СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВНУТРИГЛАЗНЫХ ОПУХОЛЕЙ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВНУТРИГЛАЗНЫХ ОПУХОЛЕЙ


RU (11) 2295944 (13) C1

(51) МПК
A61F 9/008 (2006.01)
A61K 31/409 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 07.09.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2007.03.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2005121923/14 
(22) Дата подачи заявки: 2005.07.12 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2005.07.12 
(45) Опубликовано: 2007.03.27 
(56) Аналоги изобретения: JURKLIES В. et al. Photodynamic therapy using verteporfin in circumscribed choroidal haemangioma. Br J Ophthalmol. 2003 Jan; 87 (1): 84-9. (реферат), [он-лайн], [найдено 13.03.2006], найдено из базы данных PubMed. RU 2243754 C1, 10.01.2005. БУДЗИНСКАЯ М.В. Возможность применения отечественного препарата "Фотосенс" при флуоресцентной диагностике и
фотодинамической терапии опухолевых и псевдоопухолевых заболеваний глаз (экспериментальное исследование). Автореф. дисс. на соискание уч. ст. к.м.н. - М., 2004. МЕЕРОВИЧ Г.А. и др. Лазерно-спектроскопический комплекс для флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии заболеваний сетчатой и сосудистой оболочек глаза. Квантовая электроника, 2002, №11, с.959-962.

(72) Имя изобретателя: Лихванцева Вера Геннадьевна (RU); Будзинская Мария Викторовна (RU); Мерзлякова Оксана Юрьевна (RU); Шевчик Сергей Александрович (RU); Лощенов Виктор Борисович (RU); Ворожцов Георгий Николаевич (RU); Кузьмин Сергей Георгиевич (RU) 
(73) Имя патентообладателя: ГУ Научно-исследовательский институт глазных болезней РАМН (RU); ГУП "Международный научный и клинический центр "Интермедбиофизхим" (RU) 
(98) Адрес для переписки: 119021, Москва, ул. Россолимо, 11, НИИГБ РАМН, канцелярия, Э.П.Тюриной 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВНУТРИГЛАЗНЫХ ОПУХОЛЕЙ
Изобретение относится к офтальмологии, а именно к офтальмоонкологии, и предназначено для лечения внутриглазных опухолей. Внутривенно вводят фотосенсибилизатор фотосенс из расчета 0,1-1,0 мг/кг веса больного. Через 48-72 часа с момента введения фотосенса определяют присутствие терапевтической дозы препарата в опухоли. Для этого уточняют коэффициент контрастности между опухолью и здоровыми окружающими тканями. Планирование фотодинамической терапии проводят индивидуально, ориентируясь на конкретные значения коэффициента контрастности у конкретного больного. При коэффициенте контрастности 4, но меньше 10, облучают малыми разовыми дозами (от 80 до 150 мВт/см2), увеличивая число проведения сеансов (до 10). При коэффициенте контрастности 10,0 облучение проводят однократно или за 2-3 сеанса с большими разовыми лучевыми дозами (от 150 до 800 мВт/см 2). Способ позволяет оптимизировать лечение больных с внутриглазными опухолями. 1 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии, а именно к офтальмоонкологии, и предназначено для лечения внутриглазных опухолей.

Согласно статистическим данным внутриглазные опухоли составляют 33,7% среди опухолей органа зрения всех локализаций, при этом доля злокачественных внутриглазных опухолей достигает 13,2% из общего количества энуклеированных глаз [Пачес А.И., Бровкина А.Ф., Зиангирова Г.Г. Клиническая онкология органа зрения. - Москва. - Медицина. - 1980 - стр.23].

Уровень техники. Лечение внутриглазных опухолей подразделяется на два основных вида: органосохранное и ликвидационное.

К ликвидационным относятся энуклеация и экзентерация.

К настоящему моменту доказано, что простое удаление пораженного опухолью глаза не решает проблему радикально, несмотря на радикальное удаление первичного опухолевого узла. В мировой практике описаны случаи развития метастазов злокачественной меланомы или ретинобластомы спустя 15-30 лет после энуклеации [Г.Г.Зиангирова, В. Г. Лихванцева «Опухоли сосудистого тракта глаза» - 2001, стр.160-217]. Более того, сопоставление показателей частоты 5-ти и 10-летней выживаемости среди пациентов с увеальной меланомой, леченных органосохраняющими методами и ликвидационными методами (энуклеацией), свидетельствует о лучшем прогнозе и исходах заболевания в случае применения органосохраняющих методов [Zimermann L.E., McLean I.W.: An evaluation of enucleation of the eye containing a malignant melanoma prevent or accelerate the dissemination of tumour cells? // Br J Ophthalmol. - 1978 - vol.62 - pp.420-427. Zimermann L.E., McLean I.W. An evaluation of enucleation in the management of uveal melanomas. // Am J ophthalmol. - 1979 - vol.50 - pp.101-110; Augsburger JJ, Gamel JW, Lauritzen ES. Cobalt-60 plaque radiotherapy versus enucleation for posterior uveal melanoma. // Am J Ophthalmology - 1990 - vol.109 - pp.585-592].

В качестве одной из причин, объясняющих этот феномен, авторы, проводившие эти исследования, приводят шаткий баланс между проангиогенными и антиангиогенными факторами как в глазу с опухолью, так и в организме больного [Zimermann L.E., McLean I.W. The Manschot-van Peperzeel concept of the growth and metastasis of uveal melanomas. // Br. J. Ophthalmol. - 1980 - vol.62 - pp.420]. Благодаря существованию системы иммунного надзора и феномену иммунной привилегии в самом глазу рост опухоли на протяжении длительного времени (стадии Т1-3) сдерживается. Для контроля роста опухоли в арсенале иммунной системы много механизмов. Среди них секреция антиангиогенных факторов (например, ангиостатина,) направленных на нейтрализацию проангиогенных факторов, секрецию которых осуществляет и/или регулирует сама опухоль. Эти проангиогенные факторы индуцируют неоангиогенез в опухоли и стимулируют ее рост. Баланс между про- и антиангиогенными факторами удается сохранить, если опухоль медленно регрессирует под воздействием лучевых методов органосохраняющего лечения. При этом на фоне медленного уменьшения основной опухолевой массы уровень продукции про- и антиангиогенных факторов постепенно равномерно угасает. Однако ситуация в корне иная при радикальном удалении больного глаза. Устранение опухоли - индуктора выработки антиангиогенных факторов приводит к диспродукции проангиогенных факторов. Это создает благоприятные условия для формирования вторичных метастатических узлов в тех органах, в которые были занесены с током крови опухолевые клетки, попавшие в системный кровоток в момент проведения энуклеации. Эта концепция нашла отражение и при других злокачественных опухолях [Weidner N., Carrol P.R., Flaz J. Tumour angiogenesis correlates with metastasis in invasive prostate carcinoma. // Amer. J. Pathol. - 1993 - vol.143 - №5 - pp.401-409].

Таким образом, принимая во внимание вышеуказанные моменты, можно утверждать, что органосохраняющее лечение внутриглазных злокачественных опухолей предпочтительнее ликвидационных. Также впрочем, как и для доброкачественных, поскольку сохранение глаза как органа существенно улучшает качество жизни пациента.

Все органосохраняющие виды лечения подразделяются на хирургические и лучевые способы (см. табл.1)

Таблица 1 
Хирургические способы Лучевые способы 
Блокэксцизия (синоним: ламеллярная склерохориоидэктомия, транссклеральная локальная резекция)

Эндорезекция (синоним: ретинохориоидэктомия ab interno). Лазерная фотодеструкция,

Брахитерапия,

Протонотерапия,

Микроволновая гипертермия,

Транссклеральная термотерапия,

Транспупиллярная термотерапия,

Стереотаксическая радиохирургия,

Фотодинамическая терапия 


Выбор стратегии и способа лечения пациента с внутриглазной опухолью определяется размерами опухоли, ее локализацией и/или стадией онкологического процесса, а также рядом сопутствующих моментов. Под сопутствующими моментами мы понимаем наличие высокой экссудативной отслойки сетчатки, вторичной гипертензии, осложненной катаракты, гемофтальма и др. Кроме того, имеет значение и наличие в лечебном учреждении специальных офтальмологических лазерных установок, пригодных для лечения опухолей, и/или радиоизотопных аппликаторов, а также уровень подготовки офтальмолога и/или его профессиональные хирургические навыки.

Каждый из приведенных методов лечения имеет свои достоинства и недостатки, как, впрочем, свои показания и противопоказания к их применению.

Так, лазерная фотодеструкция (синоним: лазеркоагуляция) как самостоятельный метод лечения имеет очень ограниченные показания. Она производится при постэкваториальных опухолях маленького размера, когда их толщина не превышает 1,5 мм, а диаметр не выходит за пределы 12 мм [Руководство по офтальмоонкологии. - под ред. А.Ф.Бровкиной. - Москва. - Медицина - 2002. - стр.116-118]. Обязательным условием для ее проведения является абсолютная прозрачность оптических сред и максимальный мидриаз, что позволяет осуществлять полный контроль в ходе использования лазера.

Для лазеркоагуляции внутриглазных опухолей используется аргоновый (диапазон излучения 488 нм), криптоновый (диапазон излучения 568-647 нм) и диодный лазеры (диапазон излучения 810 нм). При воздействии указанного спектра излучения происходит поглощение световой энергии тканевыми структурами глаза - пигментным эпителием сетчатки и хориоидеей с последующим ее превращением в тепловую энергию. Это вызывает денатурацию белков, составляющих основу жизнедеятельности опухолевых клеток с последующей их гибелью [там же]. Механизм гибели опухолевых клеток: коагуляционный некроз с последующим бесклеточным склерозом.

Недостатком способа является строгое ограничение применения по размерам опухоли. Опухоли толще 1,5 мм не удается разрушить [Jaikh AE, Trempe CL, Nasrallah, et al Treatment of small choroidal melanomas with photocoagulation. // Ophthalmic Surg - 1988 - vol.19 - pp.738-742. Lanzetta P; Virgili G; Ferrari E; Menchini U. Diode laser photocoagulation of choroidal hemangioma // Int Ophthalmol. - 1995 - vol.96 - №4 - pp.239-247].

Трансклеральная брахитерапия широко применяется при опухолях экваториальной и постэкваториальной локализации. Показания к брахитерапии определяются также размерами опухоли [Руководство по офтальмоонкологии. - под ред. А.Ф.Бровкиной. - Москва. - Медицина -2002. - стр.124-134]. Они ограничиваются в высоту 5 мм и максимальным диаметром 14 мм. Юкстапапиллярные опухоли не должны проминировать более чем на 3 мм, их радиальный размер не должен превышать 9,5 мм, а меридиональный - не более 1/3 (120°) окружности ДЗН. Ограничения в размерах при планировании брахитерапии обусловлены двумя моментами: во-первых, размерами и формой современных аппликаторов, максимально подогнанных к размерам глазного яблока, во-вторых, максимально допустимой площадью облучения тканей глаза, превышение которой сопряжено с осложнениями, влекущими за собой гибель глаза. Тип аппликатора также зависит от толщины опухоли. В странах бывшего СССР используют рутениевые и стронциевые аппликаторы. За рубежом с успехом применяются 125I и 60Со [Lommatzsch PK. Results after beta-irradiation (106 Ru/106Rh) of choroidal melanomas: 20 years' experience.//Br J Ophthalmology - 1986 - vol. 70 - pp.844 - 851; Char CH, Castro JR, Quivey JM, et al. Uveal melanoma radiation: 125 I brachytherapy versus helium irradiation. // Ophthalmology.-1989 - vol.96 - pp.1708-1715; Tjho-Heslinga R.E., Davelaar J., Kemme H.M. Results of ruthenium irradiation of uveal melanomas: the Dutch experience. // Radiother Oncology. - 1999 - vol.53 - №2 - pp.l33.137].

Успех лечения определяется точным расчетом поглощенной дозы и не менее точной установкой аппликатора над опухолью с перекрытием ее границ. Аппликатор устанавливается в зоне локализации опухоли после предварительной маркировки места ее проекции на склеру. Маркировка границ меланомы производится с помощью транспупиллярной диафаноскопии на операционном столе в условиях наркоза и максимального медикаментозного мидриаза. При невозможности определения границ опухоли диафаноскопически (в случаях беспигментных меланом) используют офтальмоскопический контроль [Руководство по офтальмоонкологии. - под ред. А.Ф.Бровкиной. - Москва. - Медицина - 2002. - стр.124-134].

При неполной регрессии опухоли возможны рецидивы роста или рост опухоли из-под рубца [Karlsson UL, Augsburger JJ, Shields JA, et al. Reccurence of posterior uveal melanoma after 60 Co episcleral plaque therapy. // Ophthalmology - 1989 - vol.96 - pp.382-388.]

При этом в случае рецидива роста, неполной регрессии, по истечении года или несколько ранее (но не ранее 6 месяцев с момента первой брахитерапии), возможна повторная брахитерапия. Однако при этом ресурсы и переносимость склеры к повторному облучению весьма ограничены. При суммарной дозе облучения на склеру, приближающейся к 300 Гр, развивается склеромаляция, при которой возможности органосохраняющего лечения практически устраняются [Зарубей Г.Д. Радиотерапия опухолей глаза. - Москва. - 1982 г.- Диссертация на соискание ученой степени доктора мед наук - 343 стр.].

По данным отечественных авторов до 60% облученных меланом успешно регрессируют до хориоретинального рубца в сроки до 1,5 года [там же]. В целом эффективность брахитерапии меланом составляет 62,6-87% со стабилизацией заболевания в 31% случаев, при 5-летнем сроках наблюдения [Pacher S, Stoller S, Lesser ML, et al. Long-term results of iodine 125 brachytherapy in the management of uveal melanoma. // Ophthalmology. - 1993 - vol.100 - pp.1547 - 1554; Lommatzsch PK. Results after beta-irradiation (106Ru/106Rh) of choroidal melanomas: 20 years' experience. // Br J Ophthalmology - 1986 - vol.70 - pp.844-851; Char CH, Castro JR, Quivey JM, et al. Uveal melanoma radiation: 125I brachytherapy versus helium irradiation. // Ophthalmology. - 1989 - vol.96 - pp.1708-1715; Tjho-Heslinga R.E., Davelaar J., Kemme H.M. Results of ruthenium irradiation of uveal melanomas: the Dutch experience. // Radiother Oncology. - 1999 - vol.53 - №2 - pp.133-137].

Достоинством брахитерапии является большая эффективность способа по сравнению с лазеркоагуляцией, отсутствие риска развития местной диссеминации, неинвазивность. Под неинвазивностью мы понимаем в данном конкретном случае сохранность склеры пораженного глаза. Для установки аппликатора не требуется особых хирургических навыков и сложного оборудования.

К недостаткам относятся строгое ограничение по размерам опухоли, ограничение по кратности использования способа, большая продолжительность реабилитации, высокая вероятность развития постлучевых осложнений.

Осложнена брахитерапии в зависимости от времени развития можно разделить на ранние и поздние. Кроме того, в зависимости от возможности курабельности, они классифицируются на обратимые и необратимые. К ранним осложнениям относятся иридоциклиты, повышение внутриглазного давления, экссудативная отслойка сетчатки, отслойка сосудистой оболочки, частичный гемофтальм. Указанные состояния купируются с помощью медикаментозной терапии. Применение гипотензивных мидриатиков, противовоспалительных препаратов позволяет справиться в подавляющем большинстве случаев [Руководство по офтальмоонкологии. - под ред. А.Ф.Бровкиной. - Москва. -Медицина - 2002. - стр.124-134].

Оптическая нейропатия с атрофией зрительного нерва развивается у 44% больных с юкстапапиллярными меланомами [Archer D, Gardiner T. Ionizing radiation and the retina. // Curr Opin Ophthalmol. - 1994. - Vol.5. - P.59-65]. Ишемия сетчатки, приводящая к неоваскулярной глаукоме, может развиться спустя 1,5 года после брахитерапии на фоне полностью регрессировавшей опухоли при обширных зонах облучения опухолей преэкваториальной и экваториальной локализации [Kim MK, Char DH, Castro JL, et al. Neovascular glaucoma after helium ion irradiation for uveal melanoma. // Ophthalmology. - 1986. - Vol.93. - P.189-193]. Это состояние не купируется обычными антиглаукоматозными препаратами и, как правило, заканчивается энуклеацией после многочисленных попыток устранить гипертензию. Кратковременного эффекта можно достичь с помощью криаппликации цилиарного тела [там же].

Лучевая катаракта развивается в более отдаленные сроки наблюдения [Seddon JM, Gragoudas ES, Egan KM, et al. Uveal melanomas near the optic disc or fovea, visual results after irradiation. // Ophthalmology. - 1987. - Vol.94. - P.354-361; Madreperia SA; Hungerford JL; Plowman PN. Choroidal hemangiomas: visual and anatomic results of treatment by photocoagulation or radiation therapy. // Ophthalmology. - 1997 - vol.104 - №11 - pp.1773-1778; discussion - p.1779].

При больших лучевых дозах на поверхность склеры возможны лучевые некрозы с последующим развитием дефектов в склере, которые покрываются донорской склерой.

Протонотерапия (синоним узкий протонный медицинский пучок -УМПП) представляет собой один из видов лучевого лечения, который позволяет из-за незначительного рассеивания энергетического пучка и строго определенного пробега в тканях сформировать дозные поля, адекватные объему опухоли, с высоким градиентом дозы на границе опухоли. Биологическим эффектом такого воздействия является направленная деструкция опухолевой ткани при максимально щадящем облучении здоровых структур глаза. Протонотерапию проводят в тех случаях, когда другие лучевые методы не могут дать положительного эффекта [Руководство по офтальмоонкологии. - под ред. А.Ф.Бровкиной. - Москва. - Медицина - 2002. - стр.134-138].

Анализ огромного опыта, накопленный в отделе офтальмоонкологии и радиологии МНИИ глазных болезней имени Гельмгольца, позволяет авторам считать этот метод альтернативой энуклеации и экзентерации орбиты [там же]. Согласно их данным удается сохранить глаз как косметический орган у 75% больных, а сохранить зрительные функции - у 50%. В 5% случаях опухоль дает рецидивы роста [там же].

Эффективность УМПП при злокачественных меланомах хориоидеи достаточно высока. Так, по данным E.S.Gradoudas полный локальный контроль достигнут в 62% случаев. Локальный рецидив выявлен у 45 человек, причем у 14 пациентов глаз был энуклеирован в связи с подозрением на рецидив роста, который, однако, не был подтвержден гистологически. Рецидивы происходили в интервале между 5,2 месяцами и 10,5 годами после облучения. В целом частота рецидивов составила 3,0% и 4,2% при 5 и 10-летних сроках наблюдения. В 22 случаях причиной рецидива стал неполный захват края опухоли в зону облучения, в 23-х - экстрасклеральный выход опухоли (8 человек), анулярная меланома (6 человек) и лучевая резистентность опухоли (9 человек) [Gradoudas E.S. et al. Long therm risk of local failure after proton therapy choroidal. - // Ophthalm Surg. - 1987 - vol.98 - pp.383-389].

Таким образом, несмотря на более широкие возможности метода по сравнению с брахитерапией, УМПП также имеет ряд недостатков в виде сложности планирования и широкого спектра развивающихся постлучевых осложнений.

Так, при попадании в зону облучения роговицы может развиться кератит и/или постлучевая кератопатия, которая клинически проявляется в виде точечных субэпителиальных и стромальных инфильтратов и имеет вяло текущее течение. В отдаленном сроке может развиться лучевая катаракта или прогрессировать осложненная секторальная катаракта. Облучение больших площадей (при больших размерах опухоли) сопряжено с развитием нейро- и ретинопатией [Lumbroso L, Desjardins L, Levy С, et al. Intraocular inflammation after proton beam irradiation for uveal melanoma. // Br J Ophthalmol. - 2001. - Vol.85. - P.1305-1308] Munzenrider JE. Proton therapy for uveal melanomas and other eye lesions. // Strahlenther-Onkol. - 1999 - vol.175 - Suppi 2 - pp.68-73;

Seddon J, Gradoudas ES. Albert D. Ciliary Body and choroidal melanomas treated by Proton beam irradiation. // Arch Ophthalmol - 1983 - vol.101 - pp.1402 - 1412.].

Самое распространенное осложнение протонотерапии - вторичная глаукома, причиной которой является имбибиция угла передней камеры и Шлеммова канала пигментными шлаками, тканевым детритом и токсическими их продуктами распада, сопровождающаяся лизисом трабекул [Lee V; Hungerford JL Proton beam therapy for posterior pole circumscribed choroidal haemangioma. // Eye. - 1998 - vol.12 - №6 - pp.925-928; Ritland JS; Eide N; Tausjo J. External beam irradiation therapy for choroidal haemangiomas. Visual and anatomical results after a dose of 20 to 25 Gy.// Acta Ophthalmol Scand. - 2001 - vol.79 - №2 - pp.184-186].

Термотерапия представляет собой один из современных лучевых способов лечения внутриглазных опухолей. Эффект термотерапии основан на сочетании объемной гипертермии опухоли от 45 до 65° и коагуляции внутриопухолевых сосудов. Термотерапия бывает двух видов -транспупиллярная и трансклеральная.

Транспупиллярная термотерапия (ТТТ) производится с помощью диодных лазеров различных моделей (например, OcuLight SLx, IRIS Medical instruments. Inc.) с длиной волнны 810 нм. Мощность лучевого воздействия (360-1000 mW) и диаметр пучка (1,5-3-10 мм) варьирует в зависимости от степени пигментации и размера опухоли. Экспозиция облучения колеблется от 30 до 90 секунд [Robertson D.M. Buettner H., Transpupillary thermotherapy as primary treatment for small choroidal melanomas. // Trans Am Ophthalmol. Soc. - 1999 - vol.97 - pp.407-434.]. При направленном воздействии диодного лазера указанными параметрами в течение 60 секунд температура в зоне воздействия повышается до 45-65°С [Journee-de-Korver HG, Verburg-van der Marel EH, Oosterhuis JA, et al. Tumoricidal effect of hyperthermia by near infrared irradiation on pigmented hamster melanoma. // Lasers Light Ophthalmol. - 1992. - Vol.4. - P.175-180. Oosterhuis JA, Journee-de-Korver HG, Kakebeeke-Kemme НМ, BleekerJC. Transpupillary thermotherapy in choroidal melanoma. // Arch Ophthalmol. - 1995. - Vol.13. - P.315-321].

Первоначальным показанием к ТТТ служили опухоли толщиной до 5 мм, расположенные в заднем полюсе глаза. В 30% случаях полная регрессия опухоли (высотой до 3 мм) наступает в течение 3-х месяцев. При неполной регрессии термотерапию можно повторять до получения плоского хориоретинального рубца. В ряде случаев регрессия опухоли при однократном сеансе ТТТ может длиться на протяжении целого года наблюдения [там же]. В 13,3-18% опухоль может оказаться резистентной к этому методу лечения, так же как и к любому другому лучевому, включая брахитерапию [Oosterhuis JA, Joumee de Korver HG, Kakebeeke Kemme НМ, et al. Transpupillary thermotherapy in choroidal melanomas.// Arch Ophthalmology. - 1995 - vol.113 - pp.315-321].

Транспупиллярная термотерапия может быть использована в качестве самостоятельного метода лечения, либо в комбинации с транссклеральной брахитерапией. Указанная комбинация применяется в тех случаях, когда проминенция опухоли превышает 5 мм [там же]. Очередность применения этих методов может варьировать. Иногда они могут быть применены одновременно. Например, М. Starzycka вначале проводит наружную лучевую терапию 106Ru или 125J аппликаторами, а при недостаточном эффекте добавляет ТТТ. Некоторые авторы применяли довольно успешно эту комбинацию при опухолях, достигших высоты 10 мм. При этом редукция меланомы до 30% от исходного объема достигнута у 77,8% леченных опухолей [Schneider H., Fischer К., Fietkau R.F., Guthoff R.F. Transpupillare Thermotherapie des malignen Aderhautmelanoms. Erste Erfahrungen. // Ophthalmologe. - 1998 - vol.95 - №11 - pp.765-770.]. 10-18,3% меланом, по данным различных авторов, оказываются резистентными сразу к обоим методам [там же]. И в 25% случаях имеет место рецидив роста меланом маленьких размеров до 3 мм после однократной ТТТ при сроках наблюдения до 15 месяцев. Многие авторы указывают, что наиболее склонны к рецидивам роста юкстапапиллярные меланомы [там же].

Эффективность ТТТ достаточно высока. Так, по данным J. К. Shields, 94% опухолей (диаметром 7 мм и толщиной 2,8 мм) полностью регрессируют. 2% случаев требуют повторных сеансов ТТТ. 6% случаев оказываются резистентными не только к ТТТ, но и к брахитерапии и заканчиваются энуклеацией. Зрительные функции сохраняются на прежнем уровне или улучшаются в 58%, ухудшаются - в 42%. Снижение зрительных функций объясняется макулярной локализацией опухоли, сосудистой обструкцией или вторичной постлучевой ишемизацией [Shields J.A., Shields C.L, De Potter P, et al. Transpupillary thermotherapy in management ofchoroidal melanoma. // Eye. - 1997 -vol.1 - pp.676-679.].

Таким образом, к достоинствам ТТТ следует отнести неинвазивность, сравнительно высокую эффективность, возможность проведения сеансов облучения в амбулаторных условиях, возможность повторения сеансов, сохранение зрительных функций.

Недостатками можно считать неполную регрессию в ряде случаев, высокую частоту рецидивов опухолевого роста, возможность развития лучевой резистентности и ряд постлучевых осложнений.

Среди осложнений, встречающихся при ТТТ, выделяют субретинальную хориоидальную неоваскуляризацию (6-13,8%), частичный гемофтальм (в 3,4%), локальную тракционную отслойку сетчатки (в 20% случаев), отслойку сетчатки, вызванную погрешностями, допущенными в ходе ТТТ (перфорацией сетчатки в макулярной области, 1%), экссудативную нейросенсорную отслойку, витреит [Balestrazzi A., Blasi M.A. Retinal detachment due to macular hole after transpupillary thermotherapy ofchoroidal melanoma. // Retina. - 2001 - vol.21 - №4 - pp.384-385], окклюзию центральных сосудов сетчатки (в 20,6%), приводящую к потере центрального зрения [Currie Z.I., Rennie I.G. Retinal vascular changes associated with transpupillary thermotherapy for choroidal melanomas. // Retina - 2000 - vol.20 - №6 - pp.620-626.].

Shields указывает, что риск ретинальной тракции значительно возрастает при опухолях, распространяющихся от макулы в височную сторону [Shields J.A., Shields C.L, De Potter P, et al. Transpupillary thermotherapy in management of choroidal melanoma. // Eye, - 1997 - vol.1 - pp.676-679]. ТТТ юкстапапиллярных меланом сопряжена с высоким риском развития ретинальной неоваскуляризации из-за обструкции большой ретинальной сосудистой аркады, обусловленной воздействием лучевой энергии [там же]. Kiratli приводит в качестве одного из осложнений ТТТ пигментную дисперсию в стекловидном теле [Kiratli H., Bilgic S., Cal P. Intravitreal pigment dispersion as a complication of transpupillary thermotherapy of choroidal melanoma. // Retina. - 2000 - vol.20 - №4 - pp.408-409]. Другие авторы указывают, что многократные ТТТ опухолей приводят к их кальцификации [Mosci С; Polizzi A; Zingirian M. Transpupillary thermotherapy for circumscribed choroidal hemangiomas: first choice in therapy. // Eur J Ophthalmol. - 2001 -vol.11 - №3 - pp.316-318.

Инфракрасная ТТТ. Известно, что эффективность ТТТ густо пигментированных опухолей лучше, чем при беспигментных опухолях хориоидеи. В литературе встречаются работы, указывающие на возможности усиления эффективности ТТТ благодаря применению контрастного вещества - индоцианина зеленого. Контраст вводится внутривенно за 50-60 минут до ТТТ [Kamal A; Watts AR; Rennie IG. Indocyanine green enhanced transpupillary thermotherapy of circumscribed choroidal haemangioma.// Eye. - 2000 - vol.14 - №5 - pp.701-705 Joumee-de Korver H., de Boer A.G. Infrared thermotherapy of amelanotic tumors. Abstract book International Congress Ocular Oncology. - Amsterdam, the Netherlands, - 2001 - pp.124]. Адъювантный потенциал индоцианина зеленого доказан гистоморфологически: усиливается зона и глубина некроза, вызванного ТТТ.

Наряду с ТТТ, все более широко в офтальмоонкологии используют транссклеральную термотерапию (TST) с использованием того же типа лазерного излучения, что и при ТТТ. Облучение проводят с помощью специального световода, который приводят в непосредственный контакт со склерой, в проекции основания опухоли. Предварительно маркируют границы опухоли на склере, проводя трансиллюминацию глазного яблока с противоположной стороны через склеру или через зрачок.

Склера выносит облучение мощностью до 2500 mW, сопровождающееся нагревом поверхности склеры до температуры 44,5°С и достижением температуры на границе опухоль-склера до 60°С. При этом некроз охватывал до 5 мм толщины опухоли [Keunen J.E.E., Oosterhuis, Rem A.I., Joumee-de Korver H. Transcleral thermotherapy in choroidal melanoma: first results. // Abstract book International Congress Ocular Oncology. - Amsterdam, the Netherlands, - 2001 - pp.107]. Предварительные экспериментальные данные показали, что склера выдерживает температурные воздействия до 60°С в течение 10 минут без структурных изменений [там же].

Попытки офтальмоонкологов найти более эффективные комбинации среди органосохраняющих способов лечения свидетельствуют о том, что проблема далека от разрешения.

На рубеже XX-XXI веков появился и начал активно внедряться новый способ, получивший название фотодинамической терапии (ФДТ) внутриглазных опухолей. Суть способа заключается в том, что пациенту вводят фотосенсибилизатор (ФС), который в определенные сроки (они для каждого ФС различны) избирательно накапливается в опухоли, при этом создается некий градиент контрастности между концентрацией препарата в патологическом очаге и окружающими здоровыми тканями глаза. Это позволяет сфокусировать облучение исключительно в опухоли. Облучают лазерным воздействием на длине волны, находящейся в максимуме спектра поглощения используемого фотосенсибилизатора. Развивается каскад фотодинамических реакций, основным биологическим эффектом которых является деструкция опухоли. При этом в качестве фотосенсибилизаторов могут быть использованы различные природные и синтетические красители [ed. Evangelos S. Gradoudas et al. Photodynamic therapy of ocular diseases. - Lippincott Williams Wilkins - USA - 2004 - p.272]. Облучение проводят традиционно транспупиллярно, то есть через максимально расширенный зрачок.

Способ апробирован и нашел применение за рубежом при лечении ряда внутриглазных опухолей.

Лучшие результаты ассоциируются с мало пигментированными опухолями, к которым относятся беспигментные меланомы, остеомы и гемангиомы хориоидеи [В Jurklies, G Anastassiou, S Ortmans, et al. «Photodynamic therapy using verteporfin in circumscribed choroidal haemangioma» // Br J of Ophthalmology - 2003 - Vol.87 - P.84-89; Madreperla SA. «Choroidal hemangioma treated with photodynamic therapy using verteporfin.» // Arch Ophthalmol. - 2001. - Vol.119 - №11 - P.1606-1610; Porrini G. Giovannini A. et al // Photodynamic therapy of circumscribed choroidal hemangioma. //Ophthalmology. - 2003. - Vol.110. - P.674-680; Battaglia Parodi M, Da Pozzo S, et al. Photodynamic therapy for choroidal neovascularization associated with choroidal osteoma. // Retina. - 2001. - Vol.21. - P.660-711].

Причем, если противопоказанием для применения брахитерапии или термотерапии при гемангиоме хориоидеи является серозная отслойка сетчатки, то ФДТ таких опухолей протекает благоприятно [Robertson DM. // Photodynamic therapy for choroidal hemangioma associated with serous retinal detachment. Arch Ophthalmol. - 2002. - Vol.120. -P.1155-1161].

В другой работе авторы также указывают, что в ходе ФДТ, наряду с полной регрессией гемангиом, имеет место резорбция субретинального экссудата. Эффект сохранялся до 18 месяцев. В качестве ФС авторы применяли Визудин, исходя из расчета дозы 6 мг на м2 поверхности тела. Препарат вводили внутривенно. Облучали на лазере модели Visulas 6905 (Carl Zeiss-Meditech AG, Jeud Germany) с длиной волны 689. При опухолях, превышающих 2 мм в толщину, световая доза лучевого воздействия составляла 100 Дж/см2, а продолжительность сеанса - 186 сек, а при опухолях до 2 мм соответственно - 75 Дж/см2 и 125 секунд. [Porrini G, Giovannini A, Amato G, loni A, Pantanetti M. // Photodynamic therapy of circumscribed choroidal hemangioma. // Ophthalmology. - 2003. - Vol.110. - P.674-680.].

Как видим из представленных данных, способ, безусловно, эффективен, даже в тех случаях, где брахитерапия или термотерапия не может быть использована. Способ обладает рядом бесспорных достоинств:

во-первых, он неинвазивен,

во-вторых, сеансы облучения при гипоэффекте могут повторяться,

в-третьих, ФДТ может проводиться в амбулаторных условиях, что более комфортно для пациента.

Однако способ не лишен недостатков. По данным зарубежных коллег способ имеет ограниченные возможности. Были выявлены некоторые закономерности. Так установлено, что чем более пигментирована опухоль, тем хуже эффективность и меньше глубина проникновения в опухолевую ткань, а следовательно, возможна неполная деструкция опухоли [Kim RY, Ни LK, Foster BS, et al. Photodynamic therapy ofpigmented choroidal melanomas of greater than 3-mm thickness. // Ophthalmology. - 1996. - Vol.103. - P.2029-2036. Gonzalez VH, Ни LK, Theodossiadis PC, et al. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanomas. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1995. - Vol.36. - P.871-878]. Неполный эффект в будущем ассоциируется с рецидивами роста опухоли, а, следовательно, с повторными курсами ФДТ.

Наряду с указанными недостатками, к серьезным недостаткам ФДТ с зарубежными фотосенсибилизаторами (например, Визудином) относят широкий спектр осложнений, которые можно классифицировать на общие или системные и специальные офтальмологические или местные.

Среди местных осложнений ФДТ выявлены хемоз, ирит, катаракта, витреит, отслойка сетчатки и сосудистой оболочки [Barr H, Kendall С, Reyes-Goddard J, Stone N. Clinical aspects of photodynamic therapy. // Sci Prog. - 2002. - Vol.85. - P.131-150; Holz T. Exudative Complications After Photodynamic Therapy. // Arch Ophthalmol. - 2003. - Vol.121. - P.1649-1652].

Среди системных эффектов отмечена кожная фоточувствительность [Barbazetto IA, Lee TC, Rollins IS et al. Treatment of choroidal melanoma using photodynamic therapy. // Am. J Ophthalmol. - 2003. - Vol.135. - 898-899].

Между тем на отечественном фармакологическом рынке появились отечественные фотосенсибилизаторы. Мы предположили, что они потенциально могут быть применены в офтальмологии вообще и в офтальмоонкологии в частности. Среди них фотосенс - производное фталоцианинового ряда. Эффективность этого препарата доказана при ФДТ многих онкологических заболеваний [Сайт: http://www.magicray.ru/RU/lecture/L1/1.html.].

Наши предварительные экспериментальные исследования раскрыли перспективность их применения при офтальмоонкологических проблемах.

Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ лечения внутриглазных опухолей, включающий ФДТ с Визудином в качестве фотосенсибилизатора [В Jurklies, G Anastassiou, S Ortmans, et al. «Photodynamic therapy using verteporfin in circumscribed choroidal haemangioma» // Br J of Ophthalmology. - 2003 - Vol.87 - P.84-89].

Задачей предлагаемого изобретения является разработка высокоэффективного способа лечения внутриглазных опухолей, который по своей эффективности превосходит эффективность способа, взятого нами за ближайший аналог, и вместе с тем, лишен всех его недостатков.

Техническим результатом изобретения является полноценная деструкция любой внутриглазной опухоли.

Технический результат достигается за счет использования определенных доз фотосенсибилизатора Фотосенса, а также за счет строго индивидуального планирования режима лазерного воздействия в зависимости от величины отношения концентраций фотосенса в опухолевой ткани к здоровой.

Предлагаемый нами способ заключается в предварительном внутривенном введении больным с внутриглазными опухолями фотосенсибилизатора Фотосенса из расчета дозы от 0,1 до 1 мг/кг веса больного и последующем проведении фотодинамической терапии с учетом величины коэффициента контрастности (представляет собой отношение концентрации препарата в опухоли к концентрации в нормальных окружающих тканях), который оценивают в течение 3-х суток. При этом ФДТ проводят на лазере с длиной волны 675 нм с суммарной мощностью излучения от 80 до 800 мВт/см2 с помощью специальных фундус-линз Майнстера.

Минимальная доза вводимого фотосенса определялась нами эмпирическим путем в эксперименте на животных на моделях внутриглазных опухолей по коэффициенту контрастности. Коэффициент контрастности не достигал отметки 4,0 при введении доз Фотосенса ниже 0,1 мг/кг. А при введении дозы Фотосенса выше 1,0 мг/кг веса больного начинала развиваться кожная фототоксичность. Эти данные и легли в основу фиксированного диапазона терапевтических доз Фотосенса.

Также эмпирически было установлено, что только коэффициент контрастности позволяет проводить строго дозированное лучевое воздействие, направленное избирательно на патологический очаг в глазу. При этом используется принцип максимально щадящего отношения к функционально сохранным тканям глаза. Для достижения эффективности коэффициент контрастности не должен опускаться за отметку 4. Указанный коэффициент контрастности развивался в сроки от 48 часов до 72 часов с момента введения Фотосенса.

Итак, к облучению приступают после уточнения коэффициента контрастности. Его определяют с помощью специального спектроскопического комплекса ЛЭСА-01 - «Биоспек».

Нами было установлено, что высокий коэффициент контрастности (>10) позволяет дать всю суммарную лучевую дозу одномоментно без особого риска повреждения окружающих здоровых тканей глаза - сетчатки и хориоидеи. Низкие показатели коэффициента контрастности требуют иного подхода: повторных сеансов облучения малыми дозами. Такой подход позволяет избежать осложнений в виде отека и фототромбозов магистральных сосудов сетчатки, отека и экссудативной отслойки сетчатки и сосудистой оболочки, которые развиваются при ФДТ с Визудином.

Доза вводимого фотосенса, как и доза облучения при этом определяется размерами внутриглазной опухоли. Чем больше размеры опухоли, тем выше дозы фотосенса и лазерного воздействия. Разрушение большого опухолевого массива требует применения больших доз фотосенсибилизатора и больших суммарных лучевых доз. Как уже упоминалось выше, предварительные экспериментальные данные показали, что коэффициент контрастности во внутриглазной опухоли не достигал отметки 4,0 при введении доз Фотосенса ниже 0,1 мг/кг (точнее 2,0). А при введении дозы Фотосенса выше 1,0 мг/кг веса развивалась кожная фототоксичность. Эти данные и были перенесены в клинику.

Облучение проводят традиционно транспупиллярно, то есть через зрачок, фокусируя лазерное излучение на патологический очаг с помощью линзы Майнстера, которая ставится на больной глаз пациента.

Таким образом, предлагаемый нами способ ФДТ внутриглазных опухолей, так же как и способ, взятый нами за ближайший аналог, состоит из предварительного внутривенного введения фотосенсибилизатора с последующим проведением транспупиллярного лазерного воздействия. Но при этом наш способ имеет существенные отличия от аналога, заключающиеся, во-первых, в том, что в качестве фотосенсибилизатора мы предлагаем применять Фотосенс вместо Визудина.

Во-вторых, мы предлагаем проводить ФДТ на фоне пика градиента контрастности, который выявляем, анализируя спектры накопления препарата. Для этого в течение первых 3-х суток проводят уточнение коэффициента контрастности накопления Фотосенса в патологическим очаге.

В третьих, мы предлагаем при проведении ФДТ и планировании режима облучения ориентироваться на уточненный в ходе диагностики коэффициент контрастности. При показателях коэффициента контрастности, близкого к 4,0, но менее 10, суммарную планируемую лучевую дозу следует разбить на несколько сеансов (до 10 сеансов) ФДТ, а облучение проводить малыми разовыми дозами (от 80 до 150 мВт/см2). При коэффициенте контрастности >10,0 облучение можно проводить однократно или за 1-3 сеанса с большими разовыми лучевыми дозами (от 150 до 800 мВт/см2).

ФДТ проводят на лазерной установке с длиной волны 675 нм (максимум спектра поглощения Фотосенса).

Преимуществами предлагаемого нами способа, на наш взгляд, является избирательность или строго адресная доставка лучевого воздействия в опухолевую ткань, представляющую депо фотосенса. Это позволяет свести к минимуму постлучевые осложнения ФДТ в виде хемоза, ирита, катаракты, витреита, отслойки сетчатки и сосудистой оболочки.

Мы реализовали наше изобретение на практике и получили подтверждение его правомочности и простоты в техническом выполнении.

Способ осуществляется следующим образом.

На первом этапе внутривенно вводят фотосенсибилизатор Фотосенс из расчета дозы 0,1-1,0 мг/кг веса больного.

Спустя 48 часов с момента внутривенного введения Фотосенса, уточняют коэффициент контрастности между опухолью и окружающими здоровыми тканями глаза с помощью специального спектроскопического комплекса ЛЭСА-01 - «Биоспек».

При достижении в патологическом очаге терапевтической дозы (при которой коэффициент контрастности 4,0) проводят индивидуальное планирование режима лучевого воздействия. Так, при коэффициенте контрастности 4, но меньше 10, облучают малыми разовыми дозами (от 80 до 150 мВт/см2), увеличивая число сеансов (до 10).

В случае высокого коэффициента контрастности возможно 1-3-кратное облучение с большими разовыми дозами (от 150 до 800 мВт/см2).

Лучевое воздействие при ФДТ внутриглазных опухолей осуществляют транспупиллярно с помощью фундус-линзы Майнстера пятном света от 600 до 10 мм на лазере с длиной волны 670 нм в условиях максимального мидриаза.

Пример 1. Пациент С., 65 лет. Диагноз: юкстапапиллярная меланома хориоидеи (ст.T2N0M0) правого глаза. На левом глазу начальная сенильная катаракта. Исходные размеры опухоли в высоту составили 3,0 мм, в диаметре 7 мм.

Больному ввели Фотосенс из расчета 0,3 мг/кг веса. Через 48 часов провели определение коэффициента контрастности. Показатель достиг максимума (=12) по истечении 72 часов. ФДТ провели транспупиллярно на фоне этого пика лазерным излучением на длине волны 675 нм, дозы облучения составили 250 мВт/см2, число сеансов ФДТ достигло 3, а суммарная доза ФДТ=750 мВт/см2. При выборе разовой лучевой дозы ориентировались на экспериментальные данные: при более высокой дозе на опухоль такой высоты развивался отек и экссудативная отслойка сетчатки и при меньшей - эффект был недостаточным. Диаметр светового пятна в фокальной плоскости лучевого воздействия составил 10,0 мм. Опухоль облучали равномерно, захватывая вокруг по 1,5 мм здоровых окружающих тканей во избежание скрытого роста.

Спустя 1 месяц имела место регрессия опухоли с уменьшением размеров до 1,0 мм в высоту. Через 3 месяца на месте бывшей опухоли сформировался плоский хориоретинальный рубец.

Пример 2. Пациентка 46 лет. Диагноз: гемангиома хориоидеи левого глаза. Размеры опухоли 2,5 мм в высоту и 10 мм в диаметре. Больной ввели Фотосенс из расчета 0,2 мг/кг веса. Через 48 часов с момента введения уточнили коэффициент контрастности. Он оказался равным 5. ФДТ проводили транспупиллярно лазерным излучением на длине волны 675 нм, малыми разовыми дозами 150 мВт/см 2 во избежание осложнений, доводя суммарную лучевую дозу до 750 мВт/см2 за 5 сеансов. Сеансы повторяли каждые 2-3 дня по мере того, как уменьшался отек опухоли и окружающих тканей и вновь развивался коэффициент контрастности. Спустя 2 месяца у пациентки полностью регрессировала гемангиома.

У всех пациентов, пролеченных по предложенному способу, развился положительный клинический эффект в виде полной или частичной регрессии опухоли. Осложнений не отмечено.

Таким образом, предложенный нами способ лечения внутриглазных опухолей является эффективным методом лечения.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ лечения внутриглазных опухолей, заключающийся в проведении фотодинамической терапии путем внутривенного введения фотосенсибилизатора в дозе 0,1-1,0 мг/кг веса и транспупиллярного воздействия лазерным излучением на длине волны 675 нм, при этом облучение проводят в течение 48-72 ч после введения препарата, определяют коэффициент контрастности и при соотношении коэффициента контрастности от 4 до 10 экспозиционная доза составляет 80-150 мВт/см 2, а кратность сеансов облучения варьируют от 3 до 10, а при соотношении коэффициента контрастности выше 10, экспозиционная доза составляет 150-800 мВт/см2, а количество сеансов - 1-3.