СПОСОБ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА

СПОСОБ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА


RU (11) 2252797 (13) C2

(51) 7 A61N5/10 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 07.09.2007 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2005.05.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2003106007/14 
(22) Дата подачи заявки: 2003.03.04 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2003.03.04 
(43) Дата публикации заявки: 2004.09.10 
(45) Опубликовано: 2005.05.27 
(56) Аналоги изобретения: ШАХТАРИНА С.В. Лучевое, полихимиолучевое, лекарственное лечение первичных форм лимфогранулематоза I-IV стадий. Дисс. д.м.н. - Обнинск, 1995, с.29-31, 46, 76-81, 153, 206, 226, 261, 287-288, 372, 380-383, 390. RU 2191049 С2, 20.10.2002. ЗОЛОТКОВ А.Г. Лучевое и комплексное лечение лимфогранулематоза с использованием различных режимов фракционирования 
дозы ионизирующего излучения. Дисс. д.м.н. - М., 1993, с.11, 17, 25-26 ДАЦЕНКО П.В. Расширенная радикальная программа лучевой терапии с профилактическим облучением легких у больных лимфогранулематозом. Автореф.дисс. к.м.н. - М., 1994, с.7-9. НЕЧЕСНЮК А.В. Лучевая терапия в комплексном лечении больных лимфогранулематозом с IV стадией заболевания. Автореф.дисс. к.м.н. - М., 2000, с.6-7.

(72) Имя изобретателя: Харченко В.П. (RU); Паньшин Г.А. (RU); Сотников В.М. (RU); Даценко П.В. (RU); Дьячкова Л.В. (RU); Коконцев А.А. (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Российский научный центр рентгенорадиологии МЗ РФ (RU) 
(98) Адрес для переписки: 117997, Москва, ул. Профсоюзная, 86, РНЦРР МЗ РФ 

(54) СПОСОБ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА
Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения лимфогранулематоза. Способ включает облучение лимфатического коллектора, а именно на первом этапе у пациента проводят облучение на весь объем пораженного лимфатического коллектора суммарной очаговой дозой 26 Гр, на втором этапе проводят облучение на зоны коллектора в зависимости от степени их поражения с сокращением размеров полей: на зону остаточных после полихимиотерапии лимфатических узлов - до суммарной очаговой дозы 44 Гр, на зону массивно пораженных лимфатических узлов при наличии полного эффекта после полихимиотерапии - до 36 Гр, на зону умеренно пораженных лимфатических узлов при наличии полного эффекта после полихимиотерапии - до 30 Гр. Способ позволяет снизить число осложнений и местных рецидивов, сократить сроки лечения, улучшить показатели выживаемости больных при снижении общей интегральной дозы облучения.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к способам лучевого лечения лимфогранулематоза и может быть использовано в любом онкологическом (радиологическом) учреждении.

Известны различные способы лучевой терапии лимфогранулематоза. В середине 20 века метод радикальной программы лучевой терапии был внедрен в практику Peters V. Н.Kaplan впервые применил медицинский ускоритель при лучевом лечении больных с локальными стадиями лимфогранулематоза и облучение в объеме радикальной программы с использованием высоких суммарных очаговых доз (40-44 Гр).

В последнее десятилетие в России и за рубежом наиболее часто применяется (суб)тотальное облучение лимфатических коллекторов, при котором облучению подвергаются лимфатические коллекторы выше диафрагмы, парааортальная область и селезенка. Используется и другой способ лучевой терапии - крупнопольное (мантийное) облучение, при котором облучению подвергаются только лимфатические коллекторы выше диафрагмы.

Однако этот способ лучевой терапии лимфогранулематоза имеет ряд недостатков. При его применении воздействию облучения подвергается весь лимфатический коллектор, вне зависимости от степени его поражения. Это приводит к излишнему облучению отдельных зон внутри лимфатического коллектора, а в дальнейшем к формированию более выраженных постлучевых осложнений у больных лимфогранулематозом. Известно, что в структуре смертности у больных, излеченных от лимфогранулематоза, на первом месте стоят сердечно-легочные осложнения. Уменьшение общей интегральной дозы при проведении лучевой терапии должно снизить их число, сократить показатели летальности от этого осложнения, улучшить качество жизни больных.

В то же время проведение лучевой терапии с избирательным сокращением облучаемого объема и подведением малыми полями нужных суммарных очаговых доз на пораженные зоны должно привести к снижению числа местных рецидивов и улучшению показателей выживаемости.

Такому способу лучевой терапии соответствует название - лучевая терапия с поэтапным сокращением облучаемых полей.

Для снижения количества поздних осложнений и повышения эффективности лечения, уменьшения затрат путем сокращения сроков лечения пациенту при облучении пораженных лимфатических коллекторов проводится лучевая терапия на всю лимфатическую область с разовой очаговой дозой 2 Гр и суммарной очаговой дозой 26 Гр, далее с сокращением размеров полей на остаточные лимфатические узлы до суммарной очаговой дозы 44 Гр, на зону массивно пораженных лимфатических узлов при наличии полного эффекта после полихимиотерапии - до 36 Гр, на зону умеренно пораженных лимфатических узлов при наличии полного эффекта после полихимиотерапии - до 30 Гр. При облучении непораженных лимфатических коллекторов проводится лучевая терапия на всю лимфатическую область с разовой очаговой дозой 2 Гр и суммарной очаговой дозой 26 Гр.

Способ осуществляется следующим образом. Пациенту проводится детальное клинико-инструментальное обследование, включающее сбор анамнеза, осмотр, ЭКГ, функциональные тесты, рентгенографию и компьютерную томографию органов грудной клетки, УЗИ исследование брюшной полости и периферических лимфатических узлов, лабораторные анализы. Устанавливается стадия заболевания, изучаются основные факторы риска неблагоприятного прогноза заболевания. Диагноз подтверждается гистологическим исследованием. Функциональный статус пациента оценивается по шкале Карновского. После этого больному назначается 4 курса полихимиотерапии. При достижении полного эффекта или частичного эффекта, не менее 70% регрессии опухолевой ткани, программа полихимиотерапии считается завершенной. После ее окончания проводится трехнедельный перерыв в лечении. Перед лучевой терапией пациенту проводится контрольное обследование (рестадирование), включающее тот же объем исследований и обязательное КТ-исследование для предлучевой топометрии. Оценивается полнота эффекта от проводимого лекарственного лечения. Пересматривается функциональный статус пациента по шкале Карновского. После этого больному в зависимости от степени регрессии опухолевой ткани назначают лучевую терапию. На весь лимфатический коллектор (шейно-надключично-подчелюстной, подмышечный, внутригрудной, парааортальный с селезенкой) за 13 сеансов подводится суммарная очаговая доза 26 Гр. Далее с сокращением размеров полей на остаточные лимфатические узлы (например, надключичная зона слева вместо шейно-надключично-подчелюстной или корневая зона справа вместо внутригрудной) до суммарной очаговой дозы 44 Гр, на зону массивно пораженных лимфатических узлов при наличии полного эффекта после полихимиотерапии (например, верхнее-медиастинальная зона вместо внутригрудной) - до 36 Гр, на зону умеренно пораженных лимфатических узлов при наличии полного эффекта после полихимиотерапии (например, нижне-парааортальная зона вместо парааортальной с селезенкой) - до 30 Гр.

На первом этапе облучаются коллекторы выше диафрагмы. Рестадирование осуществляется между этапами лучевой терапии и включает осмотр, ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ исследование брюшной полости, лабораторные анализы. На втором этапе облучается парааортальная область и селезенка. На этом программа комплексного лечения считается законченной, и больной отпускается под динамическое наблюдение. В дальнейшем проводились контрольные обследования пациентов с общепринятыми интервалами.

Пример 1. Больной К., 31 года, амбулаторная карта 1485/02. Пациенту проведено детальное клинико-инструментальное обследование, включающее сбор анамнеза, осмотр, ЭКГ, функциональные тесты, рентгенографию и компьютерную томографию органов грудной клетки, УЗИ исследование брюшной полости и периферических лимфатических узлов, лабораторные анализы. Установлена IIIAS стадия заболевания. Диагностировано поражение десяти лимфатических зон: надключичных лимфатических узлов с обеих сторон (массивное), лимфатических узлов средостения и корня правого легкого (умеренное), подмышечных справа (массивное), парааортальных (массивное), подвздошных (справа -массивное, слева - умеренное), селезенки (умеренное). Симптомов интоксикации не было. Из факторов риска неблагоприятного прогноза заболевания наблюдалось поражение внутригрудных лимфатических узлов и селезенки, десять пораженных зон, 5 из которых были поражены массивно. Диагноз подтверждается гистологическим исследованием - склеронодулярный вариант лимфогранулематоза. Функциональный статус пациентки по шкале Карновского составил 80%. С 5 апреля по июль 2002 года больному проведено 4 курса полихимиотерапии по схеме CEA/ABVD с полной регрессией всех пораженных лимфатических коллекторов, подтвержденных контрольным клинико-инструментальным обследованием. Пересмотрен функциональный статус пациента по шкале Карновского - 100%. Достигнута полная ремиссия. Программа полихимиотерапии была завершена. Пациенту с августа 2002 года начата программа лучевой терапии с поэтапным сокращением полей. На первом этапе облучались коллекторы выше диафрагмы. Шейно-надключично-подчелюстная область облучалась с 2-х встречных полей размерами 22×18 см с разовой очаговой дозой 2 Гр, суммарной очаговой дозой 26 Гр. Далее размер полей уменьшен до 20×8 см (на 60% по площади) и суммарная очаговая доза доведена до 36 Гр на надключичные узлы. Подмышечные области облучались с 2-х встречных полей размерами 10×15 см с разовой очаговой дозой 2 Гр, суммарной очаговой дозой 26 Гр слева и 36 Гр справа. Средостение и корни легких (внутригрудная зона) облучались с двух встречных фигурных полей размерами 13×15 см с разовой очаговой дозой 2 Гр, суммарной очаговой дозой 26 Гр. Далее размер полей уменьшен до 9×12 см (на 45% по площади) и суммарная очаговая доза доведена до 30 Гр на верхнее средостение и правый корень. Через три недели после окончания первого этапа лучевой терапии, после краткого клинико-инструментального обследования, при котором диагносцирована полная ремиссия, проведен 2 этап лучевой терапии на парааортальную область и селезенку с двух встречных фигурных полей размерами 19×19 см с разовой очаговой дозой 2 Гр, суммарной очаговой дозой 26 Гр. Далее размер полей уменьшен до 19×12 см (на 37% по площади) и суммарная очаговая доза доведена до 30 Гр на вехне-парааортальные и селезенку, а на вехне-парааортальные полями 8×10 см (на 78% по площади) до 36 Гр. Через три недели после окончания второго этапа лучевой терапии, после краткого клинико-инструментального обследования, при котором диагносцирована полная ремиссия, проведен 3 этап лучевой терапии на подвздошную область с двух встречных фигурных полей размерами 17×14 см с разовой очаговой дозой 2 Гр, суммарной очаговой дозой 26 Гр. Далее размер полей уменьшен до 6×14 см (на 75% по площади) и суммарная очаговая доза доведена до 30 Гр на подвздошные справа, а на паховые - полями 10×14 см до 26 Гр. Лечение закончено 27 декабря 2002 года, и больной был отпущен под динамическое наблюдение. В целом, по сравнению со стандартной радикальной программой лучевой терапии, объем облучаемых зон уменьшился примерно на 30%, что привело к значительному снижению интегральной дозы за весь курс лучевой терапии.

Пример 2. Больная Г., 23 лет, амбулаторная карта 6615/98. Пациентке проведено детальное клинико-инструментальное обследование, включающее сбор анамнеза, осмотр, ЭКГ, функциональные тесты, рентгенографию и компьютерную томографию органов грудной клетки, УЗИ исследование брюшной полости и периферических лимфатических узлов, лабораторные анализы. Установлена ИВ стадия заболевания. Диагностировано поражение трех лимфатических зон: надключичных лимфатических узлов слева (массивное), средостения (умеренное), подмышечных справа (умеренное). Отмечены симптомы интоксикации - профузная ночная потливость и потеря веса более чем на 10%. Из факторов риска неблагоприятного прогноза заболевания наблюдались В-стадия и наличие массивно пораженных областей. Диагноз подтверждается гистологическим исследованием - склеронодулярный вариант лимфогранулематоза. Функциональный статус пациентки по шкале Карновского составил 90%. С 7 декабря по март 2002 года больной проведено 4 курса полихимиотерапии по схеме CHOPP/ABVD с частичной регрессией пораженных лимфатических коллекторов, подтвержденных контрольным клинико-инструментальным обследованием (остаточный узел в надключичной слева и средостении, степень регрессии опухолевой массы более 90%). Пересмотрен функциональный статус пациента по шкале Карновского - 100%. Достигнута частичная ремиссия. Программа полихимиотерапии была завершена. Пациентке с апреля 1999 года начата программа лучевой терапии с поэтапным сокращением полей. На первом этапе облучались коллекторы выше диафрагмы. Шейно-надключично-подчелюстная область облучалась с 2-х встречных полей размерами 22×16 см с разовой очаговой дозой 2 Гр, суммарной очаговой дозой 30 Гр. Далее размер полей уменьшен до 7×9 см (на 78% по площади) и суммарная очаговая доза доведена до 44 Гр. Подмышечные области облучались с 2-х встречных полей размерами 9×14 см с разовой очаговой дозой 2 Гр, суммарной очаговой дозой 30 Гр слева и 44 Гр справа. Средостение и корни легких (внутригрудная зона) облучались с двух встречных фигурных полей размерами 12×14 см с разовой очаговой дозой 2 Гр, суммарной очаговой дозой 30 Гр. Далее размер полей уменьшен до 7×9 см (на 63% по площади) и суммарная очаговая доза доведена до 44 Гр только на верхнее средостение. Через три недели после окончания первого этапа лучевой терапии после краткого клинико-инструментального обследования, при котором диагносцирована полная ремиссия, проведен 2 этап лучевой терапии на парааортальную область и селезенку с двух встречных фигурных полей размерами 17×19 см с разовой очаговой дозой 2 Гр, суммарной очаговой дозой 30 Гр. Лечение закончено 3 сентября 1999 года, и больная была отпущена под динамическое наблюдение. В целом, по сравнению со стандартной радикальной программой лучевой терапии, объем облучаемых зон уменьшился примерно на 25%, что привело к значительному снижению интегральной дозы за весь курс лучевой терапии. В дальнейшем проводились регулярные контрольные обследования. Последнее - в декабре 2002 года. Диагносцирована 4-летняя полная ремиссия. В октябре 2002 года больная родила здорового ребенка.

Способ лучевой терапии с поэтапным сокращением полей, как второй этап лечения после полихимиотерапии, применен у 96 больных лимфогранулематозом (основная группа). В контрольную группу вошли 166 пациентов с комплексным лечением, у которых использована стандартная радикальная программа лучевой терапии. Способ лучевой терапии с поэтапным сокращением полей позволил у 89,6% больных локально увеличить суммарную очаговую дозу на средостение и значительно снизить суммарные очаговые дозы на область корневых лимфатических узлов (р=0,0001). В целом, благодаря применению способа лучевой терапии с поэтапным сокращением полей, объем облучаемых зон уменьшается примерно на 20-30%, что приводит к снижению суммарной интегральной поглощенной дозы за весь курс лучевой терапии в 1,2-1,4 раза. 

Безрецидивная выживаемость.

Достоверные различия по показателю безрецидивной выживаемости получены на 3-6 годы после окончания лечения (р=0,010-0,022). В дальнейшие годы, несмотря на отсутствие достоверности, отмечены более чем 10% различия в показателях выживаемости (10-летняя - 92 и 79%), что говорит о преимуществе способа лучевой терапии с поэтапным сокращением полей.

Общая выживаемость.

Достоверные различия по показателю общей выживаемости зарегистрированы на 3 год (р=0,019). Отмечена тенденция к ухудшению показателей выживаемости в группе со стандартной программой лучевой терапии на 5-7 годы (р=0,053-0,099). В целом, примерно 10% различия в показателях выживаемости (10-летняя - 86 и 77%), говорят о преимуществе способа лучевой терапии с поэтапным сокращением полей.

Общая опухоль специфической выживаемости.

Достоверные различия по этому показателю зарегистрированы на 5 и 6 год (р=0,016-0,022). Отмечена тенденция к ухудшению показателей выживаемости в группе со стандартной программой лучевой терапии на 3, 4, 7, 8 годы (р=0,072-0,093). В целом, примерно 8-15% различия в показателях опухоль специфической выживаемости с 5 года (10-летняя - 99 и 86%) говорят о преимуществе способа лучевой терапии с поэтапным сокращением полей.

Получено достоверное снижение числа местных рецидивов в средостении и шейно-надключичной области после применения способа лучевой терапии с поэтапным сокращением полей (р=0,037). Снижение местных рецидивов в основной группе можно связать с локальным избирательным подведением нужных суммарных очаговых доз при проведении лучевой терапии с поэтапным сокращением полей после тщательного рестадирования заболевания.

Осложнения.

В целом, тяжелые осложнения (дыхательная недостаточность III степени, недостаточность кровообращения II-III степени, выраженные перикардиты, смерть от острой сердечной недостаточности или инфаркта миокарда) отмечены у 1 больного основной и у 10 - контрольной группы (1 и 6%, р=0,05).

Острые нелимфобластные лейкозы и вторичные злокачественные опухоли. 

Достоверных различий в группах не выявлено (1 и 0,6%, р<1,0). Острый лейкоз и рак диагностированы у одного пациента основной и контрольной групп. Больная основной группы с острым лейкозом в настоящее время жива, остальные умерли от сопутствующих заболеваний.

Предложенный способ лучевой терапии лимфогранулематоза позволил улучшить результаты выживаемости и числа местных рецидивов, снизить количество осложнений со стороны сердечно-легочной системы. 

Предложенный способ является доступным во всех онкологических (радиологических) отделениях, не требует специальной подготовки - это открывает широкие перспективы к его применению в практическом здравоохранении.

Литература

1. Kaplan H. The radical radiotherapy of regionally localized Hodgkin's disease // Radiology. - 1962. - v.78. - p.553-561.

2. Longo D.L., Glatstein E., Duffey P.L., et all. Alternating MOPP and ABVD chemotherapy plus mantle-field radiation therapy in patients with massive mediastinal Hodgkin's disease // J. Clin. Oncol. - 1997. - v.l5. - N.11. - P.3338-3346.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ лучевой терапии лимфогранулематоза, включающий облучение лимфатического коллектора, отличающийся тем, что на первом этапе у пациента проводят облучение на весь объем пораженного лимфатического коллектора суммарной очаговой дозой 26 Гр, на втором этапе проводят облучение на зоны коллектора в зависимости от степени их поражения с сокращением размеров полей: на зону остаточных после полихимиотерапии лимфатических узлов - до суммарной очаговой дозы 44 Гр, на зону массивно пораженных лимфатических узлов при наличии полного эффекта после полихимиотерапии - до 36 Гр, на зону умеренно пораженных лимфатических узлов при наличии полного эффекта после полихимиотерапии - до 30 Гр.