СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ

СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ


RU (11) 2269341 (13) C1

(51) МПК
A61K 31/41 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
A61N 5/10 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 07.09.2007 - может прекратить свое действие 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2006.02.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2004121891/14 
(22) Дата подачи заявки: 2004.07.16 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2004.07.16 
(45) Опубликовано: 2006.02.10 
(56) Аналоги изобретения: RU 2145217 C1, 10.02.2000, весь документ. SU 1540072, 27.08.2002, реферат. WO 01/73132 A1, 04.10.2001, с.4-6 описания. KNYSH V.I. et al. Definition, classification and combines treatment of locally invasive rectal neoplasms// Khirnrgiia (Mosk). 1994 Oct; (10):20-3, реферат на сайте http://www.pubmed.com. PERESLEGIN I.A. et al. The radiation therapy
of bladder cancer in a regimen of nontraditional fractionation with local radiomodification by metronidazole// Med Radiol (Mosk). 1991; 36(12): 26-8, реферат на сайте http://www.pubmed.com. 

(72) Имя изобретателя: Захарченко Александр Александрович (RU); Галкин Евгений Владимирович (RU); Штоппель Александр Эльмарович (RU); Зыкова Лариса Дмитриевна (RU); Терскова Татьяна Валерьевна (RU) 
(73) Имя патентообладателя: ГОУ ВПО "Красноярская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ" (RU) 
(98) Адрес для переписки: 660022, г.Красноярск, ул. П. Железняка, 1, Медицинская академия, патентный отдел 

(54) СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ
Изобретение относится к области медицины, а именно к онкопроктологии, и может быть использовано для комбинированного лечения злокачественных новообразований прямой кишки в предоперационном периоде. Способ включает локальную радиомодификацию клеток опухоли с последующей лучевой терапией и проведением радикальной операции. При этом локальную радиомодификацию осуществляют путем эндоваскулярной перфузии ее ткани 5% раствором метронидазола через верхнюю ректальную артерию при верхнеампулярном раке прямой кишки, верхнюю ректальную и одну из внутренних подвздошных артерий при средне- и нижнеампулярном раке прямой кишки с окклюзией указанных сосудов нелизирующимися рентгеноконтрастными эмболами. Однократную дистанционную лучевую терапию дозой 10 Гр проводят через 1 час после радиомодификации. Операцию осуществляют спустя не более 24 часов после облучения. Способ позволяет усилить повреждающий эффект лучевой терапии на радиорезистентные формы рака прямой кишки и снизить риск диссеминации раковых комплексов во время операции.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, а именно к онкопроктологии, и может быть использовано для проведения комбинированного лечения злокачественных новообразований прямой кишки.

Известен способ лечения злокачественных опухолей прямой кишки [1], который для усиления лучевого воздействия на раковые клетки предусматривает введение радиомодификатора (метронидазола) инъекционно непосредственно в ткань опухоли при одновременном проведении локальной гипертермии с последующим фракционным облучением опухоли динамическим курсом в суммарной дозе 20 Гр.

Однако известный способ не обеспечивает достаточной радиомодификации тканей опухоли, расположенных эндофитно (по периферии опухоли), и тем самым не устраняет риск имплантационного и лимфогенного метастазирования во время операции. Кроме того, существует вероятность инфицирования и абсцедирования опухоли, что отрицательно влияет на ход оперативного вмешательства и увеличивает риск развития послеоперационных гнойно-септических осложнений. 

Известен способ лечения рака прямой кишки [2], который предусматривает подведение радиомодифицирующей смеси (дипрофиллина, партусистена и димексида) непосредственно к опухоли в полость прямой кишки за 0,5-1 час до сеанса лучевой терапии. Лучевая терапия проводится в течение 4-х недель традиционным фракционированием. 

Однако этот способ также не обеспечивает достаточней радиомодификации опухоли. Контакту со смесью фармпрепаратов доступны только пласты клеток опухоли, расположенные экзофитно. А при наличии грубых нарушений кишечной проходимости контакт возможен только с дистальными отделами опухоли. Тем самым сохраняется высокая вероятность имплантационного и лимфогеннего метастазирования. Увеличение сроков проведения предоперационной лучевой терапии создает дополнительные технические трудности по ходу операции из-за развивающегося фиброза тканей в области вмешательства.

Известен способ лечения ректального рака [3], который предусматривает введение радиомодификатора (метронидазола) через рот за 3-3,5 часа до подведения крупной фракции излучения (суммарно, за четыре приема 32-48 г препарата). Лучевая терапия проводится фракционно в течение 3-х недель. Крупные фракции (две по 6 Гр через день) больные получают в начале и в конце курса в сочетании с приемом метронидазола (8-12 г однократно). 

Однако этот способ введения радиомодификатора не обеспечивает его избирательного накопления в ткани опухоли, обладает низким радиомодифицирующим эффектом. Вместе с тем способ обладает выраженными побочными явлениями, связанными с органолептическими свойствами, раздражающим действием препарата на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и нейротоксичностью.

Наиболее близким но техническому решению выбран способ селективной внутриартериальной инфузии химиопрепаратов с последующей баллонизацией артерии, непосредственно питающей злокачественную опухоль [4]. Авторами было показано, что внутриартериальная инфузия с последующей баллонизацией артерии приводит к повышению концентрации химиопрепарата в опухоли в 20-30 раз.

Для проведения химиотерапии опухолей малого таза (гениталий, мочевого пузыря) процедуру начинают с катетеризации аорты по Сельдингеру. Манипуляцию проводят под местной анестезией. Затем катетер устанавливают селективно в область ветвей передней (висцеральной) порции внутренней подвздошной артерии (ВПА). Эндоартериально локально капельно вводят химиопрепарат. Затем осуществляют редукцию регионарного кровотока путем установки баллонного катетера в область ветвей ВПА. Таким образом было показано, что замедление кровотока приводит к увеличению продолжительности контакта химиопрепарата с тканью опухоли, повышается его концентрация и, соответственно, эффективность лечебного воздействия.

Однако этот способ лечебного воздействия на злокачественные опухоли не предусматривал локальной эндоваскулярной радиомодификации опухоли с окклюзией ее кровотока и проведением предоперационной дистанционной лучевой терапии разовой дозой 10 Гр.

Задача изобретения - усиление повреждающего эффекта лучевого воздействия на радиорезистентные формы рака прямой кишки перед операцией, повышение лучевой абластики и снижение риска диссеминации раковых комплексов во время операции. 

Поставленную задачу достигают за счет того, что локальную радиомодификацию осуществляют путем эндоваскулярной перфузии в ткань опухоли 5% раствора метронидазола через верхнюю ректальную артерию при верхнеампулярном раке прямой кишки, верхнюю ректальную и одну из внутренних подвздошных артерий при средне- и нижнеампулярном раке прямой кишки с окклюзией указанных сосудов нелизирующимися рентгеноконтрастными эмболами, причем однократную дистанционную лучевую терапию дозой 10 Гр проводят через 1 час после радиомодификации, а операцию осуществляют спустя не более 24 часов после облучения. 

Способ осуществляют следующим образом: манипуляцию проводят при помощи ангиографического комплекса "PHILIPS BV - 212" (Holland), используют сосудистые катетеры фирмы "COOK" и "CORDIS", эмболы - металлические спирали диаметром от 0,3 до 0,6 мм, неионные контрастные вещества (омнипак, ультравист), радиомодификатор (электронно-акцепторное соединение) - метронидазол 5% - 100 мл, инфузомат.

Манипуляцию начинают с селективной катетеризации нижней брыжеечной артерии (НБА) через бедренную артерию по Сельдингеру под местной анестезией. После установки катетера-проводника в устье НБА проводят нижнюю мезентерикографию путем введения 5-10 мл контрастного вещества. После оценки ангиограммы по катетеру-проводнику к бифуркации или трифуркации верхней ректальной артерии (ВРА) подводят манипуляционный катетер. Дополнительно через последний контрастируют дистальные ветви ВРА и кровоснабжаемую ими опухолевую ткань. Оценивают патологические сосудистые изменения в зоне опухоли: наличие патологических сосудов, опухолевой инфильтрации артерий, аваскулярных зон или гиперваскуляризации, раннего венозного сброса. Через манипуляционный катетер в ткань опухоли в течение 20-30 минут струйно медленно производят перфузию 5% раствора метронидазола в количестве 100 мл при помощи инфузомата. При локализации опухоли в нижнеампулярном отделе прямой кишки дополнительно катетеризируют одну из внутренних подвздошных артерий (ВПА) со стороны преимущественного поражения стенки кишки. Процедуру дополняют сочетанной перфузией метронидазола в артериальную систему ВПА в половинной дозе (5% - 50 мл). Сразу после окончания перфузии производят окклюзию регионального кровотока в системе ВРА при верхне- или среднеампулярном раке (при нижнеампулярном раке - одновременно и в бассейне одной из ВПА) посредством эндоваскулярной установки в вышеуказанные сосуды нелизирующихся рентгеноконтрастных эмболов - металлических спиралей типа Гиантурко.

Металлические спирали доставляют к месту окклюзии через манипуляционный кететер. Для окклюзии ветвей ВРА и ВПА обычно требуется от 8 до 12 металлических эмболов. Адекватность окклюзии, ее уровень контролируют положением рентгеноконтрастных эмболов и контрастированием сосудов по экрану монитора. Окклюзию прекращают при полном отсутствии контрастирования дистальных ветвей ВРА (или ВРА и ВПА одновременно). Исследование и контроль за манипуляцией проводят в прямой проекции. После окончания лечебной эндоваскулярной манипуляции и извлечения катетера на место пункции бедренной артерии накладывают давящую повязку. Через 1 час после РЭВ больному проводят сеанс дистанционной лучевой терапии разовой дозой 10 Гр на линейном ускорителе СЛ-75 в режиме ротации 360 градусов. В последующем больного оперируют спустя не более 24 часов после облучения.

Способ комбинированного лечения рака прямой кишки с предоперационной эндоваскулярной селективной радиомодификацией опухоли, окклюзией ее локального кровотока и последующим дистанционным лучевым воздействием разовой дозой 10 Гр реализован в клинической практике у 25 больных. Женщин было 17, мужчин - 8. Стадии процесса - III a - III б. Во всех случаях диагноз верифицирован (аденокарциномы различной степени дифференцировки) и подтвержден клинико-инструментальными методами, в том числе ангиографией. Всем больным произведено рентгеноэндоваскулярное вмешательство (РЭВ) с радиомодификацией опухоли (метронидазол) через верхнюю ректальную артерию (ВРА) и окклюзией локального кровотока. В 8 случаях (при локализации опухоли в нижнеампулярном отделе) дополнительно РЭВ проведено и через внутренние подвздошные артерии (ВПА).

Течение послеоперационного периода после РЭВ у всех больных было обычным. Специфических осложнений, характерных для внутрисосудистых вмешательств, не отмечено. Всем больным через 1 час после РЭВ проведен сеанс дистанционной однократной лучевой терапии дозой 10 Гр. Хирургическое лечение проведено в течение 24 часов после РЭВ и лучевой терапии. В ходе хирургического вмешательства явлений ишемии со стороны сигмы, ректосигмоидного отдела и прямой кишки не выявлено. Отмечено снижение объема кровопотери на 150-200 мл. Атипические клетки в смывах из брюшной полости выявлены только у 2-х больных после мобилизации и удаления опухоли. В смывах после заключительной санации брюшной полости и полости таза атипических клеток не найдено. При этом достигнут достаточно выраженный повреждающий лучевой биологический эффект в клетках опухоли, особенно при низкодифференцированных образованиях (III степени).

Пример 1.

Больная Ч., 53 года, история болезни №4060, поступила в отделение колопроктологии Дорожной клинической больницы на ст. Красноярск с диагнозом: Рак нижнеампулярного отдела прямой кишки (3 см) T3M0N0P4 (III а стадия) с вовлечением в процесс задней стенки влагалища. Клинические проявления заболевания - в течение 6 месяцев. За медицинской помощью сразу не обратилась. При поступлении отмечает умеренные боли в области заднего прохода, примесь крови в кале, изменение формы каловых масс (лентовидный кал). Опухоль располагается в нижнеампулярном отделе прямой кишки по передне-левой полуокружности на 3 см выше зубчатой линии, протяженностью до 4 см, занимает не более 1/2 окружности кишки, суживает просвет кишки до 1/3 диаметра, подвижна, интимно связана с задней стенкой нижней трети влагалища. Паховые лимфоузлы не пальпируются. Гистологический анализ №50102-05: низкодифференцированная аденокарцинома. Больная обследована. Данных за генерализацию онкопроцесса не найдено.

Больной проведено комбинированное лечение. Под местной анестезией произведена селективная катетеризация верхней ректальной артерии (ВРА) посредством пункции бедренной артерии справа по Сельдингеру. На ангиограмах отмечается обогащение периферического русла ВРА, ветви ее перекалиброваны, хаотично извиты. В толще опухоли отмечается накопление контрастного вещества в виде "депо". Через манипуляционный катетер в артериальный бассейн ВРА (к опухоли) произведена перфузия метронидазола 5% - 100 мл при помощи инфузомата в течение 20 минут. После этого произведена окклюзия регионарного кровотока в данном бассейне 4-мя эмболами - металлическими спиралями типа Гиантурко. Далее осуществлена селективная катетеризация левой внутренней подвздошной артерии (ВПА). Через манипуляционный катетер в артериальный бассейн ВПА слева (к опухоли) дополнительно произведена перфузия еще 50 мл - 5% раствора метронидазола при помощи инфузомата в течение 15 минут. ВПА окклюзирована 4-мя эмболами - металлическими спиралями дистальнее места отхождения верхней ягодичной артерии. Катетер удален. Рентгеноэндоваскулярное вмешательство завершено наложением давящей повязки на область пункции бедренной артерии.

Через 1 час после РЭВ больной проведен сеанс предоперационной однократной дистанционной лучевой терапии в дозе 10 Гр на линейном ускорителе СЛ-75.

Течение постэндоваскулярного и постлучевого периодов гладкое. Каких-либо сосудистых осложнений, ранних общих и местных лучевых реакций не отмечено.

Больная радикально оперирована через 20 часов после сеанса лучевой терапии. Произведена комбинированная брющно-промежностная экстирпация прямой кишки с резекцией задней стенки влагалища, низведение левых отделов ободочной кишки в промежность, формирование колопластического резервуара с гладкомышечным жомом и промежностной колостомы. Технических трудностей по ходу операции не отмечено. Явлений ишемии со стороны сигмы, ректосигмоидного отдела и прямой кишки не выявлено. Интраоперационная кровопотеря составила 350 мл. Атипические клетки в смывах из брюшной полости и полости таза на всех этапах операции не выявлены. При гистологическом исследовании удаленного препарата (прямая кишка с опухолью и задняя стенка влагалища) в опухоли отмечен выраженный лучевой биологический эффект - III степени.

Течение послеоперационного периода гладкое. Выписана в удовлетворительном состоянии. Поздних общих и местных лучевых реакций не отмечено. Обследована через 12 месяцев после лечения - данных за местный рецидив онкопроцесса и отдаленное метастазирование не выявлено.

Предлагаемый способ позволяет селективно внутриартериально подвести к опухоли радиомодификатор, создать его "депо" и в сочетании с предоперационной интенсивной лучевой терапией разовой дозой 10 Гр усилить лучевой повреждающий биологический эффект в опухолевой ткани, повысить лучевую абластику, создать препятствия к диссеминации раковых комплексов во время операции.

Источники информации 

1. Патент SU №1540072, А 61 N 5/00, 1987.

2. Патент RU №2145217, К 31/10, 31/13, 31/52, 1996.

3. Кныш В.И. Рак ободочной и прямой кишки. - М.: Медицина, 1997, с.54-55.

4. Chen H., Gross J. Intra-arterial infusion of anticancer drugs: theoretic aspects of drug delivary and review of responses // Cancer Treat. - 1980. - Vol.64, №1. - P.31-40.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ комбинированного лечения рака прямой кишки, включающий локальную радиомодификацию клеток опухоли с последующей лучевой терапией и проведением радикальной операции, отличающийся тем, что локальную радиомодификацию осуществляют путем эндоваскулярной перфузии ее ткани 5%-ным раствором метронидазола через верхнюю ректальную артерию при верхнеампулярном раке прямой кишки, верхнюю ректальную и одну из внутренних подвздошных артерий при средне- и нижнеампулярном раке прямой кишки с окклюзией указанных сосудов нелизирующимися рентгеноконтрастными эмболами, причем однократную дистанционную лучевую терапию дозой 10 Гр проводят через 1 ч после радиомодификации, а операцию осуществляют спустя не более 24 ч после облучения.