ИЗОБРЕТЕНИЕ
Патент Российской Федерации RU2141668

СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ И ИСХОДОВ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ГНОЙНЫХ МЕНИНГИТОВ У ДЕТЕЙ 

Имя заявителя:  Научно-исследовательский институт детских инфекций 
Имя изобретателя:  Алексеева Л.А.; Сорокина М.Н.; Карасев В.В.
Имя патентообладателя: Научно-исследовательский институт детских инфекций 
Адрес для переписки: 197022, Санкт-Петербург, ул.проф.Попова, 9, НИИДП, Доброскок Н.А.
Дата начала действия патента:  1998.05.19 

Изобретение относится к медицине, а именно нейроинфектологии. Способ состоит в следующем: в остром периоде бактериального гнойного менингита проводят фракционирование центрифугата цереброспинальной жидкости методом гельфильтрации на сефадексе -50, с последующим определением содержания пулов высоко- и низкомолекулярных компонентов и при их значении в диапазоне 0,3-0,5 г/л прогнозируют среднетяжелое течение болезни с полным выздоровлением в диапазоне 0,51-1,1 г/л - тяжелое течение с незначительными резидуальными последствиями, при увеличении каждого или одного из пулов свыше, 1,11 г/л - очень тяжелое течение с выраженным неврологическим дефицитом в стадии реконвалесценции, при значении каждого из пулов в диапазоне 0,18 - 0,25 г/л диагностируют норму. Способ повышает точность прогноза и его объективность, позволяет проводить раннюю коррекцию терапии, улучшая тем самым результаты лечения, способствуя уменьшению, инвалидизации и сокращению сроков пребывания больного в клинике. 

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к области медицины, а именно нейроинфектологии, и может быть использовано для прогнозирования течения и исходов бактериальных гнойных менингитов (БГМ).

БГМ различной этиологии составляют основную часть нейроинфекционной патологии у детей, особенно первых лет жизни. БГМ отличаются особой тяжестью течения, частотой летальных исходов, достигающих 10-14%, а у выживших - частотой органического поражения центральной нервной системы, которое наблюдается почти у четверти переболевших детей. Определение прогноза БГМ в первые дни болезни является сложной задачей, поскольку исход заболевания зависит от многих факторов - степени интоксикации, выраженности внутричерепной гипертензии и отека головного мозга, распространенности воспалительного процесса в оболочках и ткани мозга.

В клинической практике диагностика и прогноз течения БГМ основываются на данных клинико-неврологического и ликворологического обследования. Клинико-неврологическое обследование, включающее оценку состояния сознания, витальных функций организма (пульс, дыхание, температура, артериальное давление), наличия и степени выраженности общемозговой, менингеальной, очаговой неврологической симптоматики не позволяет в остром периоде болезни объективно прогнозировать течение и исход бактериального гнойного менингита. Это объясняется сложностью обследования больного с нарушением сознания, с одной стороны, и субъективностью мнения врача - с другой. Ликворологические исследования, обычно включающие определение общего содержания белка, цитоза с подсчетом поли- и мононуклеаров позволяют дифференцировать гнойный или серозный характер воспаления мозга, однако, степень увеличения этих показателей в большинстве случаев не соответствует прогнозу течения БГМ и исходу заболевания. Дополнительные приемы биохимического анализа цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) - определение содержания лактата, глюкозы, отдельных белков и белковых фракций - также информативны лишь для дифференциации гнойного и серозного менингита, контроля за течением заболевания и не используются для раннего прогнозирования течения и исхода БГМ (Макаров А Ю. Клиническая ликворология, Ленинград, Медицина, 1984, 215 с., Цветанова Е.М. Ликворология. Киев, . Здоровь,я 1986, 370 с., Watson М.A., Scott M.G., Clinical Utility of Biochemical Analysis of Cerebrospinal Fluid, Clinical Chemistry, 41/3, 343-360, 1995).

Наиболее близким к предлагаемому способу является исследование клеточного осадка ЦСЖ, определение клеточной реакции и прогнозирование тяжести поражения мозга в зависимости от нейтрофильной, нейтрофильно-моноцитарной, смешанной и моноцитарной клеточных реакций. (Сорокина М.Н., Зинченко А.П. Пафифова А.С. и др. Диагностическое значение исследований клеточных реакций и белков ликвора при гнойных менингитах у детей. Методические рекомендации, С-Петербург, 1993, 10 с.). Однако описанный способ носит односторонний характер, не учитывая биохимические факторы ЦСЖ, которые могут способствовать объективной оценке степени воспалительной реакции мозга, выраженности внутричерепной гипертензии, экзо- и эндогенной интоксикации.

С целью своевременной диагностики и коррекции терапии авторы предлагают способ прогнозирования течения и исходов бактериальных гнойных менингитов у детей, включающий фракционирование центрифугата цереброспинальной жидкости путем гельфильтрации на сефадексе Г-50, отличающийся тем, что в остром периоде заболевания определяют содержание пулов высоко- и низкомолекулярных компонентов и при значении каждого из них в диапазоне 0,3 - 0,5 г/л прогнозируют среднетяжелое течение болезни с полным выздоровлением, в диапазоне 0,51 - 1,1 г/л - тяжелое течение с незначительными резидуальными последствиями, при увеличении одного или обоих пулов свыше 1,1 г/л - прогнозируют очень тяжелое течение с выраженным неврологическим дефицитом в стадии реконвалесценции, при значении каждого из пулов в диапазоне 0,18 - 0,25 г/л диагностируют норму.

Существенным отличием от используемых способов прогнозирования течения и исходов БГМ является проведение сопоставлений между клиническими особенностями гнойных менингитов и молекулярно-массовым распределением компонентов ЦСЖ, подсчетом абсолютного содержания пулов высоко- и низкомолекулярных компонентов (ВМК и НМК) и выявление корреляций между исследованными клиническими и биохимическими показателями. Обнаружено, что среднетяжелое течение менингита, заканчивающееся выздоровлением, характеризуется умеренной менингеальной симптоматикой, незначительным нейтрофильным плеоцитозом и коррелирует со слабым увеличением содержания как ВМК, так и НМК ликвора (от 0,3 до 0,5 г/л), свидетельствующим о незначительном нарушении проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Тяжелая форма течения БГМ характеризуется более выраженной менингеальной симптоматикой, увеличением внутричерепного давления, преходящей очаговой неврологической симптоматикой и сопровождается значительным увеличением содержания как ВМК, так и НМК ликвора (0,51-1,1 г/л для каждого), отражая большую степень увеличения проницаемости ГЭБ, выраженности процессов интоксикации и изменений метаболизма ЦНС. Очень тяжелая форма БГМ, характеризующаяся длительным периодом нарушения сознания, симптомами интоксикации, очаговыми симптомами поражения ЦНС, свидетельствующими об осложненном течении менингита (инфаркт мозга, субдуральный выпот, гидроцефалия) и формированием выраженных резидуальных последствий коррелирует со значительным увеличением содержания либо одного, либо обоих пулов ЦСЖ, превышающем 1,11 г/л в остром периоде болезни.

Таким образом, вследствие расширения методических возможностей ликворологического исследования и включения в анализ причинно-следственных связей интегральных биохимических показателей (содержание высоко- и низкомолекулярных компонентов ЦСЖ), отражающих степень воспалительного поражения ЦНС, выявлены новые возможности улучшения диагностики, прогноза и результатов лечения больных БГМ детей.

Способ осуществляется следующим образом. У больного в остром периоде БГМ берут 0,5-0,8 мл ликвора, после центрифугирования (30 минут при 3000 об/мин) и осаждения клеточных элементов, на колонку, заполненную сефадексом G-50 с размером рабочего столба сефадекса 11х1,4 см, наносят 0,1-0,3 мл центрифугата. Элюцию компонентов ликвора проводят дистиллированной водой со скоростью 1 мл в минуту, собирая по 2,5 мл в 12 пробирок. Измеряют оптическую плотность элюируемых проб на спектрофотометре любой марки при длине волны 200 нм, характерной для пептидных связей. В указанных условиях компоненты ЦСЖ разделяются на 2 пика - ВМК, элюирующиеся в объеме 7,5 - 12,5 мл, и НМК, элюирующиеся в объеме 15-25 мл. Предварительная калибровка колонки с использованием стандартных препаратов альбумина кристаллического, инсулина, бацитрацина, цитохрома C, витамина В 12 показала, что в пике ВМК элюируются компоненты с мол. массой, превышающей 20-30 кД, в пике НМК - вещества с мол. массой менее 10-20 кД. Для уточнения объемов элюируемых компонентов ЦСЖ в каждом случае вычерчивается профиль элюции (рис. 1). Подсчет содержания компонентов в каждой пробирке и во всем пуле веществ производится на основании сопоставления оптической плотности элюируемых компонентов с данными калибровочной кривой, построенной на результатах спектрофотометрии стандартного раствора бычьего сывороточного альбумина (Koch-Light, Швеция) в исходной концентрации 1 мг/мл с разведениями от 5 до 100 мкг/мл при длине волны 200 нм. Окончательный расчет абсолютного содержания ВМК и НМК осуществляют, учитывая объем нанесенного на колонку ликвора. Такой способ фракционирования ЦСЖ, предложенный впервые для оценки содержания пулов ВМК и НМК, позволяет при использовании минимальных объемов ликвора и времени исследования, не превышающем 3 часов, получать интегральную обобщенную информацию о его биохимическом составе, отражающем выраженность воспалительного поражения мозга, степень нарушения внутричерепного гомеостаза, экзо- и эндотоксикоза.

Способ прогнозирования течения и исходов БГМ у детей разработан в НИИ детских инфекций и прошел клинические испытания при обследовании и лечении 70 больных с БГМ в возрасте от 2 месяцев до 14 лет. Менингококковый менингит диагностирован у 32 больных, гемофильный у 10, пневмококковый у 12, неясной этиологии у 16 больных. По тяжести течения, оцениваемой выраженностью и длительностью симптомов интоксикации, менингеальных симптомов, общемозговых и очаговых неврологических проявлений, данных электрофизиологического и клинико-лабораторного обследования больные были разделены на 3 группы - со среднетяжелой (1 группа), тяжелой (2 группа) и очень тяжелой (3 группа) формой заболевания (табл. 1). У больных со среднетяжелой формой БГМ в период реконвалесценции не выявлено неврологических отклонений, при тяжелой форме лишь у части больных выявлены незначительные отклонения в виде астеноневротического синдрома и рефлекторных нарушений, при очень тяжелой форме у 75% обследованных к периоду реконвалесценции сохранялись очаговые симптомы в виде гемипарезов, атаксии, глазодвигательных нарушений, нейросенсорной тугоухости (табл. 2). В качестве контрольной группы обследовано 20 детей без менингита. Данные таблицы 3 свидетельствуют о достоверном отличии исследованных показателей ЦСЖ в группах пациентов с различными формами течения и исходами БГМ.

Для подтверждения полезности способа приводим примеры - выписки из истории болезни.

Пример 1. Больная К. История болезни 4385, диагноз менингококковая инфекция, менингококкцемия, гнойный менингит. Заболела остро с резкого подъема температуры до 39 oC , головной боли. В течение последующих 10 часов наросла вялость, появилась геморрагическая сыпь. Госпитализирована в первые сутки заболевания. При поступлении состояние тяжелое, в сознании, жалобы на головную боль. Кожные покровы бледные с необильной геморрагической сыпью на ногах и животе. Гемодинамика стабильна, частота сердечных сокращений 100 в мин, частота дыхания (ЧД) 18 в мин, очаговая неврологическая симптоматика отсутствует, выраженная ригидность затылочных мышц (++), умеренные симптомы Кернига и нижний Брудзинского (+). Анализ ЦСЖ - цитоз 4790x106/л, общий белок 1,65 г/л. Данные фракционирования центрифугата ЦСЖ (ВМК - 0,3 г/л, НМК - 0,3 г/л) прогнозируют среднетяжелое течение БГМ с полным выздоровлением. В лечении использована стандартная схема - однократное введение преднизолона, антибиотикотерапия (левомицетин, пенициллин), инфузионная терапия (реоглюман, глюкоза). Дальнейшее наблюдение за больной показало, что длительность основных симптомов была характерна для этой формы течения БГМ - лихорадка 1 сутки, общемозговая симптоматика - 1 сутки, менингеальная - 6 суток, интоксикация 6 суток. Нормализация состава ЦСЖ на 9 сутки - цитоз 2,0x106/л, общий белок 0,15 г/л, содержание ВМК 0,12 г/л, НМК - 0,25 г/л. Таким образом, прогнозируемое течение заболевания полностью совпало с наблюдаемым. Больная выписана с полным выздоровлением.

Пример 2. Больная Ж., 1 год, история болезни 216, диагноз - менингококковая инфекция, менингококкцемия, гнойный менингит. Заболела остро - гипертермия до 40 oC, рвота, вялость, геморрагическая сыпь на теле. Поступила на 2-е сутки заболевания в тяжелом состоянии, в сознании в реанимационное отделение. Кожные покровы бледные с необильной геморрагической сыпью. Тоны сердца приглушены, тахикардия до 140 в минуту, артериальное давление 80/50 мм рт. ст. Очаговая неврологическая симптоматика отсутствует, выраженные менингеальные симптомы. Анализ ЦСЖ - цитоз 3456x106/л, общее содержание белка 0,7 г/л. Содержание ВМК в ликворе 0,6 г/л, НМК 0,8 г/л, характерно для тяжелой формы заболевания. Дальнейшее наблюдение показало соответствие наблюдаемой и прогнозируемой формы заболевания (длительность основных симптомов составила: лихорадка - 3 суток, общемозговые симптомы - 9 суток, интоксикация 12 суток, менингеальные симптомы - 9 суток). Показатели ликвора на 13 сутки заболевания - цитоз 10x106/л, общий белок 0,33 г/л, ВМК 0,2 г/л. - НМК 0,15 г/л. В лечении использована антибиотикотерапия (левомицетин, пенициллин), дезинтоксикационная терапия (гемодез, глюкоза, альбумин в течение 2 дней), гормоны (1 день). Ребенок выписан с астеноневротическим синдромом.

Пример 3. Больной Ш., 8 лет, история болезни 4455, диагноз - менингококковая инфекция, менингококкцемия, гнойный менингит, отек головного мозга. Заболел остро - гипертермия до 40 oC, головная боль, вялость, однократная рвота. Поступил в реанимационное отделение в очень тяжелом состоянии, психомоторном возбуждении. При поступлении кожные покровы бледные, единичные элементы геморрагической сыпи, артериальное давление 120/70, ЧСС 72 в минуту, стволовые нарушения в виде двустороннего неполного птоза, грубого горизонтального нистагма, пареза отводящих мышц глаз, резко выраженные менингеальные симптомы. На эхоэнцефалограмме признаки отека головного мозга - сужение боковых желудочков, резко снижена пульсация мозговых сосудов. Исследования ЦСЖ - цитоз не поддается подсчету, бактериоррахия, общее содержание белка 3,4 г/л. Фракционирование центрифугата ЦСЖ выявило значительное увеличение содержания как ВМК (2,5 г/л), так и НМК (1,2 г/л), прогнозирующее очень тяжелое течение БГМ. В лечении применена длительная антибиотикотерапия, дезинтоксикационно-дегидратационная терапия в течение 5 дней (маннитол, альбумин, плазма), вазоактивные препараты (трентал, кавинтон), гормоны в течение 3 дней. В последующие сутки состояние ребенка с положительной динамикой (уменьшились явления отека головного мозга), однако сохранялась лихорадка, головная боль, вялость. Ликворологические исследования через 5 дней - цитоз 9000x106/л, общее содержание белка 3,3 г/л. Отмечена значительная положительная динамика в содержании пулов ЦСЖ: ВМК - снижение до 0,9 г/л и НМК снижение до 0,5 г/л, отражающая благоприятную тенденцию в клиническом течении заболевания. Длительность основных симптомов - лихорадка - 5 суток, интоксикация - 11 суток, общемозговые симптомы - 6 суток, оболочечные - 11 суток, очаговые неврологические - 20 суток - характерна для очень тяжелого течения БГМ. Ликворологические исследования на 16 сутки - цитоз 13x106/л, общий белок 0,13 г/л, содержание ВМК - 0,11 г/л, НМК - 0,27 г/л. Ребенок выписан на 21-й день болезни с умеренно выраженными глазодвигательными нарушениями и атаксией. Данный пример также иллюстрирует полное совпадение прогнозируемого в остром периоде течения заболевания и его исхода с наблюдаемым. В лечении дополнительно к общепринятой схеме использована длительная инфузионная терапия, гормоны, вазоактивные препараты.

Таким образом, приведенные примеры иллюстрируют возможность использования предлагаемого способа в качестве раннего объективного количественного прогностического критерия, позволяющего коррегировать проводимую терапию. Предлагаемый способ повышает точность прогноза и его объективность, что приводит к улучшению результатов лечения, уменьшению инвалидизации и сокращению сроков пребывания больного в клинике. Теоретическим обоснованием предложенного способа является оценка показателей ЦСЖ, являющихся интегральными для суждения о выраженности воспалительного процесса в оболочках и ткани мозга при БГМ. Увеличение содержания ВМК является результатом как усиленного проникновения в ликвор белков острой фазы, иммуноглобулинов, гаптоглобинов, альфа-2- макроглобулина, проникающих из сыворотки крови, так и увеличения мозгоспецифических белков (преальбумина, белка S-100 и др.) за счет локального воспаления мозга, и в совокупности ее содержание характеризует остроту и тяжесть воспалительного процесса в ЦНС. С другой стороны, рост содержания НМК ликвора является следствием распада белковых молекул, микроорганизмов и клеток ЦСЖ, а также следствием подъема регуляторных пептидов. Учитывая наличие корреляционной связи между клиническими симптомами и содержанием фракций ликвора, исследуемых предложенным способом, можно разработать соответствующую коррекцию терапии, определенную на этом основании. Так, если в 1-й группе (средне тяжелое течение) достаточно антибиотикотерапии, то во 2-й группе (тяжелое течение) необходимо применить дополнительно дезинтоксикационные средства, в 3-й (очень тяжелая форма) комплексную терапию, направленную на купирование церебральных симптомов. Эта терапия внедрена в алгоритм лечения БГМ у детей. 

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ прогнозирования течения и исходов бактериальных гнойных менингитов у детей, включающий фракционирование центрифугата цереброспинальной жидкости путем гельфильтрации на сефадексе G-50, отличающийся тем, что в остром периоде заболевания определяют содержание пулов высоко- и низкомолекулярных компонентов и при значении каждого в диапазоне 0,3 - 0,5 г/л прогнозируют среднетяжелое течение болезни с полным выздоровлением, в диапазоне 0,51 - 1,1 г/л - тяжелое течение с незначительными резидуальными последствиями, при увеличении одного или обоих пулов свыше 1,1 г/л - прогнозируют очень тяжелое течение с выраженным неврологическим дефицитом в стадии реконвалесценции, при значении каждого из пулов в диапазоне 0,18 - 0,25 г/л диагностируют норму.

Версия для печати
Дата публикации 25.05.2007гг


вверх