СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ И ПОСТЛУЧЕВОЙ ЛЕЙКОПЕНИИ

СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ И ПОСТЛУЧЕВОЙ ЛЕЙКОПЕНИИ


RU (11) 2179447 (13) C2

(51) 7 A61K35/16 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2002.02.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 99116693/14 
(22) Дата подачи заявки: 1999.07.27 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1999.07.27 
(45) Опубликовано: 2002.02.20 
(56) Аналоги изобретения: RU 2051683 С1, 10.01.1996. RU 2078581 С1, 10.05.1997. RU 2063243 С1, 10.07.1996. МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства, т.2. - М.: Медицина, 1993, с. 182. 
(71) Имя заявителя: Башкирский государственный медицинский университет 
(72) Имя изобретателя: Сакаева Д.Д.; Жбанкова Т.И. 
(73) Имя патентообладателя: Сакаева Дина Дамировна; Жбанкова Татьяна Ивановна 

(54) СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ И ПОСТЛУЧЕВОЙ ЛЕЙКОПЕНИИ 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и касается профилактики и лечения гематологических осложнений химиотерапии и лучевой терапии. Сущность изобретения состоит в том, что больному внутривенно капельно со скоростью 30 капель/мин вводят 100-200 мг цирулоплазмина в 200 мл изотонического раствора хлорида натрия ежедневно, в течение 5-7 дней. Препарат эффективен при введении как до химиотерапии, так и на фоне проведения химиотерапии. Способ позволяет повысить эффективность лечения и профилактики цитостатической и постлучевой лейкопении. 2 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии.

Прототипом изобретения является способ профилактики и лечения цитостатической и постлучевой лейкопении колониестимулирующими факторами (КСФ) (В. А. Горбунова, 1997, Addison I. E. , Johnon В. , Deveroux S. et al. , 1989, Marty M. , 1994, Sieff S. , Emerson S. , Donahue R. , et al. , 1990, Summer haues M. , 1995). КСФ, к которым относятся рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (рчГ - КСФ) и рекомбинантный человеческий гранулоцитарно - макрофагальный фактор (рчГМ - КСФ), стали использоваться в клинических испытаниях с 1987 года и в обычной клинической практике с 1991 года. Эти гемопоэтические ростовые факторы снижают частоту возникновения тяжелых инфекционных осложнений, возникающих в период нейтропении после применения цитостатической терапии, позволяют проводить терапию в оптимальные сроки.

В настоящее время на фармацевтическом рынке существуют три миелоидных фактора роста: один ГМ - КСФ (молграмостим, Шеринг-Плау-Сандоз) и два Г - КСФ (филграстим, Амджен-Рош, и ленограстим, Рон - Пуленк). Молграстим и филграстим получают путем экспрессии человеческого гена в бактерии E. coli, а ленограстим - в клетках яичников китайских хомячков. КСФ вводят путем подкожных инъекций или коротких внутривенных 30-минутных инфузий на 5% растворе глюкозы. Первую дозу препарата следует вводить не ранее чем через 24 часа после окончания химиотерапии, при профилактическом введении - не позднее 24 часов до начала химиотерапии. Введение препарата на фоне химиотерапии невозможно, его стимулирующий эффект снимается цитостатиками.

В современных экономических условиях КСФ становятся недоступными для практического здравоохранения в связи с их высокой стоимостью (одна доза стоит 150-170 долларов США, на курс необходимо 3-5 доз).

Техническим результатом изобретения является предупреждение и коррекция цитостатической и постлучевой лейкопении у больных со злокачественными новообразованиями.

Технический результат достигается внутривенным капельным введением 100-200 мг церулоплазмина в 200 мл изотонического раствора хлорида натрия на одно введение, курс составляет 5-7 инфузий.

Церулоплазмин - медьсодержащий фермент альфа - 2 - глобулиновой фракции сыворотки крови человека, являющийся одним из факторов защиты организма при стрессовых физиологических состояниях.

Фармакологические свойства: основной антиоксидант крови обладает стимулирующим влиянием на эритропоэз при различных анемиях. Препарат уменьшает иммунодепрессивный эффект и оказывает детоксицирующее действие. Выявленное нами протективное действие церулоплазмина на мембраны лейкоцитов заключаются в том, что он восстанавливает кислород с помощью пары ионов меди до воды, перехватывает свободные кислородные радикалы и предохраняет липидсодержащие структуры клеточных мембран от прямого цитотоксического действия противоопухолевых агентов.

Способ осуществляется следующим образом: церулоплазмин - лиофилизированный порошок голубого цвета во флаконах по 100 мг. Содержимое одного флакона растворяют в 200 мл изотонического раствора хлорида натрия и вводят внутривенно капельно со скоростью 30 капель в минуту из расчета 2-5 мг на 1 кг массы тела, но не более 200 мг на одно введение. Курс составляет 5-7 инфузий препарата.

С профилактической целью препарат назначают больным, у которых есть высокий риск развития цитостатической и постлучевой лейкопении (пожилой возраст, генерализация процесса, предшествующая цитостатическая и лучевая терапия, дефицит массы тела, тяжелое общее состояние, сопутствующая патология печени, легких и почек), либо при стойкой лейкопении, когда больные не могут начать следующий курс химиотерапии или продолжить следующее введение начатого курса.

С лечебной целью препарат применяют у пациентов с развившейся лейкопенией. Выявлено, что введение церулоплазмина с профилактической целью самому тяжелому контингенту больных с генерализованными формами злокачественных опухолей, имеющих исходную лейкопению, позволяет сохранить уровень лейкоцитов у этой группы больных на исходных значениях и провести запланированные курсы лучевой и химиотерапии в полном объеме (табл. 1).

Применение препарата с профилактической целью больным с числом курсов предшествующей химиотерапии более четырех и имеющим в анамнезе облучение позволяет поддержать уровень лейкоцитов на исходных цифрах (табл. 2).

При введении препарата с лечебной целью, наблюдается достоверное возрастание уровня лейкоцитов у больных с лейкопенией различной степени выраженности (даже IV степени).

При цитостатической и постлучевой лейкопении общий положительный эффект церулоплазмина составляет 85%. При введении с лечебной целью - 93%. При профилактическом введении удается сохранить исходный уровень лейкоцитов, что позволяет провести курс химиотерапии в полном объеме даже на этих цифрах.

Пример 1. Больная К. , 62 года. Диагноз: рак молочной железы ст. 3Б гр 4, множественные метастазы в печень, легкие, кости. В анамнезе 10 курсов полихимиотерапии, лучевая терапия по радикальной программе. Сопутствующий диагноз: гипохромная анемия 1 степени, гипертоническая болезнь 2 стадии. Предыдущие курсы четырежды осложнялись лейкопенией 2-3 степени. Проведен курс терапии таксотером. Одним из основных побочных эффектов препарата является гемодепрессия, возникающая на 7-9-е сутки от момента введения таксотера. Надир лейкоцитов на 8-е сутки составил 0,3109/л. У больной отмечался мукозит, артериальная гипотония. В тот же день в комплексную терапию был включен церулоплазмин по 200 мг в 200 мл изотонического раствора хлорида натрия ежедневно, препарат вводился пятикратно. На 6-е сутки уровень лейкоцитов составил 3,6109/л, без применения других стимуляторов лейкопоэза.

Пример 2. Больная Л. , 42 лет. Диагноз: лимфогранулематоз 3Б ст гр 2. В анамнезе 3 курса полихимиотерапии, 3 этапа облучения по радикальной программе. После последнего курса облучения развилась стойкая длительная лейкопения 2 степени, не позволяющая продолжить индукционную полихимиотерапию. С профилактической целью больной был назначен внутривенно капельно раствор церулоплазмина в дозе 100 мг в 200 мл изотонического раствора хлорида натрия ежедневно, после пяти инфузий уровень лейкоцитов повысился до 1 степени лейкопении, что позволило начать курс терапии, а дальнейшее пятикратное введение препарата в той же дозе - завершить его. Угрожающих жизни осложнений и проявлений побочного действия, требующих отмены препарата, нами отмечено не было. Из побочных эффектов наблюдались: ощущение прилива крови к лицу, озноб и кратковременное повышение температуры до 38-38,5oС. Следует отметить чрезвычайную простоту методики, ее невысокую стоимость, а также безопасность.

Наш опыт лечения и профилактики цитостатической и постлучевой лейкопении у онкологических больных препаратом церулоплазмин позволяет считать этот метод альтернативным традиционному подходу. Так, применение в приведенных клинических ситуациях традиционных стимуляторов лейкопоэза позволяет достигать ощутимых результатов лишь на 10-14-е сутки приема (пентоксил, метилурацил, лейкоген), что значительно удлиняет интервалы между курсами химиотерапии, либо удлиняет перерыв внутри самого курса лечения, тем самым значительно снижает ожидаемый эффект химиотерапии.

Использование КСФ чрезвычайно дорого. Так, стоимость курса терапии лейкомаксом в дозе 400 мкг (доза для пациента весом 60-70 кг) составляет 450-600 долларов США. При возникновении осложнения, когда счет идет на дни и даже на часы, доставка этого препарата до пациента сопряжена с рядом технических сложностей. Курс терапии церулоплазмином даже при расчете на 10 введений составляет 67 долларов. В современных экономических условиях данный препарат доступен для большого числа пациентов. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ профилактики и лечения цитостатической и постлучевой лейкопении путем введения лекарственного препарата, отличающийся тем, что внутривенно капельно вводят 100-200 мг церулоплазмина в 200 мл изотонического раствора хлорида натрия ежедневно, в течение 5-7 дней.