68. Данные клетки обнаруживались как в сосудах, так и в зоне повреждения.

Параллельно с макрофагальной реакцией иммунногистохимически обнаруживались CD 30(+) и BLA 36(+) активированные лимфоциты, хотя общее количество CD 3(+) Т - клеток и CD 20(+) В-клеток существенно не менялось.

Параллельно с описанными изменениями на границе поврежденного участка появлялись отдельные эпителиальные клетки, наползающие на эрозивную поверхность. Одновременно в краевой зоне воспаления эндотелий сосудов экспрессировал CD 34 антиген (фиг.1).

Через одну неделю после начала воспалительного процесса популяция свободных макрофагов несколько увеличилась. Параллельно происходило снижение объема лейкоцитарно-некротических масс. В зоне воспаления встречались вновь образованные сосуды. Однако типичная грануляционная ткань на данном этапе была сформирована не во всех наблюдениях. По краям дефекта происходила пролиферация эпителия, который в некоторых случаях полностью покрывал поверхность слизистой оболочки. Следует отметить, что характер эпителиального пласта был иной, чем в норме. Эпителий здесь был однослойным однорядным, а клетки его имели уплощенную или кубическую форму. 

В ряде случаев на данном сроке воспаления имели место очаговые скопления лимфоцитов, большая часть которых экспрессировала CD 3 протеин. CD 3(+) Т обнаруживались в покровном респираторном эпителии как интраэпителиальные лимфоциты (фиг.2).

Подобная лимфоцитарная реакция наряду с сохранением макрофагальной инфильтрации свидетельствует о подготовке пролиферативного воспаления и начале репараций, но также может свидетельствовать о персистировании воспалительного процесса и переходе его в хроническую форму (Пальцев М.А. Аничков Н.М. Патологическая анатомия в 2-х томах. - М.: Медицина, 2001).

К концу второй недели характер реактивных изменений был неодинаков, но, в целом, сводился к четырем основным проявлениям:

1. Полное восстановление эпителиального пласта, наличие хорошо выраженной грануляционной ткани, резорбция лейкоцитарно-некротических масс, спадение отека и незначительная лимфоцитарно-макрофагальная инфильтрация. Данная картина наблюдалась в единичных случаях. 

2. Закрытие дефекта эпителием с явлениями плоскоклеточной метаплазии, т.е. "многослойным плоскоклеточным регенераторным эпителием" и выраженной лимфоидной инфильтрацией. В эту же группу можно отнести случаи формирования кистозных образований за счет закрытия просвета желез и их растяжения с атрофией или десквамацией эпителиальной выстилки. Подобные процессы имели место примерно в 1/3 всех наблюдений.

3. Восстановление эпителиального пласта идентичного норме или гиперплазированного с началом склеротических процессов в субэпителиальной области. Клеточная инфильтрация при этом не выражена. Описанные процессы были характерны для 1/3 случаев.

4. Сохранение выраженной воспалительной реакции с формированием язвенного дефекта без эпителизации с наличием некротических участков, кровоизлияний и развитием грануляций на границе повреждения имело место в отдельных наблюдениях (фиг.3).

Через один месяц от начала эксперимента вышеописанные реакции завершались следующим образом: в первом случае происходило восстановление нормальной структуры слизистой оболочки; во втором - процесс окончательно принимал хроническую форму с наличием полипов, истинных кист и/или плоскоклеточной метаплазией эпителия, а также с сохранением мононуклеарной инфильтрации; в третьем - разрастание соединительной ткани приводило к выраженному склерозу с атрофией желез собственной пластинки слизистой. (фиг.4) в четвертом - имело место сохранение язвенного дефекта без признаков репарации.

Морфологические изменения слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи животных, леченых ксимедоном.

К концу первых суток в околоносовых пазухах наблюдаются изменения, практически идентичные таковым в контрольной группе. Развивается серозное воспаление с выраженной реакцией микроциркуляторного русла, отеком, нейтрофильной инфильтрацией и т.п. Иммуногистохимический анализ не выявляет на данном этапе каких-либо особенностей.

Через три дня от начала процесса воспаление принимает характер катарального и реже гнойного. Бокаловидные клетки неповрежденных участков эпителия увеличиваются количественно. Серозно-слизистые железы собственной пластинки также гиперплазированы. Параллельно происходит смена нейтрофильной инфильтрации макрофагальной, хотя первая в зоне повреждения еще сохраняется. При иммунногистохимическом исследовании наблюдается усиление интенсивности окраски и количества клеток, выявляемых макрофагальными маркерами: AT к CD 68. Параллельно возрастает количество фибробластов с усилением их функциональной активности, что документируется иммуногистохимически повышением экспрессии виментина.

Обращает на себя внимание увеличение числа миофибробластов, которые выявлялись антителами к фасцину в зоне формирующейся грануляционной ткани.

Примерно в половине наблюдений на данном этапе имеется сформированная грануляционная ткань, полностью заполняющая дефект в зоне повреждения. В других случаях, хотя вновь образованные сосуды еще не сформированы полностью, но имеет место скопление значительных групп эндотелиальных клеток в сосудистых почках, что выявляется по экспрессии CD 34-антигена. 

На этих же сроках воспаления имеется лимфоплазмоцитарная инфильтрация, которая, однако, значительно меньше, чем в контрольной группе. Это определяется по экспрессии CD 3 и CD 20 - антигенов. Причем активационные маркеры лимфоцитов - CD 30 и BLA 36 выявляются в отдельных клетках. Отличительной особенностью лимфоцитарной реакции на данном этапе является перераспределение клеток и сдвиг в сторону В-лимфоцитов. Так, если в норме соотношение CD 3/ CD 20 составляет 4:1, то здесь это соотношение в ряде случаев достигало 2:1.

Что же касается непосредственно регенерации самого эпителиального пласта, то примерно в 1/2 всех наблюдений на поверхности дефекта уже имелась полная эпителизация. Однако вновь образованный эпителий был еще однорядным и кубическим или даже плоским. В других случаях дефект был закрыт частично, но отдельные группы эпителиоцитов на поверхности грануляционной ткани уже обнаруживались, судя по экспрессии пан-цитокератинов и ЭМА. Наличие хорошо выраженного процесса эпителизации имеет важное значение и для репарации в целом. Развитие эпителия и рост соединительной ткани тесно взаимосвязаны. Эпителиоциты обладают способностью стимулировать рост последней, а также вырабатывать коллагеназу, участвующую в перестройке рубца. Задержка эпителизации ведет к преждевременному склерозированию грануляционной ткани, что в свою очередь замедляет рост эпителия на таких участках (Серов В.В., Шехтер А.Б. - М.: Медицина, 1981 - 312 с.).

Следует отметить и факт отсутствия грубых повреждений эндотелия сосудов собственной пластинки слизистой, как это имело место уже на ранних сроках воспаления в контрольной группе. Иммуногистохимический анализ с применением AT к CD 34-антигену и коллагену-IV показал сохранение, как эндотелиальной выстилки, так и ее базальной мембраны. 

Через 1 неделю в большинстве случаев нейтрофилы обнаруживались как единичные клеточные формы. Также снижалась макрофагальная инфильтрация. В подавляющем числе случаев имелась сформированная грануляционная ткань с накоплением коллагена и высокой фибробластической активностью. В данной ткани иммунногистохимически выявлялись полностью сформированные CD 34(+) выстланные эндотелием сосуды. 

Практически была восстановлена эпителиальная выстилка, причем в ряде случаев характер эпителия уже не отличался от нормы и имел вид типичного однослойного многорядного мерцательного с четким распределением реснитчатых, базальных и бокаловидных клеток. В эпителиальном пласте выявлялась хорошая экспрессия пан-цитокератинов и ЭМА, а базальная мембрана его соответствовала нормальной структуре, что видно по реакции с AT к коллагену-IV. 

По сравнению с 3-х дневным сроком на данном этапе снижалась до нормы лимфоидноклеточная инфильтрация с обычным соотношением CD 3 / CD 20 - 4:1. Активированные лимфоциты иммуногистохимически не обнаруживались.

Особо следует отметить, что по сравнению с контрольной группой не наблюдалось персистирования незаживающих язвенных дефектов с инфильтрацией нейтрофильными лейкоцитами и некрозом тканей. В то же время, в отдельных случаях все же имела место хронизация воспалительного процесса с образованием полипозных структур, инфильтрированных CD 3(+) клетками, а также плоскоклеточная метаплазия.

К концу второй недели наблюдаемые изменения касались, в-основном, трансформации грануляционной ткани, что сопровождалось накоплением коллагена и уменьшением васкуляризации. Иммуногистохимически определялось появление отдельных групп или единичных CD 34(+) эндотелиоцитов наряду с сохранением капиллярных структур. Согласно имеющимся данным (Саркисов Д.С., Колокольчикова Е.Г., Каем Р.Н., Пальцин А.А. - Арх.патол. - 1989. - №1. - С.9-14) уменьшение числа сосудов в процессе созревания грануляционной ткани состоит не только в их исчезновении вследствие прогрессирующих дистрофических изменений стенок, но и в своеобразной перестройке и преобразовании капилляров, что заключается в постепенном разделении клеток, составляющих их стенку и превращении в клеточные элементы, свободно лежащие в межуточной ткани. Сущность этого феномена, по мнению авторов, состоит в том, что мелкие сосуды непрерывно «распадаются», входя в состав клеточных элементов межуточной ткани, и одновременно с этим образуются вновь, обеспечивая тем самым физиологическую регенерацию клеток и волокнистых структур. 

Через один месяц от начала наблюдения в большинстве случаев происходило полное восстановление слизистой оболочки околоносовых пазух с иммуногистохимическим фенотипом, соответствующим норме и обычной ультраструктурой. Примерно в 1/4 наблюдений восстановление было неполным с наличием однорядного кубического эпителия, склерозом собственной пластинки и атрофией серозно-слизистых желез. И только в отдельных случаях воспаление переходило в хроническую форму в виде полипозных разрастаний с сохранением лимфоидноклеточной и макрофагальной инфильтрации, а также гиперсекрецией бокаловидных клеток.

Результат испытаний на животных и применение заявляемого способа лечения гнойно-воспалительных заболеваний околоносовых пазух (острых и хронических риносинуситов) показали эффективность предлагаемого способа.

Клинические испытания предлагаемого способа проводили на пациентах с диагнозом острый гнойный гайморит, находящихся на амбулаторном и стационарном лечении. В лечении использовалась методика промывания пазухи физиологическим раствором с последующим введением 5,0 мл 10% раствора ксимедона.

Пример.

Рожкова А.Г., 48 лет поступила с жалобами на затрудненное носовое дыхание, слизисто-гнойные выделения из носа, слабость. 

Из анамнеза: заболела впервые, начало заболевания связывает с перенесенным ОРВИ.

Риноскопия: слизистая полости носа отечная, геперемированна, в среднем и общем носовом ходе слева гнойное отделяемое. Остальные ЛОР органы без особенностей.

Диагноз: острый левосторонний гнойный гайморит. После наложения синус-катетера и промывания пазух носа физиологическим раствором в пазуху вводили 5,0 мл 10% раствора ксимедона и голову пациентки фиксировали в течение 20-30 минут. Эту процедуру проводили в течение 10 дней. При этом отмечалось восстановление носового дыхания, купирование воспаления и клиническое выздоровление.

Для клинической оценки препарата ксимедон при лечении острого двухстороннего гнойного верхнечелюстного синусита использовали следующую методику.

Для клинической оценки эффективности препарата ксимедон были сформированы 3 группы пациентов, по 30 пациентов в каждой, всего 90 человек. Из них 48 мужчин (53,33%) и 42 женщины (46,66%) в возрасте от 16 до 54 лет.

Обследование включало сбор жалоб, анамнез, переднюю и заднюю риноскопию полости носа с последующей эндоскопией, рентгенографию околоносовых пазух в носоподбородочной проекции, мазок из полости носа на микрофлору и определение чувствительности к антибиотикам, общий анализ крови. 

Цель сбора анамнеза

1. Выявить сопутствующие заболевания, которые могут повлиять на течение синусита. Из исследования были исключены пациенты, имеющие сочетанное поражение нескольких пазух, также имеющие в анамнезе сахарный диабет, бронхиальную астму, заболевания крови, иммунодефицит, стигмы дисэмбриогенеза (конституциональные предпосылки), беременность, период грудного вскармливания.

2. Определить сроки начала заболевания. Все обратившиеся болели в течение 3-5 дней. Исключить возможность поражения других околоносовых пазух, а также выяснить, не принимали ли пациенты какие-либо лекарственные препараты. Пациенты, принимавшие антибактериальные препараты за 1 месяц до заболевания, также исключались из исследования. 

Жалобы при поступлении: на затрудненное носовое дыхание, гнойные выделения из носа, головные и лицевые боли, слабость. Общее самочувствие оценивали как удовлетворительное, температура тела 37-37,5. Также предлагалось пациентам самим оценить свои жалобы в баллах от 0 до 10 баллов по визуальной шкале с 10-ю делениями.

1. Носовое дыхание: свободное - 0 баллов, отсутствие носового дыхания - 10 баллов.

2. Лицевые боли: отсутствие боли - 0 баллов, сильные боли - 10 баллов.

3. Выделения из полости носа: отсутствие выделений - 0 баллов.

большое количество выделений - 10 баллов.

При повторном анкетировании пациенты не видели результаты предыдущего исследования, так как это могло повлиять на объективность проводимого исследования. 

Пункция верхнечелюстной пазухи проводилась по общепринятой методике. Оценивался характер содержимого (гнойный, слизисто-гнойный, слизистое).

Пациенты, у которых при пункции пазухи не был получен гной, исключались из проводимого исследования.

Объем патологического содержимого измерялся с помощью шприца объемом 20 мл. Непроходимость естественного соустья пазухи оценивалась по следующей схеме:

1) степень - норма, из пазухи свободно аспирируется содержимое и свободно промывается;

2) степень - пазуха свободно промывается, но невозможно аспирировать содержимое; 

3) степень - затрудненное промывание пазухи и невозможно аспирировать содержимое;

4) степень - невозможность промыть пазуху и аспирировать содержимое.

Рентгенография полости носа и околоносовых пазух проводилась в носоподбородочной проекции и целью данного исследования изучение состояния всех околоносовых пазух и оценка воспалительных изменений в верхнечелюстных пазухах. Изменения в верхнечелюстных пазухах описывались как: пристеночное утолщение слизистой оболочки, снижение пневматизации, тотальное гомогенное затемнение.

Всем был выставлен диагноз: острый двухсторонний гнойный верхнечелюстной синусит.

Раствор ксимедона готовился непосредственно перед экспериментом или заранее. Срок хранения 10% раствора ксимедона не ограничен. Порошок ксимедона растворяли в стерильной воде.

Из антибактериальных препаратов мы остановили свой выбор на препарате Амоксиклав. Спектр действия этого препарата максимально адаптирован к микрофлоре, чаще всего вызывающей воспаление в околоносовых пазухах, а наличие клавулановой кислоты делает его более устойчивым. Сосудосуживающие капли Нафтизин (препарат из группы -адреномиметиков) эффективны и достаточно часто используются пациентами с риносинуситом. 

Был разработан следующий алгоритм лечения:

1 - группа амоксиклав по 1 таблетке 2 раза в течение 10 дней, нафтизин по 3 капли 3 раза в день.

2 - группа амоксиклав по 1 таблетке 2 раза в день в течение 10 дней, нафтизин по 3 капли в носовые ходы 3 раза в день, верхнечелюстная пазуха после пункции промывалась теплым физиологическим раствором.

3 - группа амоксиклав по 1 таблетке 2 раза в течение 10 дней, нафтизин по 3 капли 3 раза в день, верхнечелюстная пазуха промывалась 10% водным раствором ксимедона.

Под наблюдением находилось 30 человек. Результаты проведенного лечения приведены в таблице 2.

Пациентам первой группы, находящимся на лечении с D/S острый гнойный верхнечелюстной синусит, было проведено стандартное лечение с исключением пункции верхнечелюстной пазухи.

Выделения из носа беспокоили наблюдаемых пациентов до 7 дня. Вероятно это было содержимое пораженной пазухи, выделяемое в полость носа. Лицевые боли беспокоили пациентов до 3 дня. Эти боли можно объяснить наличием патологического отделяемого в пазухе приводящему к сдавлению нервных окончаний слизистой оболочки.

Однако судить в динамике о свободе носового дыхания не представляется возможным, так как все пациенты с первого дня получали сосудосуживающий препарат Нафтизин и жалоб на заложенность в носу не предъявляли. Однако следует отметить, что пациенты первой группы использовали Нафтизин до 7 дней. Судить о характере содержимого, объеме патологического отделяемого и состоянии естественного соустья не представляется возможным, так как пункция верхнечелюстной пазухи не выполнялась.

Лечение пациентов 2-ой группы отличалось от 1-ой тем, что выполнялась пункция верхнечелюстной пазухи. И хотя пазуха промывалась только физиологическим раствором, это позволило значительно интенсифицировать лечение по сравнению с 1-ой группой. Так, на третий день лечения пациенты первой группы выделения из носа оценили в 3,7 балла, когда во второй группе этот показатель равнялся 1,34 баллам. Лицевые боли к третьему дню беспокоили только пациентов первой группы и оценивались в 1,4 балла. Сравнение результатов лечения пациентов 1-ой и 2-ой показало, что пункция верхнечелюстной пазухи является эффективной процедурой и при одинаковом лечении позволяет добиться лучших результатов. Результаты проведенного лечения 2-ой группы пациентов приведены в таблице 3.

Использование ксимедона в лечении синусита показало его клиническую эффективность. Достоверно у пациентов 3 группы отмечалась более быстрая динамика по основным жалобам и клиническим проявлениям. Так, при промывании пазухи 10% раствором ксимедона достоверно объем патологических выделений был меньше. Лицевые боли отмечали пациенты всех групп, но они достоверно меньше беспокоили пациентов 3 группы. Это можно объяснить противоотечным действием ксимедона. Блокада естественного соустья дольше сохранялась у пациентов, которым промывали пазухи только физиологическим раствором. В третьей группе благодаря противоотечному действию ксимедона пазуху можно было легче промыть и аспирировать патологическое отделяемое. Результаты проведеного лечения 3-ей группы пациентов приведены в таблице 4.

Испытания на животных и применение заявленного способа лечения в клинике показали, что достигаемый технический результат выражается в:

1) уменьшении остроты воспалительной реакции со снижением числа случаев гнойного воспаления;

2) отсутствии глубоких повреждений слизистой в виде незаживающих язвенно-некротических дефектов с персистирующей нейтрофильной инфильтрацией;

3) препятствии переходу воспалительного процесса в хроническую форму со значительным уменьшением числа наблюдений с формированием полипов, ложных кист и наличием лимфоцитарной инфильтрации;

4) увеличении количества случаев с полным восстановлением нормальной структуры слизистой (реституция) и уменьшением явлений склероза, метаплазии эпителия и перестройки серозно-слизистых желез;

5) ускорении сроков разрешения воспалительной реакции с восстановлением функции слизистой оболочки, и в том числе синтеза Ig A.

Таким образом, полученные данные позволяют рекомендовать предлагаемый способ лечения с использованием ксимедона в качестве одного из компонентов комплексной терапии гнойно-воспалительных заболеваний околоносовых пазух.

Таблица 1.

Характеристика примененных антител 
Выявляемый антиген Клон Фирма-производитель Локализация 
CD 3 PS 1 Novocastra Т-лимфрциты 
CD 20 L 26 Novocastra В-лимфоциты 
CD 30 1G12 Novocastra Активированные Т- и В-лимфоциты 
BLA 36 А27.42 Novocastra Активированные В-лимфоциты 
CD 34 QBEnd/10 Novocastra Эндотелиальные клетки 
CD-68 КР-1 DAKO Все макрофаги 
фасцин 55К-2 DAKO Характеристика миофибробластов стресс-волокна 
Коллаген-IV CIV 22 DAKO Базальные мембраны 
вименитин V 9 DAKO фибробласты 
Пан-цитокератины (ЦКР) MNF116 DAKO эпителий 
Эпителиальный мембранный антиген (ЭМА) GP 1,4 Novocastra эпителий 


Таблица 2.

Результаты проведенного лечения 1-ой группы пациентов 
Основные проявления 1 день 3 день 7 день 10 день 
Выделения из полости носа 4,9 балла 3.7 балла 1.5 балла 0 баллов 
Носовое дыхание 3,81 0 баллов 0 баллов 0 баллов 
Лицевые боли 3 балла 1.4 балла 0 баллов 0 баллов 


Таблица 3.

Результаты проведенного лечения 2-ой группы пациентов 
Основные проявления 1 день 3 день 7 день 
Выделения из полости носа 4,75 балла 1,34 балла 0,5 балла 
Носовое дыхание 3,74 балла 0 баллов 0 баллов 
Лицевые боли 3,2 балла 0 баллов 0 баллов 
Объем патологического содержимого в пазухе 4,45 см3 1.84 см 3 На 5 день 0 баллов 
Блокада естественного соустья 1 ст. - 63,3% (19 ч)

2 ст. - 20% (6 ч)

3 ст. - 10% (3 ч)

4 ст. - 6,6% (2 ч) 1 ст. - 66,6% (20 ч)

2 ст. - 23,3% (7 ч)

3 ст. - 10%(3 ч)

4 ст. - 0% На 5 день 1 ст. - 100% 


Таблица 4

Результаты проведенного лечения 3-ей группы пациентов 
Основные проявления 1 день 3 день 7 день 10 день 
Выделения из полости носа 4,92 балла 1,2 балла 0 баллов 0 баллов 
Носовое дыхание 3,94 балла 0 баллов 0 баллов 0 баллов 
Лицевые боли 3 балла 0 баллов 0 баллов 0 баллов 
Блокада естественного соустья 1 ст. - 66,6% (20 ч)

2 ст. - 23,3% (7 ч)

3 ст. - 10% (3 ч)

4 ст. - 0% 1 ст. - 80% (24 ч)

2 ст. - 13,3% (4 ч)

3 ст. - 6,6% (2)

4 ст. - 0% 5 день 
1 ст. - 13,3%

2 ст. - 10%

3 ст. - 3,4%

4 ст. - 0% 
Объем патологического содержимого в пазухе 5,11 см3 1,12 см 3 0 см3 Пункция не выполнялась 





ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ лечения гнойно-воспалительных заболеваний околоносовых пазух, включающий введение в них лекарственных средств, отличающийся тем, что в качестве одного из компонентов комплексной терапии после удаления физиологическим раствором продуктов воспаления в пазуху вводят 8-12%-ный раствор ксимедона и эту процедуру повторяют 1 раз в день до излечения.