СПОСОБ ЭКСПРЕСС-ДИАГНОСТИКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

СПОСОБ ЭКСПРЕСС-ДИАГНОСТИКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ


RU (11) 2100958 (13) C1

(51) 6 A61B5/00, A61B5/02, A61B5/0402 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 29.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 1998.01.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 95120388/14 
(22) Дата подачи заявки: 1995.12.13 
(45) Опубликовано: 1998.01.10 
(56) Аналоги изобретения: Селюжицкий И.В. Опухолевые маркеры в диагностике и мониторинге злокачественных новобразований в условиях многопрофильного лечебного учреждения. Автореф. дис. на соиск. уч. степ. док.мед. наук. - М.: 1995. 
(71) Имя заявителя: Дзюба Константин Владимирович; Говоров Валентин Евгеньевич 
(72) Имя изобретателя: Дзюба Константин Владимирович; Говоров Валентин Евгеньевич 
(73) Имя патентообладателя: Дзюба Константин Владимирович; Говоров Валентин Евгеньевич 

(54) СПОСОБ ЭКСПРЕСС-ДИАГНОСТИКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ 

Изобретение относится к медицине, функциональной диагностике, онкологии. Сущность: регистрируют от нескольких сотен до нескольких тысяч R-R-интервалов электрокардиограммы (N), вычисляют по стандартным формулам статистические характеристики: среднее значение длительностей R-R-интервалов, дисперсию Dr=M2-(Mr)2 моды, ассимметрию , эксцесс моды и гладкость по формуле: вычисляют число (n) R-R-интервалов, удовлетворяющих условию (i) < n(i) (i+1), где вычисляют по формуле: С помощью цепей Маркова вычисляют вероятность (p) динамики изменения длительности подсчитанных таким образом n(i) в сторону их увеличения или уменьшения, формируют код ритмограммы в виде последовательности вычислительных значений Mr, Dr, Ar, Er, Sr, P, определяют ближайший код больного YZ и ближайший код здорового YW по величине евклидова расстояния dist между кодом обследуемого и имеющимися в выборке кодами ритмограмм групп здоровых и больных онкологическими заболеваниями; вычисляют распознающую функцию по формуле: При f(X)>10 делается вывод об отсутствии у обследуемого злокачественных новообразований, при f(X)<-10 делается вывод о наличии рака или хронического процесса с опухолевой трансформацией, и при -10f(X)10 обследуемый относится к группе риска опухолевого роста. Способ позволяет выявлять злокачественные опухоли различных органов, в том числе и на ранних стадиях независимо от места их локализации, а также выявлять лиц, относящихся к группе риска онкологических заболеваний. Способ прост, неинвазивен и может применяться для скринингового обследования населения. 2 табл., 1 ил. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, а именно к способам диагностики онкологических заболеваний различных органов, в том числе и на ранних стадиях. Оно предназначено для выявления наличия злокачественной опухоли независимо от ее локализации, а также для выявления больных, относящихся к группе риска опухолевого роста, и может применяться для скрининг-обследования населения.

Ранняя диагностика злокачественных опухолей одна из актуальных проблем современной онкологии. В то же время, по данным Московского НИИ онкологии им. П.А.Герцена, на ранних стадиях (1-2) злокачественные новообразования диагностируются в 42,1-43,2% случаев, а на поздних (3-4) в 56,8-58,9%

Обычно для диагностики злокачественных новообразований используют данные анамнеза, объективного исследования, рентгенологического исследования, ультразвукового сканирования, компьютерной томографии, ангиографии, гистологическое или цитологическое исследование (Миронов З.П. и др. Онкология. М. Медицина, 1979, Зубовский Г.А. Лучевая и ультразвуковая диагностика заболеваний печени и желчных путей. М. 1988).

Однако первые два способа недостаточно информативны, а остальные требуют дорогостоящего оборудования или являются инвазивными.

Известен и наиболее близок к предложенному иммуноцитохимический способ ранней диагностики злокачественных новообразований, основанный на обнаружении в крови больного раком специфических белков опухолевых маркеров (Селюжицкий И.В. Опухолевые маркеры в диагностике и мониторинге злокачественных новообразований в условиях многопрофильного лечебного учреждения. Автореф. докт. дисс. М. 1995). Этот способ может быть использован в качестве скринингового теста в дифференциальной диагностике опухолевых и неопухолевых заболеваний. Известный способ в ряде случаев дает возможность предложить первичную локализацию опухоли.

Однако этот способ неинформативен при некоторых формах рака. Так, при раке шейки матки отсутствуют специфические опухолевые маркеры, не имеют диагностической значимости некоторые опухолевые маркеры при опухолях органов панкреатодунальной зоны и женских половых органов.

Кроме того, уровень многих онкомаркеров может быть повышен и при неопухолевых заболеваниях и других состояниях человека.

Диагностическая чувствительность разных онкомаркеров на ранних стадиях опухолевого процесса составляет всего 20-45%

В основу изобретения положена задача надежной диагностики злокачественных новообразований различных органов на любой стадии опухолевого процесса, в том числе и на ранней, с выявлением лиц, составляющих группу риска опухолевого роста, неинвазивным способом, не требующим дорогого, громоздкого оборудования. Способ может применяться для скрининг-обследования населения с целью выявления лиц со злокачественными опухолями различной локализации, хроническими процессами с опухолевой трансформацией, а также для мониторинга противоопухолевой терапии.

Предложенный способ основан на оригинальной математической обработке ритмокардиограммы обследуемого. Пульсовая диагностика различных заболеваний успешно использовалась на протяжении столетий как в тибетской, так и в древнегреческой медицине. Установлено, что характеристики пульса связаны с состоянием сердечно-сосудистой системы и ее реакцией на различные патологические процессы в организме (C. Schnorenberg, 1983). Ритмокардиограмма отражает состояние как внутрисистемного уровня регуляции сердечно-сосудистой системы, так и межсистемных и даже надсистемных гомеостатических механизмов (Р. М. Баевский и др. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе. М. Наука, 1984).

Согласно изобретению, для анализа используются ритмограммы, снятые в покое и содержащие от нескольких сотен до нескольких тысяч R-R-интервалов, записанные в реальном масштабе времени. Производят построение множественной ритмограммы, анализ ее динамики и структуры с использованием среднестатистических и вероятностных математических методов, на основе которых формируется код ритмограммы. Вычислительный код ритмограммы обследуемого сравнивают с имеющимися в выборке кодом ближайшего здорового и ближайшего больного и делают заключение о принадлежности его к одной из трех групп: рак или хронический процесс с опухолевой трансформацией; вероятностная группа риска опухолевого роста; признаков опухолевого роста нет.

Для выполнения способа используют стандартное оборудование: электрокардиограф, аналого-цифровой преобразователь, персональный компьютер. Анализ ритма сердца проводят с помощью разработанного пакета программ "Онкомаркер".

Способ выполняется следующим образом.

Регистрируют электрокардиограмму обследуемого во втором стандартном отведении, в положении лежа на спине. Исследование проводят в отдельном помещении, после нескольких минут адаптации обследуемого к условиям кабинетной записи и горизонтальному положению. В течение двух часов до начала исследования больным рекомендуют воздерживаться от приема пищи и курения. Регистрируют электрокардиограмму и проводят ее математическую обработку.

Вычисляют величины обычных статистических характеристик ритмограммы: среднее значение R-R-интервала , дисперсия Dr=Mr2-(Mr)2, ассимметрия , эксцесс . Из нестандартных величин вычисляют гладкость, то есть среднюю треть их разностей значений R-R-интервалов по формуле:



где r(i) длительность данного R-R-интервала. Затем производят построение гистограмм R-R-интервалов на основе функции , которая вычисляется по формуле:



Подсчитывается число R-R-интервалов, удовлетворяющих условию (i) < r (i+1). С помощью цепей Маркова вычисляют вероятность динамики изменения длительности подсчитанных таким образом R-R-интервалов в сторону их увеличения или уменьшения, получая набор характеристик.

Этот набор характеристик называется кодом ритмограммы.

Код ритмограммы в усредненном виде отражает состояние межсистемных гомеостатических механизмов, претерпевая значительные изменения при злокачественных опухолях. Всего обследовано более 3000 лиц, как здоровых, так и больных различными заболеваниями, включая доброкачественные и злокачественные опухоли. В табл. 1 представлены данные по обследованию пациентов со злокачественными опухолями разных органов локализации. Эта группа включает данные обследования 743 человек. В табл. 2 приведены данные обследования 754 человек с различными соматическими болезнями, включая доброкачественные опухоли. В качестве контрольной группы обследованы практически здоровые работники предприятий Москвы.

Эмпирически выделены 107 типов кодов ритмограмм, характерных для лиц, имеющих злокачественные опухоли, и 319 типов для всех остальных состояний и заболеваний человека. Среди онкологических больных выделяют также коды, характерные для злокачественных опухолей без отдаленных метастазов и с метастазами. Из всех полученных кодов ритмограмм сформированы две обучающие выборки соответственно больные раком и здоровые.

На чертеже представлены множественные ритмограммы, характерные для различных клинических групп и для здоровых лиц. При визуальном анализе множественных ритмограмм, содержащих не менее 900 R-R-интервалов, построенных при помощи предложенного математического аппарата, для группы практически здоровых лиц характерна хорошо выраженная волновая структура ритмограммы (А). Для онкологических больных характерны отсутствие, сглаженность или хаотичность волновой структуры (Б).

Ритмограмма лиц, относящихся к группе риска по онкологическим заболеваниям, имеет неопределенный характер (В).

Для постановки точного диагноза код ритмограммы каждого обследуемого (Х) сравнивают с кодами ритмограмм групп практически здоровых и имеющих злокачественную опухоль. Проводят кластерный анализ кодов ритмограмм. Для этого вычисляют евклидово расстояние между кодами ритмограмм dist (X, Y) и в имеющейся выборке здоровых и больных находят код ближайшего больного YS и код ближайшего здорового YW. Распознающая функция вычисляется по формуле:



Если f(X)>10, делается вывод об отсутствии у обследуемого злокачественных новообразований, при f(X)<-10 делается вывод о наличии рака или хронического процесса с опухолевой трансформацией и при -10f(X)10 обследуемого относят к группе риска опухолевого роста. Правильное заключение по результатам анализа получено у 638 онкологических больных 85,9%

Из них в первую группу попали 457 человек (71,61%), во вторую 181 человек. У 6 пациентов без клинических признаков опухолевого роста анализ ритмокардиограмм позволил заподозрить наличие опухоли, что было подтверждено последующим обследованием. С учетом здоровых лиц и больных другими соматическими заболеваниями правильное заключение об отсутствии или наличии у обследуемого онкологического заболевания было сделано в 76,5% случаев. Воспроизводимость результатов при повторных, следующих друг за другом исследованиях у лиц со злокачественными опухолями составила 87,1% а при других соматических заболеваниях и у практически здоровых лиц 79,0%

Способ может быть использован на первом этапе комплексного обследования пациентов с целью выявления лиц со злокачественными опухолями и формирования группы риска онкологических заболеваний.

Пример 1. Больная В. 67 лет, и.б. 12718, поступила в ГВКГ им. Бурденко 25.09.95 г. При обследовании установлен диагноз: хронический аутоиммунный тиреоидит, многоузловой зоб, первичный гипотиреоз легкой степени, В12-дефицитная анемия. При обследовании на УЗИ щитовидной железы выявлены ее диффузные изменения, узлы в правой доле до 0,7 см, в левой доле до 0,6 см. Стернальная пункция: костно-мозговой пунктат скудной клеточности, эротроидный росток сужен, с умеренно выраженной мегалобластоидностью. При P-графии грудной клетки, гастроскопии, колоноскопии, УЗИ органов брюшной полости данных за наличие злокачественной опухоли не получено. 28.09.95 г. произведено исследование ритмокардиограммы больной. Исследование проводили в 11.00, натощак, в положении пациентки лежа. Ритмокардиограмму записывали с помощью 12-канального электрокардиографа во втором стандартном отведении, параметры РКГ автоматически записывали на персональный компьютер IBM PC AT 286. Анализу были подвергнуты 919 R-R-интервалов РКГ. Для анализа был использован указанный выше математический аппарат.

Построенная гистограмма имела хорошо выраженную волновую структуру. Распознающая функция f(X) составляла 367,5 единиц. По этим параметрам пациентка была отнесена в группу лиц, у которых нет злокачественного новообразования. Это было подтверждено при последующем обследовании.

Пример 2. Больной Б. 77 лет, и.б. 13262, поступил в ГВКГ им. Бурденко 5.10.95 г. При обследовании установлен диагноз: рак (низкодифференцированная аденокарцинома) предстательной железы 4-й степени (T2H2M1) с множественными метастазами в кости скелета. Диагноз подтвержден при пункционной биопсии предстательной железы с последующим гистологическим исследованием материала. В миелограмме (стернальная пункция) также выявлены клетки анаплазированного железистого рака. Исследована ритмокардиограмма больного. Исследование произведено в положении лежа, в 14.00, через 3 ч после последнего приема пищи. Всего исследовано 897 R-R-интервалов РКГ. Построенная гистограмма имела отчетливо выраженную сглаженность, распознающая функция F(X) составила 538,3 ед. Данные показатели позволили отнести пациента в группу лиц со злокачественными новообразованиями.

Пример 3. Больная Б. 62 лет, и.б. 12868, поступила в ГВКГ им. Бурденко 28.09.95 г. При первичной гастроскопии у больной заподозрена первично-язвенная форма рака желудка. При повторных биопсиях из краев язвенного дефекта клетки рака не выявлены, но на фоне периульцерозного воспаления обнаружены фокусы резко выраженной дисплазии. На фоне проводимого лечения антацидами, H2-блокаторами язва тела желудка зарубцевалась. При гистологическом исследовании биоптатов из зоны рубца морфологическая картина соответствует стадии рубцевания язвы. У больной исследована ритмокардиограмма в 10.00 29.09.95 г. Записано и проанализировано 902 R-R-интервала РКГ. Построенная гистограмма имела неопределенный характер (хорошо выявленная волновая структура на одних участках чередовалась с участками хаотических колебаний на других). Распознающая функция f(X) составила 0,34 ед. что позволило отнести данную пациентку в группу риска по онкологии. Последующее клиническое обследование больной подтвердило правильность данного заключения. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ экспресс-диагностики злокачественных новообразований, отличающийся тем, что регистрируют от нескольких сотен до нескольких тысяч R R-интервалов электрокардиограммы (N), вычисляют по стандартным формулам статистические характеристики: среднее значение



длительностей R R-интервалов, дисперсию Dr Mr2 (Mr)2 моды, асимметрию 



и гладкость по формуле



вычисляют число (ni) R R-интервалов, удовлетворяющее условию

(i) < n(i) (i+1),

где вычисляют по формуле



с помощью цепей Маркова вычисляют вероятность p динамики изменения длительности подсчитанных таким образом ni в сторону их увеличения или уменьшения, формируют код ритмограммы в виде последовательности вычисленных значений Mr, Dr, Ar, Er, Sr и p, определяют ближайший код больного YZ и ближайший код здорового YW по величине эвклидова расстояния dist между кодом обследуемого и имеющимися в выборке кодами ритмограмм групп здоровых и больных онкологическими заболеваниями, вычисляют распознающую функцию по формуле



и при f(X) > 10 делается вывод об отсутствии у обследуемого злокачественных новообразований, при f(X) < -10 делается вывод о наличии рака или хронического процесса с опухолевой трансформацией и при -10 f(X) 10 обследуемый относится к группе риска опухолевого роста.