СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ


RU (11) 2300111 (13) C2

(51) МПК
G01N 33/74 (2006.01)
G01N 33/50 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2007.05.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2005118627/15 
(22) Дата подачи заявки: 2005.06.15 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2005.06.15 
(43) Дата публикации заявки: 2006.12.20 
(45) Опубликовано: 2007.05.27 
(56) Аналоги изобретения: ПЕТРОВ С.В., РАЙХЛИН Н.Т., Руководство по иммуногистохимической диагностике опухоли, Казань, Из-во Титул, 2004, стр.110-117.. RU 2209634 C1, 10.08.2003. RU 2166197 C1, 27.04.2001. 
(72) Имя изобретателя: Вторушин Сергей Владимирович (RU); Перельмутер Владимир Михайлович (RU); Крицкая Надежда Георгиевна (RU); Глущенко Светлана Алексеевна (RU); Савенкова Ольга Владимировна (RU); Слонимская Елена Михайловна (RU); Завьялова Марина Викторовна (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Государственное учреждение научно-исследовательский институт онкологии Томского Научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН) (RU) 
(98) Адрес для переписки: 634009, г.Томск, Кооперативный, 5, ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН 

(54) СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Изобретение относится к медицине и касается способа прогнозирования лечения заболевания раком молочной железы. Сущность изобретения заключается в определении процента опухолевых клеток и полуколичественной оценки окраски рецепторов, учета пропорции позитивных клеток и определения интенсивности реакции по формуле: Н=3×А+2×В+1×С, где А - процент интенсивно окрашенных ядер; В - процент умеренно окрашенных ядер; С - процент слабо позитивных ядер. Причем дополнительно определяют характер распределения рецепторов в опухолевых элементах рака молочной железы, и при наличии участков с отрицательной и положительной экспрессией, а также участков с различной степенью экспрессии экспрессию считают гетерогенной, а при наличии в опухоли равномерного распределения рецепторов независимо от интенсивности окрашивания экспрессию считают гомогенной, и при гомогенной экспрессии рецепторов стероидных гормонов в опухоли прогнозируют благоприятное лечение заболевания, а при гетерогенной - неблагоприятное. Преимущество изобретения заключается в повышении точности прогнозирования. 1 з.п. ф-лы, 10 ил.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов прогнозирования течения заболевания раком молочной железы.

Известен способ прогнозирования течения заболевания раком молочной железы путем иммуногистохимического анализа рецепторов стероидных гормонов, заключающийся в определении процента опухолевых клеток, экспрессирующих рецептор, и в полуколичественной оценке степени экспрессии рецепторов (фиг.1). При этом рассчитывают показатель экспрессии по формуле:

Н=3×А+2×В+1×С, где

А - процент интенсивно окрашенных ядер;

В - процент умеренно окрашенных ядер;

С - процент слабо позитивных ядер.

При Н=20 для эстрогеновых рецепторов опухоль считается эстроген-позитивной. Для прогестероновых рецепторов данный показатель должен быть 5 и более. Исследование проводится на криостатных или парафиновых срезах после фиксации забуференным формалином [1].

Недостатком описанного способа является то, что при определении показателя экспрессии рецепторов стероидных гормонов не учитывается характер их распределения в структурах злокачественной опухоли.

Задачей предлагаемого изобретения является повышение прогностической значимости экспрессии рецепторов в оценке вероятности лимфогенного метастазирования и мультицентрического роста рака молочной железы.

Поставленная задача решается путем определения процента опухолевых клеток и полуколичественной оценки окраски рецепторов, учета пропорции позитивных клеток и определения интенсивности реакции по формуле: 

Н=3×А+2×В+1×С, где

А - процент интенсивно окрашенных ядер;

В - процент умеренно окрашенных ядер;

С - процент слабо позитивных ядер.

Причем дополнительно, при увеличении х100, определяют характер распределения рецепторов в опухолевых элементах рака молочной железы и при наличии участков с отрицательной и положительной экспрессией, а также участков с различной степенью экспрессии экспрессию считают гетерогенной, а при наличии в опухоли равномерного распределения рецепторов независимо от интенсивности окрашивания экспрессию считают гомогенной и при гомогенной экспрессии рецепторов к эстрогену в опухоли прогнозируют благоприятное течение заболевания, а при гетерогенной - неблагоприятное.

Гетерогенный характер распределения степени экспрессии в различных структурах рака молочной железы проиллюстрирован на фиг.2-7. Гомогенная экспрессия продемонстрирована на фиг.8-10.

Сущность предлагаемого способа иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Больная К. Проведено исследование согласно предлагаемому способу по формуле Н=3×А+2×В+1×С, где

А - процент интенсивно окрашенных ядер;

В - процент умеренно окрашенных ядер;

С - процент слабо позитивных ядер.

Н=3×53+2×41+1×3=244.

При увеличении ×100 в препаратах опухоли выявлялись участки со слабой, умеренной и выраженной экспрессией эстрогеновых рецепторов. Такое распределение оценено как гетерогенное. При исследовании регионарных лимфатических узлов оказалось, что в 4 из 9 имелись метастазы.

Пример 2. Больная В. Проведено исследование согласно предлагаемому способу по формуле Н=3×А+2×В+1×С, где

А - процент интенсивно окрашенных ядер;

В - процент умеренно окрашенных ядер;

С - процент слабо позитивных ядер.

Н=3×100+2×0+1×0=300.

При увеличении ×100 в препаратах опухоли, диффузно, выявлялась выраженная экспрессия эстрогеновых рецепторов. Такое распределение оценено как гомогенное. При исследовании регионарных лимфатических узлов оказалось, что ни в одном из 11 лимфатических узлов метастазы не были обнаружены.

Предлагаемым способом было обследовано 72 больных раком молочной железы. В результате выявлено, что: гомогенное распределение экспрессии эстрогеновых гормонов обнаруживается в 37 (51%) случаях, гетерогенное в 18 (25%) случаях, эстроген-негативные случаи определяются у 17 (24%) больных. Полученные результаты обработаны с использованием однофакторного дисперсионного анализа, критерия «согласия» X2, сравнения частот встречаемости признака, выраженных в процентах. Использовался пакет программ «Statistica 6.0 for Windows».

Обнаружены существенные различия в проявлениях опухолевой прогрессии в случаях с гомогенным и гетерогенным распределением экспрессии рецепторов к эстрогенам в структурах РМЖ:

1. Размеры новообразования были больше при гетерогенной экспрессии эстрогеновых рецепторов в опухоли рака молочной железы, чем при гомогенной экспрессии (соответственно: 2,46±1,2 и 1,8±0,7; F=5,98; р=0,017).

2. Метастатическое поражение аксиллярных лимфоузлов при гетерогенной экспрессии наблюдалось чаще, чем при гомогенной (соответственно: 72,2% и 30,5%; р=0,005).

3. Вариант распределения экспрессии эстрогеновых рецепторов связан со стадией РМЖ. В случаях с гомогенной экспрессией эстрогеновых рецепторов I стадия РМЖ выявлялась в 45,9%, в то время как при гетерогенной экспрессии только в 11,1% наблюдений (р=0,0067). Вторая стадия РМЖ встречалась при гомогенной экспрессии эстрогеновых рецепторов в 51,3%, в то время как при гетерогенной экспрессии - в 83,3% (р=0,013).

4. Уницентрическое развитие опухоли и мультицентрический рост РМЖ с выявлением микрофокусов опухоли были сопряжены с характером экспрессии рецепторов к эстрогенам. В случаях уницентрического роста опухоли гомогенное распределение рецепторов встречалось в 80%, гетерогенное - в 20%. При мультицентрическом росте РМЖ, наоборот, гомогенное распределение рецепторов к эстрогенам встречалось реже (33,3%) в сравнении с гетерогенным (66,6%). Подобная взаимосвязь между типом роста опухоли и характером распределения экспрессии эстрогеновых рецепторов достоверна (х 2=8,4; р=0,004).

Литература

1. Петров С.В. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека // С.В.Петров, Н.Т.Райхлин. Казань, Титул. - 2004. - С.110-117.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


1. Способ прогнозирования течения заболевания раком молочной железы путем иммуногистохимического анализа рецепторов стероидных гормонов с определением процента опухолевых клеток и полуколичественной оценки окраски рецепторов, учета пропорции позитивных клеток и определения интенсивности реакции по формуле

Н=3×А+2×В+1×С,

где А - процент интенсивно окрашенных ядер;

В - процент умеренно окрашенных ядер;

С - процент слабо позитивных ядер,

отличающийся тем, что дополнительно определялся характер распределения рецепторов в опухолевых элементах рака молочной железы и при наличии участков с отрицательной и положительной экспрессией, а также с различной степенью экспрессии экспрессию считают гетерогенной, а при наличии в опухоли равномерного распределения рецепторов независимо от интенсивности окрашивания экспрессию считают гомогенной и при гомогенной экспрессии рецепторов стероидных гормонов в опухоли прогнозируют благоприятное течение заболевания, а при гетерогенной - неблагоприятное.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что с различной степенью экспрессии считают сочетание участков опухоли с выраженной и слабой степенью экспрессии или с выраженной и умеренной.