СПОСОБ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА

СПОСОБ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА


RU (11) 2252764 (13) C2

(51) 7 A61K31/704, A61K31/16, A61K31/475, A61K31/573, A61K31/166, A61K38/02, A61K31/664, A61P35/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 07.09.2007 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2005.05.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2003106006/14 
(22) Дата подачи заявки: 2003.03.04 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2003.03.04 
(43) Дата публикации заявки: 2004.09.10 
(45) Опубликовано: 2005.05.27 
(56) Аналоги изобретения: ШАХТАРИНА С.В. Лучевое, полихимиолучевое, лекарственное лечение первичных форм лимфогранулематоза I-IV стадий. Дисс. д.м.н. - Обнинск, 1995, с.35-36, 76-81. RU 2182481 С2, 20.05.2002. RU 2144835 С1, 27.01.2000. СА 2366787, 12.10.2000. SIEBER M. et al. Rapidly alternating COPP/ABV/IMEP is not superior toconventional alternating COPP/ABVD in combination 
with extended-field radiotherapy in intermediate-stage Hodgkin's lymphoma: final results of the German Hodgkin's Lymphoma Study Group Trial HD5. J. Clin. Oncol. 2002, Jan 15; 20(2):476-84, abstr. PubMed на сайте http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_ uids=11786577&dopt=Abstract.

(72) Имя изобретателя: Харченко В.П. (RU); Паньшин Г.А. (RU); Возный Э.К. (RU); Сотников В.М. (RU); Даценко П.В. (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Российский научный центр рентгенорадиологии МЗ РФ (RU) 
(98) Адрес для переписки: 117997, Москва, ул. Профсоюзная, 86, РНЦРР МЗ РФ 

(54) СПОСОБ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА
Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения лимфогранулематоза. Способ включает полихимиотерапию и лучевую терапию. При этом полихимиотерапию проводят по схеме: в первый и восьмой дни первого и третьего курсов вводят доксорубицин, циклофосфан, винкристин, а с первого по четырнадцатый дни - прокарбазин и преднизолон; при этом в первый и восьмой дни второго и четвертого курсов вводят доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин. Способ позволяет снизить количество поздних осложнений терапии, улучшает результаты безрецидивной, общей опухоли специфической выживаемости, уменьшает число циклов полихимиотерапии.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к способам комплексного лечения лимфогранулематоза, и может быть использовано в любом онкологическом (радиологическом) учреждении. 

Известны различные способы комплексного лечения с использованием цикловой полихимиотерапии и лучевой терапии. В последнее десятилетие в России и за рубежом наиболее часто применяется режим полихимиотерапии MOPP/ABVD (мустарген, винкристин, прокарбазин, преднизолон; доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин), когда после 3 курсов полихимиотерапии по схеме МОРР и 3 курсов полихимиотерапии по схеме ABVD проводится лучевая терапия по радикальной программе. Используется и другой способ комплексного лечения с применением 6 курсов полихимиотерапии по схеме СОРР (циклофосфан, винкристин, прокарбазин, преднизолон) и радикальной программы лучевой терапии.

Однако этот способ комплексного лечения лимфогранулематоза имеют ряд недостатков. При применении схем ABVD и МОРР в сочетании с лучевой терапией позволяет результаты безрецидивной выживаемости не превышают 80%. У больных лимфогранулематозом, которым проводится полихимиотерапия с использованием схемы MOPP/ABVD, в 3-5% в отдаленные сроки после окончания комплексного лечения диагностируется острый нелимфобластный лейкоз и в 3-8% - вторичные злокачественные опухоли.

Для снижения количества поздних осложнений, повышения эффективности результатов лечения, уменьшения затрат на проводимое лечение пациенту назначают доксорубицин, циклофосфан, винкристин в первый и восьмой дни, а прокарбазин и преднизолон - с первого по четырнадцатый дни первого и третьего курса полихимиотерапии; и изменяют режим введения доксорубицина, блеомицина, винбластина, дакарбазина с первого и четырнадцатого дня на первый и восьмой дни во втором и четвертом курсе полихимиотерапии.

Способ осуществляется следующим образом. Пациенту проводится детальное клинико-инструментальное обследование, включающее сбор анамнеза, осмотр, ЭКГ, функциональные тесты, рентгенографию и компьютерную томографию органов грудной клетки, УЗИ-исследование брюшной полости и периферических лимфатических узлов, лабораторные анализы. Устанавливается стадия заболевания, изучаются основные факторы риска неблагоприятного прогноза заболевания. Диагноз подтверждается гистологическим исследованием. Функциональный статус пациента оценивается по шкале Карновского, следует отметить, что низкое функциональное состояние пациентов до начала специального лечения не являлось противопоказанием к назначению цикловой полихимиотерапии. После этого больному назначается 1 курс полихимиотерапии по разработанной нами схеме СНОРР: на первый день цикла внутривенно струйно вводятся доксорубицин в расчетной дозе 25 мг/м2, циклофосфан в расчетной дозе 600 мг/м2, винкристин в расчетной дозе 1,4 мг/м2. На восьмой день цикла вводятся доксорубицин, циклофосфан, винкристин в тех же расчетных дозах. С первого по четырнадцатый день внутрь принимается прокарбазин в расчетной дозе 100 мг/м2 и преднизолон в расчетной дозе 40 мг/м 2. После окончания курса проводится двухнедельный перерыв в лечении (три недели после второго внутривенного введения химиопрепаратов). Перед вторым циклом полихимиотерапии пациенту проводится контрольное клинико-инструментальное обследование, включающее осмотр, ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ-исследование брюшной полости, лабораторные анализы. После этого больному назначается 2 курс полихимиотерапии по предлагаемой нами схеме ABVD: на первый день цикла внутривенно струйно вводятся доксорубицин в расчетной дозе 25 мг/м2, блеомицин в расчетной дозе 10 мг/м2, винбластин в расчетной дозе 6 мг/м2, дакарбазин в расчетной дозе 375 мг/м 2. На восьмой день цикла вводятся доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин в тех же расчетных дозах. После окончания курса проводится трехнедельный перерыв в лечении. Перед третьим циклом полихимиотерапии пациенту проводится контрольное клинико-инструментальное обследование, включающее осмотр, ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ-исследование брюшной полости, лабораторные анализы. После этого больному назначается 3 курс полихимиотерапии по схеме СНОРР. На первый день цикла внутривенно струйно вводятся доксорубицин в расчетной дозе 25 мг/м2, циклофосфан в расчетной дозе 600 мг/м2, винкристин в расчетной дозе 1,4 мг/м2. На восьмой день цикла вводятся доксорубицин, циклофосфан, винкристин в тех же расчетных дозах. С первого по четырнадцатый день внутрь принимается прокарбазин в расчетной дозе 100 мг/м2 и преднизолон в расчетной дозе 40 мг/м 2. После окончания курса проводится двухнедельный перерыв в лечении (три недели после второго внутривенного введения химиопрепаратов). Перед четвертым циклом полихимиотерапии пациенту проводится контрольное клинико-инструментальное обследование, включающее осмотр, ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ-исследование брюшной полости, лабораторные анализы. После этого больному назначается 4 курс полихимиотерапии по схеме ABVD. На первый день цикла внутривенно струйно вводятся доксорубицин в расчетной дозе 25 мг/м2, блеомицин в расчетной дозе 10 мг/м2, винбластин в расчетной дозе 6 мг/м2 , дакарбазин в расчетной дозе 375 мг/м2. На восьмой день цикла вводятся доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин в тех же расчетных дозах.

Рестадирование осуществляется через 3 недели после 4 курса полихимиотерапии и включает осмотр, ЭКГ, функциональные тесты, рентгенографию и компьютерную томографию органов грудной клетки, УЗИ-исследование брюшной полости и периферических лимфатических узлов, лабораторные анализы. Пересматривается функциональный статус пациента по шкале Карновского. При достижении полного эффекта или частичного эффекта, не менее 70% регрессии опухолевой ткани, программа полихимиотерапии считается завершенной. Пациенту назначается радикальная программа лучевой терапии. На первом этапе облучаются коллекторы выше диафрагмы. Шейно-надключичные, подмышечные области и средостение облучаются с двух встречных фигурных полей с разовой очаговой дозой 2 Гр, суммарные очаговые дозы в зависимости от поражения лимфатического коллектора доводятся до 30/36 Гр, с последующим локальным облучением остаточной опухоли до суммарной очаговой дозы 44 Гр. Через три недели после окончания первого этапа лучевой терапии после краткого клинико-инструментального обследования проводится 2 этап лучевой терапии на парааортальную область и селезенку с двух встречных фигурных полей с разовой очаговой дозой 2 Гр, суммарные очаговые дозы в зависимости от поражения лимфатического коллектора доводятся до 30/36 Гр, с последующим локальным облучением остаточной опухоли до суммарной очаговой дозы 44 Гр. У пациента с I, II, IV стадиями заболевания на этом программа комплексного лечения считается законченной. Через три недели после окончания второго этапа лучевой терапии у больного с III стадией лимфогранулематоза после краткого клинико-инструментального обследования проводится 3 этап лучевой терапии на подвздошные и паховые области с четырех фигурных полей с разовой очаговой дозой 2 Гр, суммарные очаговые дозы в зависимости от поражения лимфатического коллектора доводятся до 30/36 Гр, с последующим локальным облучением остаточной опухоли до суммарной очаговой дозы 44 Гр. На этом программа комплексного лечения считается законченной и больной отпускается под динамическое наблюдение. В дальнейшем проводились контрольные обследования пациентов с общепринятыми интервалами.

Пример 1. Больная Б., 19 лет, амбулаторная карта 637/95. Пациентке проведено детальное клинико-инструментальное обследование, включающее сбор анамнеза, осмотр, ЭКГ, функциональные тесты, рентгенографию и компьютерную томографию органов грудной клетки, УЗИ-исследование брюшной полости и периферических лимфатических узлов, лабораторные анализы. Установлена IIА стадия заболевания, диагностировано поражение шейно-надключичных лимфатических узлов с обеих сторон и лимфоузлов средостения. Симптомов интоксикации не было. Из факторов риска неблагоприятного прогноза заболевания наблюдалось массивное поражение средостения с медиастинально-торакальным индексом более 1/3, четыре пораженных зоны. Диагноз подтверждается гистологическим исследованием - склеронодулярный вариант лимфогранулематоза. Функциональный статус пациентки по шкале Карновского составил 90%. При расчете номограммы по соотношению роста, массы тела поверхность тела соответствовала 1,7 м2. С 10 февраля 1995 года больной назначен 1 курс полихимиотерапии по схеме СНОРР. На первый день цикла внутривенно струйно введен доксорубицин в дозе 40 мг, циклофосфан в дозе 1000 мг, винкристин в расчетной дозе 2 мг. На восьмой день цикла введен доксорубицин, циклофосфан, винкристин в тех же дозах. С первого по четырнадцатый день внутрь принимала прокарбазин в дозе 150 мг и преднизолон в расчетной дозе 60 мг. После окончания курса проведен двухнедельный перерыв в лечении. Перед вторым циклом полихимиотерапии пациентке проводилось контрольное клинико-инструментальное обследование, при котором диагносцирована 50% регрессия опухолевой ткани. После этого больной назначен 2 курс полихимиотерапии по схеме ABVD. На первый день цикла внутривенно струйно введены доксорубицин в дозе 40 мг, блеомицин в дозе 15 мг, винбластин в дозе 10 мг, дакарбазин в дозе 600 мг. На восьмой день цикла вводились доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин в тех же дозах. После окончания курса проведен трехнедельный перерыв в лечении. Перед третьим циклом полихимиотерапии пациентке проводилось контрольное клинико-инструментальное обследование, при котором диагносцирована положительная динамика в виде 70% регрессии опухолевой ткани в средостении, и 100% в шейно-надключичных областях. После этого больной назначен 3 курс полихимиотерапии по схеме СНОРР. На первый день цикла внутривенно струйно введен доксорубицин в дозе 40 мг, циклофосфан в дозе 1000 мг, винкристин в расчетной дозе 2 мг. На восьмой день цикла введен доксорубицин, циклофосфан, винкристин в тех же дозах. С первого по четырнадцатый день внутрь принимала прокарбазин в дозе 150 мг. После окончания курса проведен двухнедельный перерыв в лечении. Перед четвертьм циклом полихимиотерапии пациентке проводится контрольное клинико-инструментальное обследование, при котором степень регрессии медиастинальных лимфоузлов достигла 80%. После этого больной назначен 4 курс полихимиотерапии по схеме ABVD. На первый день цикла внутривенно струйно введены доксорубицин в дозе 40 мг, блеомицин в дозе 15 мг, винбластин в дозе 10 мг, дакарбазин в дозе 600 мг. На восьмой день цикла вводились доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин в тех же дозах. Рестадирование проведено через 3 недели после 4 курса полихимиотерапии, включало осмотр, ЭКГ, функциональные тесты, рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ-исследование брюшной полости и периферических лимфатических узлов, лабораторные анализы. Диагносцирована 90% регрессия медиастинальных лимфоузлов. Пересмотрен функциональный статус пациентки по шкале Карновского - 100%. Достигнут частичный эффект с 90% регрессии опухолевой ткани, программа полихимиотерапии была завершена. Пациентке начата радикальная программа лучевой терапии. На первом этапе облучались коллекторы выше диафрагмы. Шейно-надключичная, подмышечные области и средостение облучались с двух встречных фигурных полей с разовой очаговой дозой 2 Гр, суммарные очаговые дозы доведены до 36 Гр, в последующим проведено локальное облучение остаточной опухоли в средостении до суммарной очаговой дозы 44 Гр и надключичных областей до 44 Гр. Через три недели после окончания первого этапа лучевой терапии после краткого клинико-инструментального обследования, при котором диагносцирована полная ремиссия, проведен 2 этап лучевой терапии на парааортальную область и селезенку с двух встречных фигурных полей с разовой очаговой дозой 2 Гр, суммарной очаговой дозой 36 Гр. Лечение закончено 6 октября 1995 года и больная была отпущена под динамическое наблюдение. В дальнейшем проводились регулярные контрольные обследования. Последнее - в январе 2002 года. Диагносцирована 6-летняя полная ремиссия.

Пример 2. Больной А., 25 лет, амбулаторная карта 1630/98. Пациенту проведено детальное клинико-инструментальное обследование, включающее сбор анамнеза, осмотр, ЭКГ, функциональные тесты, рентгенографию и компьютерную томографию органов грудной клетки, УЗИ-исследование брюшной полости и периферических лимфатических узлов, лабораторные анализы. Установлена IVA стадия заболевания, диагностировано поражение шейно-надключичных и подмышечных лимфатических узлов с обеих сторон и лимфоузлов средостения, корней легких, правого легкого, перикарда. Выраженных симптомов интоксикации не было. Из факторов риска неблагоприятного прогноза заболевания наблюдалось массивное поражение средостения с медиастинально-торакальным индексом более 1/3, поражение корневых лимфоузлов, легкого, перикарда, восемь пораженных областей, среди которых шесть были поражены массивно. Диагноз подтверждается гистологическим исследованием - склеронодулярный вариант лимфогранулематоза. Функциональный статус пациента по шкале Карновского составил 80%. При расчете номограммы по соотношению роста, массы тела поверхность тела соответствовала 1,96 м2. С 10 февраля 1995 года больному назначен 1 курс полихимиотерапии по схеме СНОРР. На первый день цикла внутривенно струйно введен доксорубицин в дозе 50 мг, циклофосфан в дозе 1200 мг, винкристин в расчетной дозе 2 мг. На восьмой день цикла введен доксорубицин, циклофосфан, винкристин в тех же дозах. С первого по четырнадцатый день внутрь принимал прокарбазин в дозе 150 мг и преднизолон в расчетной дозе 60 мг. После окончания курса проведен двухнедельный перерыв в лечении. Перед вторым циклом полихимиотерапии пациенту проводилось контрольное клинико-инструментальное обследование, при котором диагносцирована 70% регрессия опухолевой ткани. После этого больному назначен 2 курс полихимиотерапии по схеме ABVD. На первый день цикла внутривенно струйно введены доксорубицин в дозе 50 мг, блеомицин в дозе 20 мг, винбластин в дозе 10 мг, дакарбазин в дозе 700 мг. На восьмой день цикла вводились доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин в тех же дозах. После окончания курса проведен трехнедельный перерыв в лечении. Перед третьим циклом полихимиотерапии пациенту проводилось контрольное клинико-инструментальное обследование, при котором диагносцирована дальнейшая положительная динамика в виде 90% регрессии опухолевой ткани. После этого больной назначен 3 курс полихимиотерапии по схеме СНОРР. На первый день цикла внутривенно струйно введен доксорубицин в дозе 50 мг, циклофосфан в дозе 1200 мг, винкристин в расчетной дозе 2 мг. На восьмой день цикла введен доксорубицин, циклофосфан, винкристин в тех же дозах. С первого по четырнадцатый день внутрь принимал прокарбазин в дозе 150 мг. После окончания курса проведен двухнедельный перерыв в лечении. Перед четвертьм циклом полихимиотерапии пациенту проводится контрольное клинико-инструментальное обследование, при котором степень регрессии опухолевой ткани достигла 100%. После этого больному назначен 4 курс полихимиотерапии по схеме ABVD. На первый день цикла внутривенно струйно введены доксорубицин в дозе 50 мг, блеомицин в дозе 20 мг, винбластин в дозе 10 мг, дакарбазин в дозе 700 мг. На восьмой день цикла вводились доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин в тех же дозах. Рестадирование проведено через 3 недели после 4 курса полихимиотерапии, включало осмотр, ЭКГ, функциональные тесты, рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ-исследование брюшной полости и периферических лимфатических узлов, лабораторные анализы. Подтверждена полная ремиссия. Пересмотрен функциональный статус пациента по шкале Карновского - 90%. Программа полихимиотерапии была завершена. Пациенту начата радикальная программа лучевой терапии. На первом этапе облучались коллекторы выше диафрагмы. Шейно-надключичная, подмышечные области и средостение облучались с двух встречных фигурных полей с разовой очаговой дозой 2 Гр, суммарные очаговые дозы доведены до 36 Гр, в последующим проведено локальное облучение до суммарной очаговой дозы 44 Гр. Через три недели после окончания первого этапа лучевой терапии после краткого клинико-инструментального обследования, при котором диагносцирована полная ремиссия, проведен 2 этап лучевой терапии на парааортальную область и селезенку с двух встречных фигурных полей с разовой очаговой дозой 2 Гр, суммарной очаговой дозой 36 Гр по 6 ноября 1998 года. На этом программа комплексного лечения была закончена, и больной был отпущен под динамическое наблюдение. В дальнейшем проводились регулярные контрольные обследования. Последнее - в марте 2002 года. Диагносцирована 3-летняя полная ремиссия.

С 1990 по 2000 годы пролечено 122 больных с морфологически подтвержденным лимфогранулематозом с I - IV стадиями заболевания. У 20 пациентов проводилось комплексное лечение с использованием полихимиотерапии CHOPP/ABVD (4 курса), у 102 пациентов - МОРР/ABVD (6 курсов).

После цикловой полихимиотерапии объективный эффект у 100% больных при применении способа CHOPP/ABVD и у - 94,1% - способа MOPP/ABVD. Проведение лучевой терапии позволило достоверно увеличить количество полных эффектов при способе CHOPP/ABVD с 65% до 100% и при способе MOPP/ABVD - с 43,1% до 86,3%.

Используемые схемы полихимиотерапии имели обратимую токсичность, что позволило у всех больных проводить введения цитостатиков в строго положенные сроки, без увеличения интервалов между циклами и с соблюдением режима дозировок. Различий в количестве ранних осложнений (пневмониты, эзофагиты и.т.д) не было. Серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы нами не отмечено. Симптомы дыхательной недостаточности, выраженные у 5-10% больных, связаны с формированием выраженного постлучевого пневмосклероза. Клинико-лабораторных данных, демонстрирующих токсическое воздействие вышеуказанных препаратов на печень, почки мы не получили.

Безрецидивная выживаемость.

Достоверные различия по показателю безрецидивной выживаемости получены на 1-5 годы после окончания лечения (р=0,012 - 0,022) с тенденцией к достоверности на 6 год (р=0,086). 22% различия в показателях выживаемости (5-летняя - 100% и 78,9%) говорят о преимуществе способа комплексного лечения с полихимиотерапией по схеме CHOPP/ABVD.

Общую выживаемость.

Достоверные различия по показателю общей выживаемости не выявлено. В целом, примерно 10% различия в показателях выживаемости (5-летняя - 95% и 86,7%), говорят о преимуществе способа комплексного лечения с полихимиотерапией по схеме CHOPP/ABVD.

Общую опухоль специфическую выживаемость.

Достоверные различия по этому показателю зарегистрированы на 3 и 4 годы (р=0,021-0,045). Отмечена тенденция к ухудшению показателей выживаемости при способе комплексного лечения с полихимиотерапией MOPP/ABVD на 5 год (р=0,096). В целом, 11% различия в показателях опухоль специфической выживаемости на 5 год (100% и 88,9%), говорят о преимуществе способа комплексного лечения с полихимиотерапией по схеме CHOPP/ABVD.

Анализ поздних осложнений. Вторичные злокачественные опухоли и острые нелимфобластные лейкозы при способе CHOPP/ABVD зарегистрированы не были, при способе MOPP/ABVD - отмечены у 1% пациентов (по 1 из 102 больных).

Предложенный способ комплексного лечения лимфогранулематоза позволил улучшить результаты безрецидивной и общей опухоли специфической выживаемости, сократить время комплексного лечения лимфогранулематоза за счет снижения числа циклов полихимиотерапии и уменьшить затраты на проводимое лечение.

Предложенный способ является доступным во всех онкологических (радиологических) отделениях, не требует специальной подготовки - это открывает широкие перспективы к его применению в практическом здравоохранении. 

Литература

1. Байсоголов Г.Д., Афанасьева Н.В., Шахтарина С.В. Лечение лимфогранулематоза при поражении медиастинальных лимфатических узлов и вовлечении в процесс легких.//"Мед.радиол." - 1990. - №.5. - С. 10-13.

2. Raemaekers, M.Burgers, M. Henry-Amar et al. Patients with stage III/IV Hodgkin's disease in partial remission after MOPP/ABV chemotherapy have excellent prognosis after additional involved field radiotherapy: Interim results from the ongoing EORTC LCG and GPMC phase III trial/Annals of Oncology - 1997. - v.9. - 1+. - p.111-114.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ комплексного лечения лимфогранулематоза, включающий полихимиотерапию и лучевую терапию, отличающийся тем, что полихимиотерапию проводят по схеме: в первый и восьмой дни первого и третьего курсов вводят доксорубицин, циклофосфан, винкристин, а с первого по четырнадцатый дни - прокарбазин и преднизолон; при этом в первый и восьмой дни второго и четвертого курсов вводят доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин.