СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ РЕАКЦИИ ОПУХОЛИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ РЕАКЦИИ ОПУХОЛИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ


RU (11) 2107297 (13) C1

(51) 6 G01N33/483, A61N5/06 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 05.10.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 1998.03.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 96120962/14 
(22) Дата подачи заявки: 1996.10.24 
(45) Опубликовано: 1998.03.20 
(56) Аналоги изобретения: Деденков А.Н. и др. Прогнозирование реакции опухолей на лучевую и лекарственную терапию. М.: Медицина, 1987, с.26. Русинович В.М. Прогнозирование результатов хирургического и комбинированного лечения больных раком прямой кишки. Авторед. дис. на соиск. учен.стен. канд.мед.наук. М. 1991, 19 с. Определение времени ЯМР спин-решеточной релаксации в сыворотке крови в диагностике злокачественных новообразований и для оценки эффективности лечения онкологических больных. Методические рекомендации, М., 1990, 8 с. 
(71) Имя заявителя: Московский областной научно-исследовательский клинический институт 
(72) Имя изобретателя: Шумский В.И.; Поляков П.Ю.; Барыбин В.Ф.; Александров М.Т.; Быченков О.А.; Рогаткин Д.А.; Коршунов А.И.; Ларионова Н.А. 
(73) Имя патентообладателя: Московский областной научно-исследовательский клинический институт 

(54) СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ РЕАКЦИИ ОПУХОЛИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ 

Способ может быть использован в области медицины, в частности в онкологии для диагностики воздействия лекарственной терапии или ионизирующего излучения при лечении онкологических больных. До начала курса лечения, во время и после лечения осуществляют воздействие низкоинтенсивным источником излучения на интактную область и опухоль с длиной волны 0,3 - 10,6 мкм и средней мощностью 2 мВт - 10 Вт, после чего определяют величины фракции роста опухоли и интактной области, по отношению которых во времени и скорости изменения фракции роста в опухоли определяют реакцию опухоли на лечение. Способ является наиболее надежным и позволяет вносить коррективы в проводимое лечение. 3 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, а именно к диагностике воздействия лекарственной терапии или ионизирующего излучения при лечении онкологических больных.

Известен способ спектроскопической диагностики эффективности лечения заболеваний желудка на основе флюоресценции эндогенных порфиринов, индуцированной лазером (ж-д "Хирургия", N 5, 1995, с. 35 - 37).

Недостатком известного способ является то, что определяемые коэффициенты флюоресценции и контрастности не позволяют судить с достаточной точностью о степени воздействия лечения на пролиферацию клеток.

Наиболее близким к предлагаемому является способ диагностики реакции опухоли при лечении онкологических больных, включающий воздействие на клетки низкоинтенсивным источником излучения, определение величины фракции роста (А. Н. Деденков и др. Прогнозирование реакции опухолей на лучевую и лекарственную терапию. М.: Медицина, 1987, с. 26). Для изучения воздействия курса лечения приготавливают суспензию клеток, которую выдерживают при определенных условиях и под давлением пропускают через капилляр, воздействуя низкоинтенсивным лазерным излучением, сигнал от каждой клетки фиксируют и определяют величину фракции роста.

Недостатком данного способа является сложность приготовления суспензии одиночных клеток, недостаточная точность метода из-за гетерогенности популяции опухолевых клеток, а также его длительность.

Задача, поставленная авторами, устранить указанные недостатки за счет использования неинвазивного способа.

Поставленная задача решается следующим образом. В способе диагностики реакции опухоли при лечении онкологических больных, включающем воздействие на клетки низкоинтенсивным источником излучения, определение величины фракции роста, предложено воздействие низкоинтенсивным источником излучения с длиной волны 0,3 - 10,6 мкм и средней мощностью 2 мВт - 10 Вт осуществлять до начала, во время и после лечения в интактной области и опухоли, и по отношению величины фракции роста в опухоли к интактной области во времени и скорости изменения величины фракции роста в опухоли реакцию опухоли на лечение.

То что все измерения проводятся неинвазивно, позволяет ускорить получение результата и откорректировать индивидуальную чувствительность патологического очаг к предлагаемому лечению.

Способ осуществляется следующим образом.

До начала курса лечения определенного врачом, с диагностической целью осуществляют воздействие низкоинтенсивным источником излучения на интактную область и опухоль с длиной волны 0,3 - 10,6 мкм и средней мощностью 2 мВт - 10 Вт, результат регистрируют на экране компьютера в виде спектрального изображения. Аналогичным образом производят воздействие и замеры во время всего курса и после лечения. Каждый раз определяют отношение амплитуды сигнала, полученного от опухоли, к амплитуде от интактной области. Амплитудное значение сигнала регистрируемое спектроанализатором пропорционально количеству возбужденных клеток в диагносцируемом объекте биологической ткани, а так как облучаемый участок ткани все время один и тот же, то отношение амплитуды сигнала, полученного от опухоли, к амплитуде от интактной области есть относительная величина фракции роста ФРотн конкретного пациента, т.е.

,

где

Iо, Iи - амплитуда максимального отклика соответственно опухоли и интактной области на источник лазерного излучения на одной длине волны, эти показатели являются эквивалентными значениям фракции роста соответственно в опухоли и в интактной области.

Для более точной характеристики этого показателя требуется большее количество измерений в интактной области и с поверхности опухоли. Целесообразно площадь опухоли разделить на несколько частей и последовательно снимать спектральные характеристики в каждой из них.

По полученным данным определяют скорость изменения величины фракции роста в опухоли Vо и интактной ткани Vи следующим образом:

,

где

Lо, Lи - величина спектрального интервала от первого значения до амплитудного значения нелинейного отклика соответственно в опухоли и интактной ткани;

n - порядковый номер измерения;

k - порядковый номер предыдущего измерения, с которым ведется сравнение (k=1...n-1);

T - промежуток времени между измерениями n и k.

Следует отметить, что исходная величина фракции роста и ее изменение в ходе лечения - наиболее надежные показатели прогноза степени резорбции опухоли в процессе лечения.

Vи и Vо должны быть равны 0, ФРотн должна быть равна единице при отсутствии патологического процесса. Таким образом, если ФРотн больше 1, а Vо остается равной 0, то проводится лечение неэффективно. В случае когда ФРотн больше 1, а Vо больше 0, можно говорить о продолжающемся росте опухоли. При ФРотн больше 1, а Vо меньше 0, опухоль подвергается регрессии. Чем быстрее показатель ФРотн стремится к 1 и чем Vо меньше 0-го показателя; тем степень регрессии опухоли быстрее и тем эффективнее проводимое лечение.

Пример 1.

Больная С., 68 лет (ист. болез. N 1273, 1996 г.), поступила в клинику с диагнозом безалиома кожи лба III ст. размером 5,5-3,5-2,5 см. Был проведен курс дистанционной гамма-терапии с двух тангенциальных противолежащих полей 45 см, при расстоянии источник - поверхность - 75 см, при разовых очаговых дозах по 4 Гр в первые трое суток лечения до суммарной очаговой дозы 12 Гр, а затем при разовой очаговой дозе 1 Гр дважды в сутки с интервалом между сеансами 4 - 6 ч. до общей суммарной очаговой дозы 30 Гр в режиме облучения 5 раз в неделю.

До начала лечения с диагностической целью пациентке методом лазерной спектральной фотометрии при длине волны 0,63 мкм и средней мощности 5 мВт производили измерение амплитуды показателей максимального отклика в опухоли и интактной области. Аналогичным образом эти показатели регистрировали до начала каждого сеанса воздействия источником ионизирующего излучения и по окончании курса лечения. В результате исследования получены данные, что некоторые показатели не претерпевали изменений: Iи=0,25, Lи=47, Vи=0. Скорость Vо определялась по данным предыдущего и последующего измерения. Полученные данные приведены в табл. 1:

Показания в графе 1 сняты до начала лечения, в графах 2-13 - во время лечения, в графе 14 - после лечения.

Из представленных в табл. результатов видно, что в процессе лечения происходит уменьшение величины фракции роста опухоли и отношение фракции роста в опухоли к фракции в интактной области, а также отмечено уменьшение показателя скорости изменения величины фракции роста.

В результате лечения была отмечена регрессия опухоли до 30% от исходных размеров. Пациентку в удовлетворительном состоянии выписали на 2-недельный плановый перерыв для реализации лечебного эффекта. При этом опухоль сократилась до размера 2,51,50,5 см. Затем на втором этапе сочетанно-лучевого лечения расщепленным курсом был назначен и проведен курс короткодистанционной рентгенотерапии на аппарате РТА при физико-технических условиях: расстояние источник-поверхность - 10 см, слой половинного ослабления 1,21 мм Al при разовой экспозиционной дозе 325 P до суммарной экспозиционной дозы 5200 P, в режиме облучения 5 раз в неделю.

Продолжительность курса лечения составила 16 дней. Диагностические измерения производились аналогично описанным выше. Ряд показателей не претерпевали изменений во время исследования: Iи=0,25, Lи=47, Vи=0.

В графе 1 - показатели, снятые до начала лечения после 2-недельного перерыва; в графах 2-17 - данные, полученные в процессе лечения; в графе 18 - после окончания лечения; в графе 19 - данные, полученные во время контрольного осмотр через 6 недель после окончания полного курса лечения.

Полученные данные представлены в табл. 2.

Как видно из табл. 2 после 2-недельного перерыва отмечено увеличение показателя ФРотн и положительное Vо при сравнении итоговых показателей после первого этапа лечения (табл. 1) с показателями до начала лечения на втором этапе (табл. 2), что позволяет говорить о продолженном росте опухоли, как результате восстановления сублетальных и потенциально летальных повреждений опухолевых клеток, появления клонов репопуляции клеток и перераспределения клеток по фазам клеточного цикла после прекращения воздействия на опухоль источником ионизирующего излучения. Анализ результатов измерений со 2 по 10 табл. 2, где отмечены ФРотн больше 1, а Vо меньше 0, позволяет судить о том, что опухоль подвергается значительной и постоянной регрессии, а значит и о том, что метод лечения избран правильно. Далее, по результатам измерений с 12 по 19: ФРотн=1, Vо=Vи=0 - можно судить о полной регрессии опухоли.

Через 6 недель на контрольном осмотре была отмечена полная регрессия опухоли, произведенные измерения показали, что величина фракции роста в области, где была опухоль и в интактной области равны, что подтвердило эффективность выбранного лечения.

Пример 2.

Больной К. 59 лет (ист. болезни N 12043, 1996 г.), поступил в клинику с диагнозом рак слизистой щеки III ст. T3NоMо. Был назначен курс химиколучевого лечения, аналогичный описанному в примере 3. До начала, во время и после лечения методом лазерной спектрофотометрии при длине волны 0,63 мкм и средней мощности 10 мВт производили измерения амплитудных показателей максимального отклика в опухоли и интактной области на воздействие и регистрировали показатели. В результате исследования было отмечено незначительное снижение ФРотн в процессе и после лечения по сравнению с показателями до начала лечения, при Vо практически всегда равной 0. Это клинически проявлялось в отсутствии регрессии опухоли. Лечение было признано неэффективным, больной был направлен на операцию.

Пример 3.

Больной С. , 42 года (ист. болез. N 971, 1996 г.) поступил в клинику с диагнозом рак дна полости рта II ст. T2NоMо. Был назначен курс химиколучевой терапии, включающий в себя проведение монохимиотерапии 5-фторурацилом из расчета 320-350 мг/м2 в сутки, что составило 5 внутривенных капельных вливаний по 750 мг в сутки с интервалом в 24 ч., до суммарной дозы 3,5 г, затем был перерыв гамма-терапия по 3-польной методике: прямого переднего поля 65 см и двух боковых полей под углом 120o каждое, слева и справа, размером 8х7 см при разовой очаговой дозе 1,8 Гр дважды в сутки с интервалом между сеансами 4 - 6 ч. до суммарной очаговой дозы 10,8 Гр. Затем при разовой очаговой дозе 1,2 Гр дважды в сутки с интервалом между сеансами 4 - 6 ч. до суммарной очаговой дозы 34,8 Гр в режиме облучения 5 раз в неделю, при расстоянии источник - поверхность 75 см. Аналогично описанным в примере 1 до начала курса лечения, во время и после при длине волны 0,89 мкм, импульсной 4 Вт, длительности импульса 70 нс, частотой повторения 1500 кГц, методом спектрофотометрии проводились измерения амплитудных показателей опухоли и интактной области.

В результате исследования получены данные, что некоторые показатели не изменялись в процессе лечения: Iи=0,25, Lи=47, Vи=0.

Показания графы 1 сняты до лечения, в графах 2 - 6 - диагностика лечения производилась одновременно с введением 5-фторурацила, в графах 7, 8 - измерения проведенные во время двухнедельного перерыва в лечении, в графах 9 - 21 - измерения осуществленные во время проведения дистанционной гамма-терапии, в графах 22 - после окончания курса лечения.

Полученные данные приведены в табл. 3:

Таким образом, как видно из табл. 3, при сравнении граф 3 и 2 наблюдались: резкое уменьшение ФРо ставшей ниже показателя ФРи, снижение ФРотн ниже 1 и Vо=-0,016 в процессе введения химиотерапевтического препарата 5-фторурацила в организм больного, что несомненно является показателем временной задержки движения пролиферирующих клеток по фазам клеточного цикла, гибели клеток в чувствительных фазах цикла и временного блока деления клеток. В результате анализа показателей n. 4 - 6 в сравнении с n. 3 отмечено: ФРо резко увеличилась, ФРотн выросла до 5,6, Vо стала резко положительной, что говорит о бурном росте опухоли, т.е. нами зарегистрирована репопуляция клеток после снятия блока деления, вызванного 5-фторурацилом в виде ускорения пролиферации после воздействия. При этом отмечено значительное падение количества пролиферирующих клеток в процессе репопуляции под воздействием лучевого лечения, что вытекает из анализа снижения ФРотн, которая стала заметно уменьшаться во время двухнедельного перерыва в лечении (см. n. 7, 8 табл. 3) и еще более усилилась при проведении лучевой терапии (см. n. 9-21 табл. 3), т.е. ФРотн стремится к 1, Vо значительно отрицательна, что клинически проявляется значительной регрессией опухоли. Следовательно, данному больному проведен адекватный курс химиолучевого лечения и при этом достигнут достаточно положительный результат в лечении опухоли.

Предлагаемый способ является наиболее надежным при определении курса лечения и степени резорбции опухоли. При этом следует отметить, что исходная величина фракции роста патологического очага, степень и скорость ее изменения в процессе лечения определяют эффективность и позволяют вносить коррективы в проводимое лечение. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ диагностики реакции опухоли при лечении онкологических больных, включающий воздействие на клетки низкоинтенсивным источником излучения, определение величины фракции роста, отличающийся тем, что воздействие низкоинтенсивным источником излучения с длиной волны 0,3 - 10,6 мкм и средней мощностью 2 мВт - 10 Вт осуществляют до начала, во время и после лечения в интактной области и опухоли, а по отношению величины фракции роста опухоли к фракции роста в интактной области во времени и скорости изменения фракции роста в опухоли определяют реакцию опухоли на лечение.