СПОСОБ ДОСТАВКИ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА В ОПУХОЛЕВУЮ ТКАНЬ МОЗГА

СПОСОБ ДОСТАВКИ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА В ОПУХОЛЕВУЮ ТКАНЬ МОЗГА


RU (11) 2225233 (13) C2

(51) 7 A61N1/30 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 07.09.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2004.03.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2001112141/14 
(22) Дата подачи заявки: 2001.05.03 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2001.05.03 
(43) Дата публикации заявки: 2003.03.10 
(45) Опубликовано: 2004.03.10 
(56) Аналоги изобретения: KOSTRON H. Photodynamic treatment of malignant brain tumors, Photodynamic therapy and biomedical lasers, Proceeding of the International Conference on Photodynamic Therapy and Medical lasers Application. - Milan, 24-27 June 1992, Excerpta Medica, 1992, p.386-390. БОГОЛЮБОВ В.М. Курортология и физиотерапия. - М.: Медицина, 1985, с.322. RU 2163824 C1, 10.03.2001. 
(72) Имя изобретателя: Огиренко А.П.; Никонов С.Д.; Ступак В.В.; Денисов А.Н.; Пендюрин И.В. 
(73) Имя патентообладателя: Новосибирский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии 
(98) Адрес для переписки: 630091, г.Новосибирск-91, ул. Фрунзе, 17, НИИТО 

(54) СПОСОБ ДОСТАВКИ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА В ОПУХОЛЕВУЮ ТКАНЬ МОЗГА 

Изобретение относится к медицине и предназначено для доставки фотосенсибилизатора в опухолевую ткань мозга. Вводят в ликворные пространства головного мозга, с интервалом в 24 ч дважды 2-4 мл 0,05%-ного раствора фотосенса. Спустя 2 ч после каждого введения проводят сеанс электрофореза в зоне локализации опухоли, при этом отрицательный электрод располагают над неудаленной частью опухоли, а положительный - на противоположной стороне. Сеанс электрофореза проводят в течение 20 мин. Способ позволяет повысить эффективность доставки фотосенсибилизатора в опухолевую ткань мозга. 1 з.п. ф-лы, 3 ил. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, а именно к нейрохирургии, и может быть использовано для улучшения клинических результатов лечения больных со злокачественными внутримозговыми опухолями головного мозга различной локализации.

Широко известен способ целевой доставки некоторых лекарственных веществ и, в частности, антибактериальных препаратов к очагу воспаления в головном мозге (менингоэнцефалит) путем медленной непрерывной многодневной инфузии растворов антибиотиков через катетер, имплантированный в просвет внутренней сонной артерии или ее ветви (Н.С. Дралюк // К обоснованию длительной интракаротидной инфузии и региональной перфузии в лечении тяжелых воспалительных заболеваний мозга и его оболочек: Автореф. дисс. д-ра мед. наук, Л., 1971, - 34 c).

Существенные недостатки данного метода кроются в необходимости выполнения дополнительной технологически сложной сосудистой операции, которая вызывает травматизацию сонной артерии, длительный спазм ее стенок с риском развития неврологических осложнений. Кроме того, долговременное расположение катетера в просвете артерии создает угрозу эмболии сосудов головного мозга и развития смертельных неврологических осложнений. И, наконец, этот способ предусмотрен только для введения антибиотиков, а не фотосенсибилизатора, и не обеспечивает полноценного преодоления гематоэнцефалического барьера для всей вводимой дозы препарата.

По аналогии с указанным способом некоторым больным со злокачественными глиомами, получившим курсы лучевой и химиотерапии, одномоментно вводили фотосенсибилизаторы (Фотофрин, Фотосан) в сонную артерию в дозе 1 мг/1 см3 оставшейся опухолевой массы с последующей фотодинамической лазерной терапией при дозах лазерного облучения 40 Дж/см2, 80 Дж/см2, 120 Дж/см2 (H. Kostron. Photodynamic treatment of malignant brain tumors. // Photodynamic therapy and biomedical lasers. , Proceedings of the International Conference on Photodynamic Therapy and Medical Laser Applications, Milan, 24-27 June 1992, Excerpta Medica, 1992, p.386-390).

Недостатком способа является, во первых, довольно выраженная фототоксическая реакция со стороны кожных покровов и сетчатки, несмотря на недостаточную вводимую дозу, а также продолжающаяся циркуляция менее токсичного препарата Фотосан в системном кровотоке с поглощением здоровыми тканями. Во вторых, проведение фотодинамической лазерной терапии, основанной на данном способе введения фотосенсибилизатора, оказалось неэффективным. Смерть пациентов, как сообщают авторы, наступала через 6-14 мес с момента операции.

Наиболее близким к заявляемому является способ прямого введения фотосенсибилизатора HPD в ложе злокачественной опухоли сразу после ее хирургического удаления (H.Kostron Photodynamic treatment of malignant brain tumors // Photodynamic therapy and biomedical lasers., Proceedings of the International Conference on Photodynamic Therapy and Medical Laser Applications, Milan, 24-27 June 1992, Excerpta Medica, 1992, p.386-390).

Существенным недостатком данного способа, во первых, является то, что в связи с выраженным послеоперационным отеком мозговой ткани фотосенсибилизатор локализуется в поверхностных участках опухоли и не способен проникнуть во все отделы неудаленной части опухоли мозга. В связи с этим, и проведение фотодинамической терапии, основанной на данном методе доставки фотосенсибилизатора, не будет эффективным и не даст стойкого клинического эффекта.

Задачей предлагаемого способа является создание в ликворе и ткани опухоли таких концентраций фотосенса, которые позволили бы провести клинически эффективную фотодинамическую лазерную терапию и предотвратить кожные фототермические реакции при ее проведении.

Решение поставленной задачи позволяет достичь положительный лечебный эффект - сохранить жизнь больному, сократить пребывание его на койке и значительно улучшить послеоперационные результаты лечения данной группы больных.

Поставленная задача решалась за счет того, что за 48 ч до проведения сеанса фотодинамической лазерной терапии в ликворные пространства головного мозга путем люмбальной, вентрикулярной, субокципитальной пункции или непосредственно в перитуморозную кисту дважды с интервалом в 24 ч вводится 2-4 мл 0,05% раствора фотосенса и спустя 2 ч после каждого введения проводится сеанс электрофореза в зоне локализации опухоли длительностью в течении 20 минут. Отрицательный электрод находился в проекции опухоли.

Способ осуществлялся следующим образом.

При гистологическом подтверждении у больного злокачественной внутримозговой опухоли головного мозга для проведения фотодинамической лазерной терапии ему с целью предотвращения продолженного роста опухоли проводилось локорегиональное введение фотосенсибилизатора (фотосенса). Для этого после проведения операции, направленной на максимально радикальное удаление внутримозговой опухоли, после купирования послеоперационного отека мозга и заживления раны (спустя 10-12 суток с момента проведения вмешательства) больному проводится локорегиональное введение фотосенса в ликворную систему по разработанной нами методике.

За 48 ч до проведения сеанса ФДЛТ в асептических условиях (в перевязочной или операционной) под местной анестезией 2% раствора новокаина 4-5 мл производится пункция ликворосодержащих пространств головного мозга. Для этого проводят люмбальную, вентрикулярную, субокципитальную пункцию или пунктируют перитуморозную кисту. Измеряют ликворное давление и эвакуируют для клинического анализа 2-4 мл ликвора, а затем вводят 3-4 мл 0,05% стерильного раствора фотосенса. После этого удаляют иглу и место пункции заклеивают коллодием. Спустя 2 ч после этого, для принудительной доставки фотосенса в ткань опухоли проводят в течение 20 мин сеанс электрофореза. Срок 20 мин при проведении электрофореза является наиболее оптимальным, так как именно через 20 мин в опухолевой ткани определяются максимальные концентрации фотосенса. Для этих же целей (для максимального накопления фотосенсибилизатора в ткани опухоли) необходимо, чтобы отрицательный электрод при проведении электрофореза должен обязательно находиться над неудаленной частью опухоли. Положительный - на противоположной стороне от нее.

Спустя сутки с момента первого введения фотосенса, проводится второе аналогичное введение его в ликворную систему в той же дозировке. Перед введением фотосенса также удаляется 2-4 мл ликвора для проведения спектроскопического и хроматографического контроля фотосенса в ликворе (на основании этих методик производят качественное и количественное определение фотосенса в ликворе). Через два часа после второго введения фотосенса проводят аналогичный сеанс электрофореза.

После каждого введения фотосенса пациент в течение нескольких последующих часов находится в постели. За ним производится клиническое наблюдение с мониторированием артериального давления, пульса, частоты дыхательных движений и температуры. В динамике контролируется и неврологический статус.

Пример конкретного выполнения.

Больной Г., 17 лет, поступил в клинику нейрохирургии Новосибирского НИИТО с диагнозом: кистозная опухоль правого полушария мозжечка.

Из анамнеза выяснено, что заболел около 4 лет назад, когда впервые появились диффузные головные боли, сопровождающиеся головокружениями. В последствии головные боли стали локализоваться в правой затылочной области, также больной стал отмечать снижение остроты зрения на правый глаз и слуха на правое ухо. Со временем присоединился тремор в левой руке, наростающий по интенсивности со временем. Стало страдать письмо. Появилась и стала прогрессировать шаткость при ходьбе. Амбулаторно проведена МРТ головного мозга, выявившая опухоль кистозного характера в правой гемисфере мозжечка. Был госпитализирован в клинику нейрохирургии для оперативного лечения.

Больному проведено комплексное клинико-томографическое обследование.

В неврологическом статусе: горизонтальный среднеразмашистый нистагм при взгляде в обе стороны. При взгляде вниз появляется вертикальный компонент. Сглажена правая носогубная складка. Сила в правой руке 46, в остальных мышечных группах 56. Диффузная мышечная гипотония. Подошвенные рефлексы вялые. Постоянный тремор левой руки. Интенция при пальце-носовой пробе справа. В позе Ромберга - легкое отклонение назад. Элементы скандированной речи.

На обзорных R-граммах черепа в 2-х проекциях выявлялось значительное усиление пальцевых вдавлений в лобной области, форма и размеры турецкого седла обычные.

ЭЭЭ - умеренные общемозговые изменения с признаками дисфункции срединных структур.

ЭХОЭГ - тенденция к смещению М-эхо слева на право в средних отделах на 1,5 мм. Дополнительные Эхо-сигналы с 2-х сторон.

Осмотр окулиста: диски зрительных нервов бледно-розовые, границы четкие. Артерии среднего калибра. Вены расширены, полнокровны, отека нет.

МРТ головного мозга: кистозная опухоль в правом полушарии мозжечка, вызывающая деформацию ствола головного мозга и четвертого желудочка. Умеренно выраженная внутренняя окклюзионная гидроцефалия (фиг.1).

На основании клинико-томографического исследования у больного диагностирована кистозная опухоль правой гемисферы мозжечка.

2.12.98 года оперирован: трепанация задней черепной ямки, опорожнение туморозной кисты, субтотальное удаление опухоли правой гемисферы мозжечка. В связи с тем, что опухоль росла в ствол головного мозга резецирована лишь большая часть опухоли, находящаяся в мозжечке. Другая часть опухоли, растущая в ствол мозга, из-за большой вероятности летального исхода не удалялась. Гистологический диагноз - анапластическая астроцитома.

Послеоперационный период протекал без осложнений, заживление раны первичным натяжением. Швы сняты на 7 сутки с момента операции. Проведено контрольное МРТ исследование головного мозга через 11 дней после операции, выявившее на месте бывшей опухоли наличие ликворных кист (фиг.2).

Для предотвращения процедива той части опухоли, которая локализовалась в стволе головного мозга, решено провести фотодинамическую лазерную терапию, основанную на локорегиональном введении фотосенса.

Для этого, спустя 12 дней с момента операции (27.12.98 г), за 48 ч до проведения ФДЛТ, начато локорегиональное введение фотосенса в ликворную систему: под местной анестезией Sol. Novocaini 2% - 4 мл, в L3/L4 межостистом промежудке выполнена люмбальная пункция. Ликворное давление было равно 160 мм водного столба. После эвакуации 2 мл ликвора, отправленного на клинический анализ, эндолюмбально введено 3 мл 0,05% раствора фотосенсибилизатора (Фотосенс). После этого удалили иглу и место пункции заклеили коллодием.

Спустя 2 ч после этого, для принудительной доставки фотосенса в ткань опухоли провели в течение 20 мин сеанс электрофореза. При этом для максимального накопления фотосенса в ткани опухоли провели электрофорез так, чтобы отрицательный электрод находился над неудаленной частью опухоли (правая затылочная область). Положительный - на противоположной стороне от нее (левая затылочная область).

Затем через сутки с момента первого введения фотосенса провели аналогичное введение его в ликворную систему в той же дозировке. Перед введением его в ликворную систему также эвакуировали 3 мл ликвора для проведения спектроскопического и хроматографического контроля фотосенса в ликворе. Проведение спектрофотометрии выявило наличие фотосенса в ликворе спустя 24 ч с момента его введения - имелся характерный пик в зоне поглощения фотосенса (длина волны 675 нм). Хроматографический метод показал наличие фотосенса в ликворе в количестве 1,9871 мкг/мл. Через два часа после второго введения фотосенса провели аналогичный сеанс электрофореза в течение 20 мин.

Обе процедуры локорегионального введения фотосенса прошли без осложнений. Пациент после каждого введения фотосенса в течение последующих 4 ч находился в постели. За ним производилось клиническое и неврологическое наблюдение. Мониторирование артериального давления, пульса, частоты дыхательных движений, температуры тела и неврологического статуса не выявило их существенных отклонений от исходных показателей.

В дальнейшем, спустя два часа после проведения сеанса электрофореза, в условиях операционной пациенту проведен курс лечения фотодинамической лазерной терапией.

Больной выписан из клиники через двое суток после проведения фотодинамической лазерной терапии в удовлетворительном состоянии домой. В дальнейшем прошел стандартный курс лучевой терапии на ложе опухоли.

В настоящее время (прошло с момента проведения фотодинамической лазерной терапии 2 года и 3 месяца) состояние больного удовлетворительное: активен, неврологическая симптоматика не наростает. Регресссировал тремор в руке, шаткость при ходьбе, головные боли. После курса фотодинамической лазерной терапии дважды был на контрольном осмотре с проведением контрольных МРТ головного мозга. Последний раз осмотрен в институте после выписки спустя 1 год и 8 месяцев. При этом клинически и по МРТ (фиг. 3) данных за продолженный рост опухоли не выявлено.

Таким образом, проведение локорегионального введения фотосенса по разработанной нами технологии позволило провести полноценный курс ФДЛТ. Об эффективности предложенного метода доставки фотосенса в ткань опухоли свидетельствует то, что данная методика способствовала проведению клинически значимой ФДЛТ, которая позволила стабилизировать состояние больного и предотвратить рост злокачественной опухоли. Об этом свидетельствует хорошее состояние пациента на сегодняшний день, стабильная неврологическая симптоматика и отсутствие данных за процедив опухоли по данным МРТ изображениям, полученным спустя 1 год и 8 месяцев с момента проведения ФДЛТ. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Способ доставки фотосенсибилизатора в опухолевую ткань мозга путем его введения в организм, отличающийся тем, что вводят в ликворные пространства головного мозга с интервалом в 24 ч дважды 2-4 мл 0,05%-ного раствора фотосенса, спустя 2 ч после каждого введения проводят сеанс электрофореза в зоне локализации опухоли, при этом отрицательный электрод располагают над неудаленной частью опухоли, а положительный - на противоположной стороне.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что сеанс электрофореза проводят в течение 20 мин.