СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОБЪЕМА ОПУХОЛЕВОГО ПОРАЖЕНИЯ КОСТНОГО МОЗГА И ОСТАТОЧНОГО ОБЪЕМА ГЕМОПОЭТИЧЕСКОГО КОСТНОГО МОЗГА У БОЛЬНЫХ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗОМ

СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОБЪЕМА ОПУХОЛЕВОГО ПОРАЖЕНИЯ КОСТНОГО МОЗГА И ОСТАТОЧНОГО ОБЪЕМА ГЕМОПОЭТИЧЕСКОГО КОСТНОГО МОЗГА У БОЛЬНЫХ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗОМ


RU (11) 2200467 (13) C1

(51) 7 A61B6/02 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 07.09.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2003.03.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2001125871/14 
(22) Дата подачи заявки: 2001.09.20 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2001.09.20 
(45) Опубликовано: 2003.03.20 
(56) Аналоги изобретения: MORGUET AJ. et al Myocardial distribution of indium -111- antumyosin Fab and technetium - 99m-sstamibi in experimental nontransmural infaction. J.NUCL. MED. 1992 N2, p. 223-228 RU 2122431 С1, 27.11.1998. RU 2072852 С1, 27.11.1997. 
(71) Имя заявителя: НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова 
(72) Имя изобретателя: Канаев С.В.; Новиков С.Н.; Жукова Л.А. 
(73) Имя патентообладателя: НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова 
(98) Адрес для переписки: 197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, 68, НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова 

(54) СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОБЪЕМА ОПУХОЛЕВОГО ПОРАЖЕНИЯ КОСТНОГО МОЗГА И ОСТАТОЧНОГО ОБЪЕМА ГЕМОПОЭТИЧЕСКОГО КОСТНОГО МОЗГА У БОЛЬНЫХ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗОМ 

Способ может быть использован в медицине, а именно в радионуклидной диагностике и лучевой терапии. После внутривенного введения радиоколлоидов, меченных 99 mTc, производят визуализацию всего объема гемопоэтического костного мозга. Выявляют характер - очаговое, многоочаговое и диффузное - и топографию костно-мозговых изменений. Проводят построение зон интереса над пораженным и непораженным костным мозгом. Определяют значения искомых объемов по математическим формулам. Способ позволяет точно определить объем и топографию опухолевых изменений с помощью доступного и неинвазивного метода. 3 ил. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, а именно к радионуклидным методам определения объема гемопоэтического и метастатически пораженного костного мозга (КМ).

Проблема определения объема опухолевого поражения КМ и его остаточного гемопоэтического объема у больных лимфогранулематозом остается до конца не решенной, что связано с трудностями получения изображения всего КМ за одно исследование, а также с необходимостью комбинации анатомической информации с данными о топографии гемопоэза. Актуальность данной проблемы состоит в том, что эффективность терапевтических мероприятий, так же как переносимость различных лечебных протоколов у больных лимфогранулематозом при очаговом и генерализованном поражении КМ, существенно отличаются. Таким образом, данная информация не только имеет важное прогностическое значение, но в значительной степени влияет на выбор терапевтической тактики.

В настоящее время трепанобиопсия подвздошных костей является основным методом (Мс Kenna, 1992) выявления метастатических изменений в костном мозге. Вместе с тем нами (Канаев, 2001) была показана низкая чувствительность (всего 36%) трепанобиопсии при определении опухолевого поражения костного мозга у больных лимфогранулематозом. Кроме того, данный метод обладает целым рядом принципиальных недостатков: инвазивностью и вследствие этого техническими сложностями и высоким риском серьезных осложнений при диагностике изменений в позвоночнике, костях черепа, длинных трубчатых костях, а также невозможностью использования трепанобиопсии для определения объема и точной топографии костномозговых метастазов.

Многие из перечисленных сложностей могут быть решены с помощью магнитно-резонансной томографии (Vogler, 1988). Высокая разрешающая способность, неинвазивность, возможность визуализации практически любой анатомической области, отсутствие лучевых нагрузок и серьезных противопоказаний, за исключением случаев клаустрофобии, являются несомненными достоинствами данного метода. Изучение возможностей магнитно-резонансной томографии при диагностике опухолевого поражения КМ при лимфогранулематозе показало ее высокую чувствительность при удовлетворительной специфичности (Schicha, 1989). Вместе с тем широкое клиническое использование метода сдерживается его высокой стоимостью и ограниченной доступностью. Отмечаются принципиальные сложности в получении магнитно-резонансного изображения всего объема КМ за одно исследование. Кроме того, следует помнить, что магнитно-резонансная томография является методом, позволяющим получать анатомическую информацию о состоянии КМ, но имеющая значительные ограничения при определении топографии гемопоэза. По вышеперечисленным причинам на сегодняшний день имеются существенные трудности в использовании магнитно-резонансной томографии для определения объема метастатических изменений и оценки остаточного объема гемопоэтического КМ (Moore, 1990).

Прототипом изобретения является сцинтиграфия с помощью меченых коллоидов, которая так же, как и магнитно-резонансная томография, служит эффективным инструментальным методом визуализации KM (Munz, 1992). Принципиальная особенность сцинтиграфии заключается в том, что данный метод позволяет получать так называемые функциональные изображения КМ. Иными словами, изображения, которые позволяют судить и об анатомических (например, о наличии метастатических изменений), и о функциональных (например, о топографии гемопоэза, об объеме и локализации участков локальной гемодепрессии) изменениях в нем (Reske, 1991). Возможность получения сцинтиграфической картины всего объема гемопоэтического КМ за одно исследование и в относительно короткие сроки является еще одним важным достоинством способа. Наконец, неинвазивность, умеренная стоимость, простота исполнения и интерпретации результатов открывают перспективы для широкого клинического использования сцинтиграфии КМ. Техническим результатом изобретения является повышение информативности и объективности способа определения объема опухолевого поражения костного мозга и его остаточного гемопоэтического объема. Это достигается за счет того, что через 45-90 мин после в/в ведения раствора микроколлоидных частиц, меченных 99mТс, производится радионуклидная визуализация всего объема гемопоэтического костного мозга по программе "все тело". В случае выявления метастатических изменений последние классифицируются как очаговые, многоочаговые или диффузные. На заключительном этапе производится количественное определение относительного объема пораженного и оставшегося гемопоэтического костного мозга.

Способ осуществляется следующим образом.

При радионуклидной визуализации костного мозга возможно использование нескольких радиофармацевтических препаратов (РФП). В частности, лейкоцитов и антилейкоцитарных антител, меченных изотопами индия или технеция, индия-трансферрина и радиоколлоидов с различным диаметром частиц. В предлагаемом нами способе предпочтение отдается коллоидным РФП, а именно - отечественным РФП "Корену" и "Технефиту", которые готовятся ex-temporo на основе стандартных наборов и элюата 99mТс. Радионуклидная визуализация костного мозга производится через 45-90 мин после внутривенного введения 370-740 МБк коллоидов, меченных 99mТс. Перед проведением сцинтиграфии КМ пациент располагается на диагностическом столе в положении исследования (на спине или на животе) и под экраном гамма-камеры на поверхность его тела помещаются экранирующие свинцовые блоки на область селезенки и печени. После чего начинается сбор информации в передней и задней проекциях по программе "все тело" при скорости движения детектора 10 см/мин. На следующем этапе производится качественный и полуколичественный анализ радионуклидных изображений костного мозга. При обнаружении сцинтиграфических признаков поражения (патологической гипофиксации радиоколлоидов в проекции КМ) выявленные изменения классифицируются как очаговые, многоочаговые и диффузные. При этом очаговая гипофиксация проявляется в виде ограниченного участка пониженного накопления РФП на фоне его нормального поглощения в симметричных и/или прилежащих отделах КМ. Пример очаговой гипофиксации РФП представлен на фиг.1. Многоочаговая гипофиксация определяется при наличии 3-х и более очагов патологической гипофиксации РФП в различных анатомических регионах (фиг.2). Диффузная гипофиксация (фиг. 3) диагностируется при выраженном снижении или отсутствии накопления РФП в осевом скелете, при котором не удается достигнуть его отчетливого изображения. С клинической точки зрения важно отметить, что при очаговом поражении КМ у большинства больных отмечается достаточно высокая толерантность к радио-, полихимиотерапии и их комбинации. Напротив, у пациентов с многоочаговыми и диффузными изменениями в КМ гематологическая толерантность, как правило, резко снижена, что значительно ограничивает возможности традиционной противоопухолевой терапии. Для более точной оценки резервов гемопоэза при очаговом и многоочаговом поражении КМ нами предлагается способ определения относительного объема оставшегося гемопоэтического КМ (ООГКМ). Для достижения данной цели на первом этапе формируют зоны интереса (в передней и задней проекциях), включающие в себя весь объем КМ, накапливающего коллоидные РФП, и определяют суммарное количество зарегистрированных импульсов (СЧИ) в данных зонах интереса. После чего в передней и задней проекциях производят построение дополнительных зон интереса, соответствующих очагу поражения КМ, и определяют их объем в пикселах (ОП). Затем осуществляют построение зон интереса (для каждой проекции) в прилежащем участке неизмененного КМ, активно накапливающего коллоидные РФП, и определяют их удельную активность (УА) - число импульсов в 1 пикселе. Наконец, рассчитывают функциональный объем замещенного костного мозга (ФОЗКМ), умножая удельную активность в прилежащих участках нормального КМ на количество пикселов в очаге поражения КМ. На завершающем этапе проводят расчет относительного объема оставшегося гемопоэтического КМ по следующим формулам:

Формула 1.

ООГКМ(%)=100(%)-100(%)ФОЗКМ/(СЧИ+ФОЗКМ)

ООГКМ - относительный объем оставшегося гемопоэтического КМ (в процентах);

СЧИ - суммарное число импульсов в зоне интереса "весь КМ";

ФОЗКМ - функциональный объем замещенного костного мозга (рассчитывается по формуле 2).

Формула 2.

ФОЗКМ=УАОП

УА - удельная активность (количество импульсов в 1 пикселе) в нормальном КМ, прилежащем к области поражения;

ОП - количество пикселов в зоне интереса, ограничивающей область поражения КМ.

Клиническая практика показывает, что гематологическая толерантность при проведении полихимиотерапии и химиолучевого лечения лимфогранулематоза значительно снижается при величине относительного объема оставшегося гемопоэтического КМ менее 70%.

Способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Больной К. , поступил в клинику НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова с жалобами на лихорадку, потерю веса, увеличенные подмышечные, шейные, надключичные лимфоузлы. При гистологическом исследовании биоптата надключичного лимфоузла установлен диагноз "Лимфогранулематоз, нодулярный склероз." При первичном стадировании больного выявлена IVБ стадия заболевания с поражением периферических лимфоузлов, селезенки и костного мозга. При радионуклидной визуализации костного мозга обнаружен единичный очаг поражения в теле левой подвздошной кости. Остаточный объем гемопоэтического КМ составил 94%. Проведение 6 циклов полихимиотерапии (MOPP-ABV) не осложнилось цитопенией и было выполнено без перерывов. Согласно запланированной схеме лечения проведено облучение всех манифестировавших опухолевых очагов, в том числе очага поражения костного мозга в теле подвздошной кости. Достигнута полная клиническая ремиссия, которая продолжается до настоящего времени (более 3 лет).

Пример 2.

Больной К. , поступил в клинику НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова с жалобами на лихорадку, слабость, потливость по ночам, увеличенные паховые лимфоузлы. При гистологическом исследовании биоптата подмышечного лимфоузла установлен диагноз "Лимфогранулематоз, смешанно-клеточный вариант." При первичном стадировании больного установлена IVБ стадия заболевания с поражением средостенных, шейно-надключичных и подмышечных лимфоузлов с обеих сторон, парааортальных, подвздошных и паховых лимфоузлов слева, селезенки и костного мозга. При радионуклидной визуализации костного мозга выявлено многоочаговое поражение костного мозга тел обеих подвздошных костей, 3, 4, 5 грудных, 3-4 поясничных позвонков, грудины, проксимальной трети правой бедренной кости. Объем пораженного КМ составил 34%, остаточный объем гемопоэтического КМ - 66%. После проведения 3-х циклов полихимиотерапии по схеме ABVD возникла длительная (более 6 недель) лейкопения, последующие попытки осуществления различных схем полихимиотерапии прерывались повторными лейко- и тромбоцитопениями. Через 16 месяцев после установления диагноза больной погиб на фоне прогрессирования опухолевого процесса.

Предлагаемый способ впервые позволяет решить важную задачу одномоментной (за одно исследование) визуализации всех опухолевых очагов поражения костного мозга с возможностью качественной и количественной оценки объема пораженного и остаточного объема гемопоэтического костного мозга. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ определения объема метастатически пораженного и оставшегося объема гемопоэтического костного мозга у больных лимфогранулематозом, включающий сцинтиграфию с помощью меченых коллоидов, отличающийся тем, что через 45-90 мин, после внутривенного введения 370-740 МБк коллоидов, меченых 99 mTc, получают функциональное изображение всего объема гемопоэтического костного мозга (КМ), выявляют характер - очаговое, многоочаговое или диффузное и топографию костно-мозговых изменений и, после построения зон интереса над пораженным и непораженным костным мозгом, определяют значения искомых объемов по формулам

ООГКМ(%)= 100(%)-100(%)* ФОЗКМ/(СЧИ+ФОЗКМ),

где ООГКМ - относительный объем оставшегося гемопоэтического КМ;

СЧИ - суммарное число импульсов в зоне интереса "весь КМ";

ФОЗКМ - функциональный объем замещенного костного мозга:

ФОЗКМ= УА*ОП,

где УА - удельная активность - количество импульсов в 1 пикселе в нормальном КМ, прилежащем к области поражения;

ОП - количество пикселов в зоне интереса, ограничивающей область поражения КМ.