СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ


RU (11) 2257219 (13) C1

(51) 7 A61K35/28, A61P35/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 07.09.2007 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2005.07.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2004121692/14 
(22) Дата подачи заявки: 2004.07.16 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2004.07.16 
(45) Опубликовано: 2005.07.27 
(56) Аналоги изобретения: ГРАНОВ А.М., ВИНОКУРОВ В.Л. Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии, СПб, Фолиант, 2002, с.230-231. WO 03073998, 12.09.2003, формула, реферат. US 2004076622, 22.04.2004, описание абз. 0009-0012 (на сайте http://v3.espasenet.com). Противоопухолевая химиотерапия, справочник под ред.проф. Н.И.Переводчиковой, М., Медицина, 1986, с. 166-167, 
171, 174, 176. КОС O.N. ET AL. Rapid hematopoietic recovery after coinfusion of autologousblood stem cells and culture-expanded marrow mesenchymal stem cells in advanced breast cancer patients receiving high-dose chemotherapy// J.Clin.Oncol.2000 Jan; 18 (2): 307-16, abstr. PubMed. ЗМАЧИНСКИЙ В.А. И ДР. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток периферической крови при раке молочной железы// Клиническая онкология, сб.науч.раб., Минск, 1999, с.221-224. ДАРЬЯЛОВА С.Л., ЧИССОВ В.И. Диагностика и лечение злокачественных опухолей, М., Медицина, 1993, с.186-191.

(72) Имя изобретателя: Гранов А.М. (RU); Жаринов Г.М. (RU); Некласова Н.Ю. (RU); Агафонова М.В. (RU); Гранов Д.А. (RU); Зверев О.Г. (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Центральный научно-исследовательский рентгено-радиологический институт МЗ РФ (ЦНИРРИ) (RU) 
(98) Адрес для переписки: 197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, 70/4, ЦНИРРИ, В.П. Черепановой 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
Изобретение относится к медицине, точнее к онкоурологии, и может быть использовано при лечении местно-распространенных опухолевых заболеваниях мочевого пузыря. Способ включает химио- и/или лучевую терапию При этом дополнительно однократно внутривенно капельно вводят аутологичные мезенхимные стволовые клетки (АМСК) в количестве 1 млн клеток на 1 кг массы тела больного. Причем при химиотерапии АМСК вводят в период до 20 дня после последнего введения химиопрепарата, при лучевой терапии - через 12-15 дней от начала облучения. При химиолучевой терапии АМСК вводят после химиотерапии перед началом лучевого лечения. Способ позволяет проводит химиолучевое лечение у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, препятствующими такому лечению, и предупредить развитие общих токсических осложнений химиолучевой терапии и лекарственных и лучевых циститов. 2 табл. 




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, точнее к онкоурологии, и может найти применение при лечении местнораспространенных опухолевых заболеваний.

Рак мочевого пузыря (РМП) в настоящее время является одним из наиболее распространенных онкоурологических заболеваний. Ежегодно в мире регистрируется более 150 тыс. новых случаев заболевания. В Европе РМП занимает 5-е место у мужчин и 11-е у женщин по частоте среди всех злокачественных новообразований. Частота РМП постоянно растет. С 1991 по 1998 г. прирост числа вновь выявленных больных РМП у мужчин составил 13,4%, у женщин 12,3%. Среди заболевших РМП в течение года от момента установления диагноза погибают от основного заболевания до 20-25% пациентов. 

В настоящее время в лечении РМП ведущими являются оперативные методы. Радикальная цистэктомия является наиболее эффективным методом лечения первичных опухолей мочевого пузыря. Однако это вмешательство выполняют у небольшой части больных РМП - операция высоко травматична, существенно ухудшает качество жизни пациентов, а послеоперационная летальность достигает 3,6%-26,9%.

Учитывая, что опухолевым полем для РМП является вся слизистая оболочка, основным условием лечения больных является не только хирургическое воздействие на опухоль, но и на всю оболочку путем использования химио- и/или лучевой терапии.

При химиотерапевтическом лечении больных РМП преимущественно применяются препараты платины, адрибластина, винбластина, циклофосфана и метотрексата. При комбинированном использовании этих препаратов более чем у половины пациентов, удается добиться объективного ответа. Эффективность системной химиотерапии (XT) напрямую зависит от дозы используемых препаратов. Главным лимитирующим фактором, препятствующим применению высоких доз XT, является токсичность препаратов. Все химиотерапевтические агенты обладают гематологической токсичностью, платина и адриабластин, кроме того, высокотоксичны по отношению к миокарду. Поэтому проведение высокодозной XT связано с риском тяжелых, иногда смертельных, осложнений.

При проведении лучевой терапии (ЛТ) для достижения локального излечения опухоли необходимо подведение к области мочевого пузыря высоких доз порядка 64-70 Гр. Такие дозы превышают толерантность нормальных тканей мочевого пузыря и прямой кишки, неизбежно попадающих в зону интенсивного лучевого воздействия. Поэтому основным лимитирующим фактором ЛТ являются лучевые повреждения мочевого пузыря и прямой кишки. Кроме того, интенсивная ЛТ у 20-25% больных сопровождается общими и гематологическими реакциями. Возникновение местных и системных лучевых повреждений определяет необходимость прерывать ЛТ или сокращать суммарную очаговую дозу. Это, в свою очередь, резко снижает эффективность облучения. Так, при подведении к опухоли дозы 40-50 Гр частота местного излечения не превышает 5-12%, а при дозах 64-68 Гр достигает 35-48%.

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ лечения инвазивного РМП посредством системной химиотерапии и/или лучевой терапии (монография “Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии” //А.М.Гранов, В.Л.Винокуров. - СПб - 2002. - С.222-232).

Способ заключается в проведении системной полихимиотерапии (ПХТ) по схеме М-VAC. Метотрексат вводят в дозе 30 мг/м2 в 1-й, 15-й и 22-й дни; винбластин - 3 мг/м2 в 1-й, 15-й и 22-й дни; доксорубицин - 30 мг/м2 во 2-й день и цисплатин в дозе 70 мг/м2 во 2-й день. Все препараты вводят в виде внутривенной инфузии, цисплатин - на фоне пре- и постгидратации. В среднем, за курс больному вводят химиотерапевтические препараты в следующих дозировках: метотрексат -300 мг, винбластин - 30 мг, цисплатин - 200 мг, доксорубицин - 100 мг. Лечение осуществляют посредством двух курсов ПХТ с интервалом 4 недели.

Дистанционная ЛТ используется как самостоятельный метод или в комбинации с ПХТ. Учитывая радиорезистентность РМП, требуется подведение высокой суммарной очаговой дозы (СОД) порядка 70 Гр.

Прогресс ЛТ и появление активных при РМП химиотерапевтических препаратов позволяют при сочетании ЛТ и XT с органосохраняющим оперативным вмешательством добиться 5-летней выживаемости, сопоставимой с радикальной цистэктомией. Однако в связи с сохранением мочевого пузыря и его функции качество жизни этих больных выше.

Вместе с тем, ЛТ часто сопровождается лучевыми реакциями и повреждением тканей мочевого пузыря и окружающих здоровых тканей, то есть критических органов. Наиболее выраженные лучевые осложнения со стороны мочевого пузыря проявляются картиной острого лучевого цистита, частота и выраженность которого повышаются с увеличением СОД. При этом существенное значение имеет исходное состояние мочевого пузыря и нижних мочевыводящих путей. Аналогично наличие сопутствующей патологии со стороны кишечника и, в частности прямой кишки, является причиной, повышающей риск развития серьезных лучевых осложнений.

ПХТ также является весьма токсичной, тяжело переносится больными, приводит к существенному снижению гематологических показателей, особенно числа лейкоцитов и тромбоцитов, обладает выраженной кардиотоксичностью, у многих больных вызывает выраженные лекарственные циститы.

Для профилактики побочных эффектов используются препараты-стимуляторы костномозгового кроветворения. Профилактика повреждений ткани сердца осуществляется специфическими кардиопротекторами. Однако эффективность этих препаратов является ограниченной, а стоимость весьма высокой. Кроме того, указанные лекарственные препараты сами по себе способны вызывать серьезные, прежде всего аллергические, побочные реакции.

Для профилактики местных лучевых повреждений при проведении ЛТ используются местные аппликации диметилсульфоксида, микроклизмы с лечебными смесями, витамины, средства, направленные на регуляцию функции кишечника, уросептики, антибиотики. Защита нормальных тканей осуществляется путем облучения в условиях гипоксии, т.к. радиочувствительность клеток снижается по мере уменьшения степени их оксигенации. Однако, несмотря на проведение профилактических мероприятий, лучевые реакции нормальных тканей все же развиваются почти у всех больных РМП в процессе облучения, а тяжелые лучевые повреждения формируются у 5-15% больных. Все это делает качество жизни больных во время и после проведенного лечения неудовлетворительным.

Технический результат настоящего изобретения состоит в снижении токсического действия на организм больных и улучшения качества их жизни за счет использования в схеме лечения аутологичных мезенхимных стволовых клеток (АМСК).

Этот результат достигается тем, что при лечении РМП путем системной химио- и/или лучевой терапии, согласно изобретению больному однократно внутривенно капельно вводят выделенные из биоптата его костного мозга АМСК в количестве 1 млн клеток на 1 кг массы тела больного.

Целесообразно при проведении химиотерапевтического лечения вводить АМСК после окончания 2-го курса химиотерапии, при осуществлении лучевой терапии - через 12-15 дней после ее начала, при комбинированном химиолучевом лечении - после химиотерапии, перед началом лучевого лечения. 

Методы клеточной терапии при лечении онкологических больных начали применять в последние годы с целью ускоренной репарации тканей - в первую очередь кроветворной. Однако у этих методов имеются существенные недостатки.

В основе методов трансплантации костного мозга лежит получение из костного мозга реципиента (самого больного или донора) клеточной массы, в которой имеются обладающие полипотентными свойствами стволовые клетки. Следует отметить, что лишь небольшая часть клеток, получаемых при пункции, относятся к стволовым - не более 1-3%, тогда как фактически основной составляющей пунктата является периферическая кровь. Поэтому традиционные методики трансплантации ориентированы на получение значительного объема костного мозга - до 1500-2500 мл. Для получения такого количества костного мозга необходимо выполнить до 150-200 пункций костей. Такая процедура проводится под наркозом, небезопасна для здоровья и связана с высоким риском существенных, прежде всего инфекционных, осложнений. Существенное значение имеет и клеточность получаемого пунктата - у реципиентов старше 60 лет объемы эксфузии могут быть еще большими. В этих условиях побочные эффекты - общие и локальные, связанные с эксфузией костного мозга - практически неизбежны.

Аллогенная трансплантация костного мозга требует сложного подбора доноров, что резко ограничивает ее доступность (“Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток” //А.Г.Румянцев, А.А.Масчан. - Медицинское информационное агентство, М., - 2003, – 912 с.).

АМСК в последние годы начали использовать при лечении больных с кардиальной патологией (Handbook of Cardiovascular Cell Transplantation. - Ed. N.M.Kipstidze et al. - 2004, - 425 p.).

Возможность влияния АМСК на опухолевый процесс подвергается сомнению, в связи с чем практического применения в онкологической практике эти клетки до настоящего времени не нашли.

АМСК - это фракция высокоочищенных собственных стволовых клеток. Для получения АМСК требуется забрать 20-35 мл костного мозга (процедура выполняется под местной кратковременной внутривенной анестезией и продолжается 10-15 мин). В дальнейшем фракция АМСК выделяется из костного мозга, типируется и выращивается в специальной среде. Через 10-12 дней от начала культивирования количество АМСК достигает 80-100 млн, что в десятки раз превышает их содержание в костном мозге. Обратное введение АМСК является безопасным (собственные клетки, исключается возможность аллергических реакций), число вводимых клеток позволяет рассчитывать на получение выраженного клинического эффекта.

К использованию АМСК в схеме лечения РМП нас побудило наблюдение за больным, поступившим в клинику ЦНИРРИ с распространенным РМП. Больному было отканано в хирургическом лечении ввиду большого количества сопутствующих заболеваний кардиологического характера (ишемическая болезнь сердца, недостаточность кровообращения II степени, кардиомиопатия смешанного генеза). Со стороны мочеполовой системы также имелась сопутствующая патология: цистит, пиелонефрит. Поскольку проведение химиотерапевтического лечения связано с высоким риском кардиологических и гематологических осложнений, больному было отказано и в проведении XT, и он был направлен в ЦНИРРИ для возможного лучевого лечения. Ввиду опасности серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при проведении необходимых по стадии заболевания высоких доз облучения, было принято решение для их предотвращения ввести больному АМСК. Для этого перед началом лечения у больного забрали 25 мл костного мозга и вырастили культуру мезенхимных клеток, которые ввели больному через 12 дней после начала ЛТ в количестве 1 млн клеток на 1 кг массы тела больного (50 мл питательной взвеси, содержащей 72 млн клеток). Такое введение больной перенес без реакций и осложнений, поскольку собственные клетки исключают возможность нежелательных реакций. После этого ЛТ продолжили до СОД 68 Гр. При этом больной вполне удовлетворительно перенес курс лечения без перерывов, ухудшения сердечной деятельности не отмечалось, показатели крови существенно не снижались, не отмечалось также слабости и усталости, обычно возникающих в конце курса ЛТ. Несмотря на проведение больному интенсивной ЛТ на фоне имевшихся до начала лечения воспалительных изменений мочевого пузыря, признаков лучевого цистита не наблюдалось.

Такое вполне удовлетворительное состояние больного, имеющего в анамнезе большой букет серьезных сопутствующих заболеваний, в том числе воспалительных со стороны мочевыводящих путей, позволил нам использовать АМСК и при проведении химиотерапевтического лечения у тяжелых больных, которым такое лечение противопоказано. Оказалось, что и в этом случае положительный эффект был настолько неожиданным, что это позволило нам в дальнейшем неоднократно применять биотрансплантацию АМСК у тяжелого контингента онкологических больных с сопутствующими заболеваниями, препятствующими осуществлению им химио- и/или лучевого лечения.

Сущность способа поясняется примерами.

Пример 1. Больной К., 63 лет, история болезни №517, поступил 16.02.2004 в отделение новых технологий лучевой терапии клиники ЦНИРРИ МЗ РФ с жалобами на периодические тянущие боли внизу живота, однократную макрогематурию 10.02.2004.

Считает себя больным с 2003 г., когда впервые появились тянущие боли внизу живота. Обратился к урологу по месту жительства. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) было выявлено образование в мочевом пузыре, но при цистоскопии его не обнаружили. Осенью 2003 г. больному вновь было выполнено УЗИ и повторно было выявлено новообразование в мочевом пузыре. 25.11.2003 г. выполнена компьютерная томограмма: размер обнаруженного образования 13,6×12,1×14,4 мм. 29.01.04 была выполнена трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря. Гистологическое исследование: переходно-клеточный рак мочевого пузыря.

В результате обследования было выявлено: УЗИ 24.02.2004 г. - Мочевой пузырь достаточной емкости, содержимое однородное, задняя стенка неравномерно утолщена до 11 мм на протяжении 31 мм, стенки пузыря инкрустированы, что указывает на сопутствующее воспаление. Внутривенная урография 20.02.2004 г.: Полостные системы почек и мочеточники немного расширены, мочевой пузырь уменьшен в размерах. Биохимический анализ крови 18.02.2004 г.: глюкоза 4,6 ммоль/л, мочевина 8,36 ммоль/л, креатинин 134,8 ммоль/л, щелочная фосфотаза 154 ед/л, лактатдегидрогеназа 439 ед/л, билирубин общий 10,2 мкмоль/л, калий 4,38 ммоль/л, железо 14,5 мкмоль/л, общий белок 67 г/л. Коагулограмма 18.02.2004 г.: протромбин 60%, фибриноген 4,9 г/л, тромбиновое время 24 сек. Клинический анализ крови 18.02.2004 г.: лейкоциты 5,93×109/л, палочкоядерные 1%, сегментоядерные 69%, эозинофилы 2%, моноциты 3%, лимфоциты 25%, эритроциты 4,61×1012/л, гемоглобин 136 г/л, тромбоциты 262×109/л, СОЭ 33 мм/ч. Общий анализ мочи 19.02.2004 г.: удельный вес 1017, рН 5,0, лейкоциты, эритроциты - покрывают все поля зрения, слизь +, кокки +.

В результате обследования установлен диагноз: переходноклеточный рак мочевого пузыря T2NOMO. Среди сопутствующих заболеваний - ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда в 1999 году, недостаточность кровообращения 2 степени, кардиомиопатия смешанного генеза, гипотиреоз, сенная лихорадка с ежегодными весенними обострениями с 1989 года. В связи с выраженными сопутствующими заболеваниями больному было отказано в хирургическом лечении. Ограниченный характер процесса (II стадия) и тяжелая кардиальная патология были противопоказаниями для XT. Поэтому ЛТ являлась единственным методом лечения этого пациента. Однако уверенности в том, что больной перенесет ЛТ без перерывов и в полном объеме не было, поэтому ему предложили биотрансплантацию собственного костного мозга.

Для этого до начала лечения у больного был выполнен забор 25 мл собственного костного мозга и выращена культура АМСК. 12.03.2004 72 млн АМСК (1 млн клеток на кг массы тела) были введены больному внутривенно в 50 мл питательной взвеси. Введение больной перенес без реакций и осложнений. 12 млн АМСК были помещены в криохранилище для возможного дальнейшего использования.

С 26.02.2004 г. начат курс лучевой терапии на аппарате SL-75-5: с двух встречных противолежащих полей 0 и 180 градусов - облучение регионарных лимфатических узлов и мочевого пузыря, поле 15х18 см, разовая очаговая доза (РОД) - 2 Гр. После подведения дозы 18 Гр, 12.03.2004 г., больному произвели обратное введение АМСК, и лучевая терапия была продолжена до 46 Гр. Далее проводилось локальное облучение мочевого пузыря с трех полей 0 - поле 10×10 см, 120 - поле 9×10 см, 240 - поле 9×10 см, РОД=3 Гр, до СОД - 68 Гр.

Таблица 1

Динамика показателей клинического анализа крови больного К. 
Дата Показатели 
лейкоциты, ×109 эритроциты, ×1012 гемоглобин, г/л тромбоциты, ×10 9 СОЭ, мм/час 
18.02.04 5,93 4,61 136 262 33 
02.03.04 4,62 4,62 127 235 23 
11.03.04 4,67 4,53 141 165 15 
19.03.04 3,68 4,5 142 168 9 
29.03.04 4,28 4,81 140 175 12 
15.04.04 3,17 4,75 151 219 7 


Цитологический анализ мочи от 08.04.04: - бесструктурные массы. Опухолевые элементы не установлены. Единичные дистрофизированные эпителиальные клетки.

Ультразвуковое исследование от 08.05.04: - стенки мочевого пузыря ровные, признаков опухолевого роста не имеется.

Цистоскопия от 31.05.04: - стенки мочевого пузыря покрыты неизмененной слизистой, без признаков опухоли. 

Таким образом, у больного К. в процессе облучения не отмечено лучевых реакций со стороны мочевого пузыря и прямой кишки, а также проявлений общей и гематологической (табл.1) токсичности. Ухудшения сердечной деятельности за период наблюдения также не отмечено. После завершения лечения самочувствие оставалось удовлетворительным, слабости и усталости, характерных для больных, перенесших интенсивное облучение, не отмечалось. Больной выписан в удовлетворительном состоянии.

Через месяц после завершения лечения признаков опухоли по резельтатам ультразвукового и цитологического исследования не определялось. Через два месяца ремиссия сохраняется. Признаков лучевого цистита при контрольной цистоскопии не выявлено, признаков ректита также не отмечалось.

Данное клиническое наблюдение позволило нам сделать заключение о том, что применение АМСК у больных РМП, подвергающихся интенсивной ЛТ, способно предотвратить развитие лучевых (гематологических, кардиологических и др.) осложнений. 

Пример 2. Больная Б., 51 года, история болезни №422, 09.02.04 поступила в отделение новых технологий клиники ЦНИРРИ МЗ РФ с жалобами на периодически возникающие боли при мочеиспускании и эпизоды макрогематурии.

Считает себя больной с 09.12.2003 г., когда в моче появилась алая кровь, обратилась к урологу по месту жительства. Было выполнено УЗИ: образование в мочевом пузыре по правой боковой стенке 1,9×1,3 см, вдающееся в полость мочевого пузыря. Была направлена в областной онкодиспансер, где 20.01.04 выполнена трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря.

При обследовании в клинике ЦНИРРИ было выявлено: УЗИ 13.02.2004 - Почки: обычно расположены, в размерах не изменены, структура паренхиматозного слоя сохранена, полостная система не расширена. Мочевой пузырь достаточной емкости, содержимое однородное, определяются неравномерное утолщение задней стенки до 6,5 мм. Ангионефросцинтиграфия 12.02.04: ангиофаза - кровоток замедлен с обеих сторон. На ренограммах - выделительная функция почек несколько снижена. Биохимический анализ крови 09.02.2004 г.: глюкоза 5,2 ммоль/л, мочевина 5,15 ммоль/л, креатинин 64,2 ммоль/л, лактатдегидрогеназа 533 ед/л, билирубин общий 6,2 мкмоль/л, калий 4,75 ммоль/л, железо 22,4 мкмоль/л, общий белок 82 г/л. Коагулограмма 09.02.2004 г.: протромбин 88%, фибриноген 2,8 г/л, тромбиновое время 14 сек. Клинический анализ крови 09.02.2004 г.: лейкоциты 4,45×109/л, палочкоядерные 4%, сегментоядерные 59%, моноциты 3%, лимфоциты 34%, эритроциты 4,79×10 12/л, гемоглобин 140 г/л, тромбоциты 256×10 9/л, СОЭ 5 мм/ч. Обгций анализ мочи 10.02.2004 г.: удельный вес 1005, рН 6.0, лейкоциты 25-27-30 в поле зрения, эритроциты покрывают все поля зрения.

В результате обследования установлен диагноз: рак мочевого пузыря, T3NOMO, гистологическая форма - переходноклеточный рак. Среди сопутствующих заболеваний - гипотиреоз. В связи с распространенностью опухолевого процесса больной было отказано в хирургическом лечении. Поэтому интенсивная XT являлась основным методом лечения распространенного рака мочевого пузыря. Однако проведение XT было связано с высокими рисками гематологических и кардиотоксических осложнений, пик которых обычно приходится на 7-20 дни после последнего введения химиотерапевтических препаратов. Учитывая обнаруженное нами положительное влияние АМСК на организм, больной была предложена биотрансплантация костного мозга.

Для этого до начала лечения у больной был выполнен забор 30 мл собственного костного мозга и выращена культура АМСК. Культура клеток была помещена в криохранилище на 12 день от начала культивирования по достижении в культуре 90 млн АМСК. С 18.02.2004 г. проведено два курса полихимиотерапии по схеме М-VAC. Суммарные дозы: метотрексат - 300 мг; винбластин - 30 мг; цисплатин - 200 мг; доксорубицин - 100 мг.

08.04.2004 г., через 2 дня после последнего введения химиопрепаратов культура АМСК была разморожена и 70 млн АМСК (1 млн клеток на кг массы тела) были введены больной Б. внутривеннокапельно в 50 мл питательной взвеси. 20 млн АМСК помещены в криохранилище для возможного дальнейшего использования. Введение больная перенесла без реакций и осложнений.

Таблица 2

Динамика гематологических показателей больной Б. 
Дата Показатели 
лейкоциты, ×10 9 эритроциты, ×10 12 гемоглобин, г/л тромбоциты, ×109 СОЭ, мм/час 
01.04.04 1,06 3,66 109 79 30 
12.04.04 2,60 3,36 101 119 21 
08.05.04 4,35 3,80 111 177 17 
25.05.04 4,20 3,85 122 201 10 


Цитологический анализ мочи от 08.04.04: - бесструктурные массы. Опухолевые элементы не установлены. Единичные дистрофизированные эпителиальные клетки.

Ультразвуковое исследование от 08.05.04: - стенки мочевого пузыря ровные, признаков опухолевого роста не имеется.

Цистоскопия от 31.05.04: - стенки мочевого пузыря покрыты неизмененной розовой слизистой, без признаков опухоли.

Таким образом, у больной Б. к моменту завершения лечения уровень лейкоцитов почти достигал критического, но ожидаемого дальнейшего снижения не произошло (табл.2). Ухудшения сердечной деятельности за период наблюдения также не отмечено. После завершения лечения самочувствие оставалось удовлетворительным, слабости и усталости, характерных для больных, перенесших столь интенсивную химиотерапию, не отмечалось. Признаков лекарственного цистита, характерных для схемы М-VAC, при контрольной цистоскопии не выявлено. Больная выписана в удовлетворительном состоянии.

Через месяц после завершения лечения признаков опухоли по данным УЗИ и цитологического исследования не определялось, через два месяца - ремиссия сохраняется.

Данное клиническое наблюдение позволило нам сделать заключение о том, что применение АМСК у больных РМП, подвергающихся интенсивной XT, способно предотвратить развитие гематологических, кардиологических и других осложнений.

Пример 3. Больной Н., 58 лет, история болезни №588, поступил 14.03.2004 в отделение новых технологий лучевой терапии клиники ЦНИРРИ МЗ РФ с жалобами на макрогематурию с марта 2004 г.

Считает себя больным с 02.2004 г., когда впервые появилась кровь в моче. Обратился к урологу по месту жительства, при УЗИ было выявлено образование в мочевом пузыре размерами 8×9×7 см. 20.02.04 была выполнена трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря. Гистологическое исследование: переходно-клеточный рак мочевого пузыря.

В результате обследования установлено: УЗИ 15.03.2004 г. - Емкость мочевого пузыря ограничена, в просвет выступает массивная багровая опухоль, кровоточащая при исследовании. Внутривенная урография 17.03.2004 г.: Полостные системы почек и мочеточники расширены, больше слева, мочевой пузырь уменьшен в размерах, стенки его с неровными контурами, по левой стенке выступает экзофитное образование. Биохимический анализ крови 16.03.2004 г.: глюкоза 5,6 ммоль/л, мочевина 9,6 ммоль/л, креатинин 156,2 ммоль/л, щелочная фосфотаза 159 ед/л, лактатдегидрогеназа 444 ед/л, билирубин общий 11,4 мкмоль/л, калий 4,8 ммоль/л, железо 13,6 мкмоль/л, общий белок 62 г/л. Коагулограмма 16.03.2004 г.: протромбин 66%, фибриноген 4,6 г/л, тромбиновое время 26 сек. Клинический анализ крови 16.03.2004 г.: лейкоциты 8,8×10 9/л, палочкоядерные 9%, сегментоядерные 61%, эозинофилы 6%, моноциты 5%, лимфоциты 19%, эритроциты 3,6×1012 /л, гемоглобин 90 г/л, тромбоциты 2787×109 /л, СОЭ 46 мм/ч. Общий анализ мочи 15.03.2004 г.: удельный вес 1011, рН 5,6, лейкоциты, эритроциты - густо покрывают все поля зрения, слизь +++, кокки ++.

В результате обследования установлен диагноз: переходноклеточный рак мочевого пузыря T3NXMO. Среди сопутствующих заболеваний - ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения, недостаточность кровообращения 1 степени. В связи с распространенностью опухоли и наличием сопутствующих заболеваний больному было отказано в хирургическом лечении. Местнораспространенный характер процесса, уменьшение емкости мочевого пузыря, наличие макрогематурии были показаниями для проведения химиотерапевтического лечения. Для предотвращения осложнений при осуществлении химиотерапии больному была предложена биотрансплантация костного мозга.

Для этого до начала лечения у больного был выполнен забор 30 мл собственного костного мозга и выращена культура АМСК.

С 23.03.2004 г. больному проведен курс полихимиотерапии по схеме М-VAC. Суммарные дозы: метотрексат - 150 мг; винбластин - 15 мг; цисплатин - 100 мг; доксорубицин - 50 мг. К концу курса химиотерапии гематологические показатели ухудшились: число лейкоцитов снизилось до 1,8×109/л, тромбоцитов - до 101×10 12/л. Это исключало продолжение XT, при том, что у больного продолжала определяться опухоль в мочевом пузыре размерами 55×40×27 мм (УЗИ от 23.03.04), при цитологическом исследовании мочи (22.03.04) сохранялись малоизмененные опухолевые клетки. 

Учитывая необходимость продолжения лечения, 22.04.2004 г. на второй день после завершения химиотерапии 78 млн АМСК (1 млн клеток на 1 кг массы тела) были введены больному внутривенно капельно в 50 мл питательной взвеси. Обратное введение больной перенес без реакций и осложнений. Около 10 млн АМСК были помещены в криохранилище для возможного дальнейшего использования.

С 26.04.2004 г. начат курс лучевой терапии на аппарате SL-75-5: с двух встречных противолежащих полей 0 и 180 градусов - облучение регионарных лимфатических узлов и мочевого пузыря, поле 15×18 см, разовая очаговая доза - 2 Гр, суммарная очаговая доза - 46 Гр. Затем проводилось локальное облучение мочевого пузыря с трех полей 0 - поле 10×10 см, 120 - поле 8×10 см, 240 - поле 8×10 см, РОД=3 Гр. До СОД=64 Гр.

На протяжении облучения гематологические показатели больного позволяли проводить лечение без перерывов. Максимальное снижение числа лейкоцитов - 1,7×109/л, тромбоцитов - до 98×10 12/л.

В течение месяца после завершения химиолучевой терапии существенного снижения гематологических показателей не отмечалось, состояние и самочувствие больного Н. было вполне удовлетворительным. При цитологическом анализе мочи от 18.06.04: - опухолевые элементы не обнаружены. Ультразвуковое исследование от 18.06.04: - стенки мочевого пузыря ровные, признаков опухоли не имеется. Цистоскопия от 21.06.04: - стенки мочевого пузыря покрыты неизмененной слизистой.

Таким образом, у больного Н. введение АМСК в процессе химиолучевого лечения позволило на фоне низких гематологических показателей продолжить специфическое лечение (лучевую терапию). После завершения лечения самочувствие оставалось удовлетворительным, слабости и усталости, характерных для больных, перенесших интенсивную химиотерапию и облучение, не отмечалось. Через месяц после окончания химиолучевого лечения признаков опухоли не определялось. Признаков лучевого и/или лекарственного цистита при контрольной цистоскопии не выявлено, признаков ректита также не отмечалось.

К настоящему времени предлагаемым способом проведено лечение 8 больных РМП с тяжелой сопутствующей патологией. У 3 больных - лучевая терапия, у 4 - химиотерапия, у одного - химиолучевое лечение. У всех больных получен положительный результат.

Предлагаемый способ по сравнению с существующими имеет ряд преимуществ.

Введение АМСК улучшает переносимость химио- и/или лучевой терапии больными РМП с тяжелой сопутствующей патологией.

Способ разработан в отделении новых технологий лучевой терапии ЦНИРРИ МЗ РФ и прошел клиническую апробацию у 8 больных с положительным результатом.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ лечения инвазивного рака мочевого пузыря путем химио- и/или лучевой терапии, отличающийся тем, что дополнительно однократно внутривенно капельно вводят аутологичные мезенхимные стволовые клетки (АМСК) в количестве 1 млн клеток на 1 кг массы тела больного, причем при химиотерапии АМСК вводят в период до 20 дня после последнего введения химиопрепарата, при лучевой терапии - через 12-15 дней от начала облучения, а при химиолучевой терапии АМСК вводят после химиотерапии перед началом лучевого лечения.