ИЗОБРЕТЕНИЕ
Патент Российской Федерации RU2133607

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ДИФФУЗНЫМИ ФОРМАМИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Имя заявителя:  НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН 
Имя изобретателя:  Слонимская Е.М.; Карасева В.В.; Колесников С.В.
Имя патентообладателя: НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН 
Адрес для переписки: 634050, Томск, Московский тракт 2, СГМУ, патентный отдел
Дата начала действия патента:  1996.03.06

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и касается лечения больных диффузными формами рака молочной железы. Предложено в предоперационном периоде больному дважды с интервалом в две недели проводить курсы химиотерапии по схеме: с 1-е по 5-е сутки вводят 5-фторурацил в/в в суточной дозе 1000 мг/м2 в виде непрерывной 120-часовой инфузии, в 1-й и 8-й день курса вводят циклофосфан в дозе 600 мг/м2 и метотрексат в дозе 40 мг/м2, в/в одномоментно. Через две недели после окончания 2-го курса химиотерапии больному проводят курс дистанционной гамма-терапии на пораженную железу и зоны регионарного лимфооттока по радикальной программе. В случае эффективности проведенного лечения и установления операбельности процесса через четыре недели после окончания лучевой терапии больному выполняют радикальную мастэктомию. В послеоперационном периоде проводят еще 1-2 курса подобной химиотерапии. Способ позволяет повысить эффективность лечения за счет увеличенной в 4,5-5 раз дозы 5-фторурацила и применения циклофосфана в более интенсивном режиме. 

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к области медицины, конкретно - онкологии, и касается лечения больных диффузными формами рака молочной железы.

Современные способы лечения диффузных форм рака молочной железы предполагают использование комплекса противоопухолевых воздействий, основными из которых являются химиогормональная и лучевая терапия, направленные на уменьшение размеров первичного опухолевого процесса и воздействие на субклинические метастазы. Оперативное лечение в объеме радикальной мастэктомии выполняется лишь после успешно проведенного предварительного лечения, с условием достаточной регрессии опухолевого процесса. Одним из условий обеспечивающих достижения эффективности лечения и получения возможности выполнения радикальных операций является проведение химиотерапии в максимально интенсивном режиме (1).

При известных способах лечения диффузных форм рака молочной железы используются различные комбинации противоопухолевых воздействий: овариоэктомия + 2 курса химиотерапии по схеме CAF + предоперационная лучевая терапия + радиальная мастэктомия + 3 курса адъювантной химиотерапии по схеме CAF + тамоксифен в течении 2 лет (2); сочетание курса дистанционной гамма-терапии по радикальной программе в двумя курсами химиотерапии по схеме VAM + радикальная мастэктомия + 6 курсов адъювантной химиотерапии по схеме VAM (3).

Прототипом предлагаемого способа лечения больных диффузными формами рака молочной железы является способ лечения, предполагающий проведение 2-х курсов предоперационной химиотерапии по схеме CMF - внутривенное одномоментное введение в 1-й и 4-й день курса 5-фторурацила в дозе 750 мг/м2, метотрексата в дозе 40 мг/м2 и циклофосфана, внутримышечно, в дозе 200 мг/м2 - с последующей лучевой терапией классическим фракционированием на молочную железу и зоны регионарного лимфооттока. После этого больному выполняют радикальную мастэктомию (4). В послеоперационном периоде проводят 6 курсов аналогичной химиотерапии (5).

Однако данный способ лечения недостаточно эффективен за счет использования стандартных доз химиопрепаратов, применяемых в указанной схеме терапии.

Задачей, поставленной заявляемым изобретением, является достижение технического результата, выражающегося в повышении эффективности лечения за счет увеличения доз химиопрепаратов и интенсификации режима их введения в пред- и послеоперационном периодах лечения.

Решение задачи достигается тем, что согласно способу лечения больных диффузными формами рака молочной железы в предоперационном периоде проводят 2 курса химиотерапии с 2-х недельным интервалом по следующей методике: 5-фторурацил в суточной дозе 1000 мг/м2 внутривенно, в виде непрерывной 120-часовой инфузии с 1-х по 5-е сутки; циклофосфан в дозе 600 мг/м2 внутривенно одномоментно в 1-й и 8-й день курса; метотрексат по 40 мг/м2 в 1-й и 8-й дни внутривенно одномоментно. По окончании курсов химиотерапий проводят курс дистанционной гамма-терапии на пораженную железу и зоны регионарного оттока по радикальной программе. Через 4 недели при частичной или полной регрессии опухолевого процесса выполняют радикальную мастэктомию. В послеоперационном периоде выполняют еще 1 - 2 курса аналогичной химиотерапии.

Новым в изобретении является то, что вводится 5-фторурацил в суточной дозе 1000 мг/м2 с 1-х по 5-е сутки, методом непрерывной 120-часовой инфузии, и циклофосфан в дозе 600 мг/м в 1-й и 8-й день курса, внутривенно одномоментно.

Таким образом, изобретение соответствует критериям "новизна", так как данная совокупность отличительных признаков не была известна из проанализированных источников; "изобретательский уровень", так как оно явным образом не следует для специалиста из уровня техники, "промышленно применимо", так как оно может с успехом использоваться в онкологии.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.

 Больному назначают курс химиотерапии по схеме:

1) 5-фторурацил в дозе 1000 мг/м2/сутки - внутривенно непрерывно 1 - 5-е сутки, методом 120-часовой инфузии через катетер, установленный в подключичную вену с помощью дозатора лекарственных веществ марки ДЛВ-1, изготовленного на заводе "Электровыпрямитель" в г. Саранске, суммарная доза на курс достигает 8500 - 10000 мг;

2) циклофосфан вводят внутривенно струйно одномоментно в 1-й и 8-й день по 600 мг/м2, суммарная доза препарата на курс - до 2200 - 2800 мг;

3) метотрексат вводят также внутривенно струйно одномоментно в 1-й и 8-й день курса по 40 мг/м2, суммарная доза составляет до 160 мг.

Курсы химиотерапии проводят в предопераицонном режиме 2 раза, с последующим проведением курса дистанционной гамма-терапии на пораженную железу и зоны регионарного лимфооттока по радикальной программе. При регрессии опухолевого процесса и установлении операбельности больного выполняется радикальная мастэктомия. В зависимости от результатов проведенного лечения и хорошей переносимости химиотерапии возможно повторение курсов в послеоперационном периоде до 2 - 3 раз.

1. П-ка Булгакова Л.Ю., 43 г., находилась на лечении в отделении общей онкологии с ноября 1994 г, история болезни N 113477.

Диагноз: Рак правой молочной железы, первичная отечно-инфильтративная форма, метастазы в подмышечные лимфоузлы справа.

Из анамнеза: с сентября 1994 г. отметила появления отечности и покраснения кожи вокруг соска правой молочной железы, которые постепенно прогрессировали.

Объективно: Правая молочная железа несколько увеличена по сравнению с левой, в области соска с переходом на верхние квадранты определяется отечность кожных покровов типа "лимонной корочки", гиперемия, гипертермия кожи, сосок деформирован; в правой области увеличенный до 2 см, плотный, подвижный лимфоузел.

Цитологическое исследование (из железы и из увеличенного лимфоузла) N 13050 от 24.11.94 г.: рак с метастазом в лимфоузел.

Площадь поверхности тела больной - 2,09 м2.

С 5.12.94 г по 13.12.94 г. больной проведен первый курс химиотерапии по предлагаемому способу: 5-фторурацил вводился в дозе 1000 мг/м2 1 - 5 сутки внутривенно непрерывно через катетер, установленный в подключичную вену с помощью дозатора лекарственных веществ марки ДЛВ-1, изготовленный на заводе "Электровыпрямитель" г. Саранск, суммарная доза препарата на курс составила 10000 мг; циклофосфана вводился 1-й и 8-й день химиотерапии в дозе 600 мг/м2 внутривенно струйно одномоментно, суммарная доз - 2800 мг; метотрексат вводился также в 1-й и 8-й день внутривенно струйно одномоментно в дозе 40 мг/м2, суммарная доза на курс химиотерапии - 160 мг.

С 26.12.94 по 2.1.95 г. проведен второй курс аналогичного лечения. Дозы препаратов такие же.

После 2-х курсов химиотерапии: гиперемия кожи практически полностью исчезла, гипертермия и отечность кожи уменьшились, сосок расправился, метастатический лимфоузел перестал определяться. Эффект химиотерапии оценен как частичная регрессия опухоли (>50%, <100%), согласно рекомендациям ВОЗ 1977 г.

Во время проведения химиотерапии отмечались следующие осложнения: лейкопения II степени, тромбоцитопения I степени, тошнота II степени, анорексия, временная полная алопеция, обострение хронического цистита.

С 10.1 по 2.1.95 г. больной проведен предоперационный курс дистанционной гамма-терапии стандартным фракционированием СОД-36,0 Гр. Лечение осложнилось влажным лучевым эпидермитом.

14.3.95 г. больной выполнено оперативное лечение в объеме радикальной мастэктомии с сохранением обеих грудных мышц.

Гистологическое исследование N 1788-1812 от 20.3.95 г.: инфильтрующий дольковый рак (тотальное поражение) с выраженным терапевтическим патоморфозом, 2-х лимфоузлах метастазы рака.

В послеоперационном периоде больной проведено еще 2 курса химиотерапии предлагаемым способом - с 3.4 по 11.4.95 г. и с 26.6 по 3.7.95 г.

На данный момент признаков прогрессирования заболевания не выявлено.

2. П-ка Ищенко Л. И. , 60 л., находилась на лечении в отделении общей онкологии с декабря 1994 г. История болезни N 113513.

Диагноз: Рак правой молочной железы, первичная отечно-инфильтративная форма.

Из анамнеза: 1 месяц назад заметила уплотнение в правой подмышечной области.

При осмотре: правой молочная железа увеличена по сравнению с левой, кожа нижних квадрантов и вокруг соска гиперемированая, отечная, имеет вид "лимонной корочки", сосок деформирован, ткань железы уплотнена, опухолевого узла не определяется; в правой подмышечной области - одиночный плотный лимфоузел диаметром до 2 см, подвижный, умеренно болезненный. Левая молочная железа не изменена.

Цитологическое исследование N 13531 от 2.12.94 г.: рак с умеренной степенью дифференцировки.

Площадь поверхности тела больной: 1.70 м2.

С 13.12 по 20.12.94 г. приведен 1-й курс химиотерапии предлагаемым способом. Суммарные дозы препаратов на курс составили: 5-фторурацил - 8500 мг, циклофосфан - 2200 мг и метотрексат - 135 мг.

С 9.1 по 16.1.95 г. больной проведен 2-й курс аналогичной химиотерапии. Дозы препаратов такие же.

Во время проведения химиотерапии отмечались следующие осложнения: лейкопения 1 ст., стоматит 1 ст., диспепсия легкой степени, анорексия, тошнота, рвота 1 ст., временная частичная алопеция.

После 2-х курсов химиотерапии: исчезновение гиперемии и отечности кожи молочной железы, "лимонная корочка" не определяется, сосок расправился, подмышечный лимфоузел не определяется. Эффект оценен клинически как 100% (полная регрессия опухолевого процесса).

С 23.1. по 7.3.95 г. больной проведен курс дистанционной гамма-терапии на молочную железу СОД-60.0 Гр и зоны регионарного лимфооттока СОД-40,0 Гр по радикальной программе. Лечение осложнилось влажным лучевым эпидермитом.

19.4.95 г. выполнена радикальная мастэктомия с сохранением большой грудной мышцы. В послеоперационном периоде - лимфоррея.

Гистологическое исследование N 3062-94 от 3.5.95 г.: на фоне фибрознокистозной мастопатии инфильтрирующий дольковый рак в виде мелких комплексов. Во всех лимфоузлах - липоматоз всех зон.

С 3.5 по 10.5.95 г. проведен курс адъювантной химиотерапии по предлагаемой методике. Суммарные дозы препаратов снижены на 15% за счет развившейся лейкопении II ст.

До настоящего момента признаков прогрессирования заболевания не выявлено.

Результаты применения способа.

По предложенному способу получили лечение 5 больных диффузными формами рака молочной железы в возрасте от 43 до 60 лет. У 3-х женщин менструальная функция к моменту начала лечения была сохранена и 2 находилась в менопаузальном периоде более 5 лет. У 2-х больных выявлена первичная и у 2-х вторичная отечно-инфильтративная форма рака молочной железы. У всех пациентов цитологически верифицирован рак с умеренной степенью дифференцировки.

Эффективность предоперационного лечения с использованием нового способа лечения следующая: <50% уменьшения объема опухоли отмечено в 1 случае, у 3-х пациентов эффект оценен как частичная регрессия опухоли (>50%, <100% уменьшение объема опухоли), и полная регрессия опухоли - у 1 пациентки.

Всего проведено 28 курсов химиотерапии предлагаемым способом. В процессе лечения отмечались следующие виды осложнений: лейкопения I-II степени - в 20 случаях (70,4%) III степени - в 3 наблюдениях (10,4%); тромбоцитопения I-II степени - в 2 (7,1%); стоматит I-II степени развился в 4 наблюдениях (14,3%), III степени - в 1 (13,6%); диарея I-II ст. отмечалась в 4 наблюдениях; в 7 случаях возникал цистит (24,9%); тошнота, рвота I ст., алопеция, анорексия наблюдались во всех случаях.

Таким образом, предлагаемый способ достаточно эффективен, по сравнению с имеющимися, за счет того, что позволяет использовать в пред- и послеоперационном периодах более интенсивный режим химиотерапии, при котором курсовая доза 5-фторурацила в 4,5 - 5 раз превышает стандартные, а циклофосфан не дробно, а дважды в течении курса по 600 мг/м2. Кроме этого, способ отличается умеренной токсичностью и хорошо переносится больными.

Источники информации.

1. Нахалова Т.А. Лечение отечно-инфильтративной формы рака молочной железы. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, 1993 г.

2. Демидов В.П., Островцев Л.Д., Пак Д.Д., Сарибекян Э.К. Индивидуализация методов лечения больных с местно-распространенными формами рака молочной железы. Методические рекомендации, Москва, 1995 г.

3. Летягин В.П. Современные тенденции в лечении первичного рака молочной железы. Вестник онкологического научного центра АМН СССР, 1990, N 1, с.40-42.

4. Ходжаев А. В. Комплексное лечение рака молочной железы III стадии. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, 1991 г.

5. Демидов В. П. , Островцев Л.Д., Пак Д.Д., Комиссарова А.Б. Лечение больных раком молочной железы. Методические рекомендации, Москва,-1992 г. 

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ лечения больных диффузными формами рака молочной железы, заключающийся в назначении в предоперационном периоде внутривенного введения метотрексата в дозе 40 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, 5-фторурацила и циклофосфана, с последующей дистанционной гамма-терапией на молочную железу и зону регионарного лимфооттока по радикальной программе, отличающийся тем, что 5-фторурацил вводят с 1-х по 5-е сутки в виде непрерывной инфузии, в суточной дозе 1000 мг/м2, циклофосфан внутривенно одномоментно в 1-й и 8-й дни курса химиотерапии в суточной дозе 600 мг/м2, тот же курс химиотерапии проводят 1 - 2 раза в послеоперационном периоде. 

Версия для печати
Дата публикации 25.05.2007гг


вверх