СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ


RU (11) 2300106 (13) C1

(51) МПК
G01N 33/53 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2007.05.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2005132143/15 
(22) Дата подачи заявки: 2005.10.17 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2005.10.17 
(45) Опубликовано: 2007.05.27 
(56) Аналоги изобретения: PANZA N et al. Strong association between an HLA-DR antigen and thyroid carcinoma, Tissue Antigens. 1982 Aug; 20(2):155-158. SRIDAMA V et al. Association of differentiated thyroid carcinoma with HLA-DR7, Cancer. 1985 Sep 1; 56(5):1086-1088. SU 1802323 A1, 15.03.1993. 
(72) Имя изобретателя: Сидоренко Юрий Сергеевич (RU); Козель Юлия Юрьевна (RU); Кузнецов Сергей Алексеевич (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (RU); Сидоренко Юрий Сергеевич (RU); Козель Юлия Юрьевна (RU); Кузнецов Сергей Алексеевич (RU) 
(98) Адрес для переписки: 344037, г.Ростов-на-Дону, 14 линия, 63, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ РФ 

(54) СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
Изобретение относится к области лабораторной диагностики, а именно иммуногенетическим исследованиям в онкологии, и может быть использовано для дифференциальной диагностики злокачественных опухолей щитовидной железы у детей и подростков. Сущность изобретения состоит в том, что у детей и подростков с узловыми образованиями щитовидной железы до начала лечения определяют антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA-фенотип), и при наличии антигенов: А10, В7, В35, а также неполном фенотипе по локусам HLA-A и HLA-B диагностируют папиллярный рак щитовидной железы, а при отсутствии вышеперечисленных признаков HLA-фенотипа диагностируют фолликулярный вариант опухоли. Техническим результатом является разработка способа дифференциальной диагностики, который позволяет выбрать наиболее эффективный, целесообразный и адекватный метод хирургического лечения. 1 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, а именно к иммуногенетическим методам исследования в онкологии, и может быть использовано на дооперационном этапе при выборе объема оперативного вмешательства у больных детей со злокачественными опухолями щитовидной железы.

В детской и подростковой группе рак щитовидной железы является самой распространенной опухолью органов эндокринной системы. Это заболевание, встречающееся значительно реже, чем у взрослых, составляет тем не менее 1-3% от всей онкопатологии и 7% от злокачественных солидных опухолей головы и шеи у детей. Рак щитовидной железы встречается значительно чаще у девочек в среднем соотношении 3,6:1. Основной возраст больных на момент заболевания составляет 8-14 лет. В то же время имеются наблюдения возникновения рака щитовидной железы у детей до 3 лет, что составляет около 3% наблюдений. Наибольшее количество детей заболевает в возрасте 11-14 лет, т.е. в пубертатный период, при этом соотношение девочек и мальчиков в данной возрастной группе составляет 4,6:1 (Поляков В.Г. Детская онкология, - М., 2002).

Известно, что рак щитовидной железы по ряду биологических свойств является необычной и даже уникальной опухолью. Непредсказуемость биологического "поведения" различных форм рака щитовидной железы определяет различную лечебную тактику и диктует необходимость ранней диагностики. В диагностике и лечении рака щитовидной железы у детей и подростков остается очень много нерешеных вопросов, в том числе вопросы о неоднозначности подхода к стратегии раннего выявления злокачественной патологии, об оптимальном объеме оперативного вмешательства при дифференцированных карциномах щитовидной железы, который является принципиально важным с учетом растущего организма ребенка, поскольку от его решения зависит не только длительность жизни пациента, но и его развитие. Выбор объема операции у данной категории больных должен определяться как с учетом требований онкологической радикальности, так и являться эндокринологически щадящим (Pizzo P., Poplack D., Pediatric oncology; 2002).

Отдельной проблемой в педиатрической тиреоидологии остается лечебно-диагностическая тактика при "малых" узловых поражениях ЩЖ, включая "малый" и "скрытый РЩЖ (Валдина Е.А. Вестник хирургии. - 1997. №2 - С.23-25). Расширение показаний к хирургическому лечению данных узловых поражений представляется перспективным, поскольку позволяет снизить риск метастатического поражения лимфоузлов шеи и отдаленного метастазирования, а значит, кардинально изменить подход к лечению больных детей.

Современное состояние детской эндокринной хирургии определяет две важные задачи, от решения которых в конечном счете зависит качество жизни детей с доброкачественными, аутоиммунными поражениями ЩЖ и раком: своевременную диагностику и выбор метода лечения и оптимального объема операции. Эта проблема далека от разрешения.

Известен "Способ прогнозирования течения онкологических заболеваний" (см. патент №2018835 от 11.11.90, Бюл. №16 от 30.08.94), выбранный нами в качестве прототипа. Сущность изобретения заключается в том, что в лимфоцитах и нейтрофилах крови определяют содержание гистамина в течение 4-5 суток, рассчитывают отношение первого показателя ко второму и при значении более 0,9 прогнозируют осложнение течения заболевания в виде появления рецидивов и метастазов. Использование способа позволяет прогнозировать ухудшение состояния больного, осложнения, рецидивы, метастазы. Недостаток данного способа заключается в его неспецифичности для рака щитовидной железы, так как данный показатель может повышаться и при других локализациях рака, а также при вирусных заболеваниях как показатель неспецифической стимуляции Т-клеточного звена иммунитета.

Целью изобретения является дифференциальная диагностика на дооперационном этапе и выбор адекватного объема оперативного вмешательства у детей и подростков со злокачественными опухолями щитовидной железы.

Поставленная цель достигается тем, что у детей и подростков с узловыми образованиями щитовидной железы до начала лечения определяют антигены главного комплекса гистосовместимости и при выявлении антигенов: А10, В7, В35, а также неполном фенотипе по локусам HLA-A и HLA-B диагностируют папиллярный рак щитовидной железы без присоединения аутоиммунного компонента и выполняют радикальное оперативное вмешательство, а при отсутствии данных антигенов диагностируют фолликулярный вариант опухоли и выполняют органносохранные операции.

Изобретение "СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ" является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины в области иммуногенетических методов исследования в онкологии, в частности при лечении рака щитовидной железы у детей и подростков.

Новизна изобретения заключается в том, что у детей и подростков с узловыми образованиями щитовидной железы до начала лечения определяют антигены главного комплекса гистосовместимости и при наличии антигенов: А10, В7, В35, а также неполном фенотипе по локусам HLA-A и HLA-B диагностируют пациентов с папиллярным раком щитовидной железы без присоединения аутоиммунного компонента и выполняют радикальное оперативное вмешательство, а при отсутствии вышеперечисленных антигенов системы HLA диагностируют фолликулярный вариант опухоли и выполняют органосохранное лечение.

Возникновение злокачественных новообразований становится возможным при нарушении иммунологического гомеостаза. Развитие недостаточности функций иммунной системы находится под контролем генов иммунного ответа, ассоциированных, в свою очередь, с антигенами гистосовместимости. Следовательно, существует взаимосвязь онкозаболеваний с антигенами системы HLA.

Полученные нами результаты исследования об определенном HLA-фенотипе позволяют прогнозировать течение опухолевого процесса и выбрать наиболее эффективный, целесообразный и адекватный метод хирургического лечения при различных вариантах рака щитовидной железы и определять необходимость расширенных хирургических вмешательств. Таким образом, совокупность представленных нами существенных признаков не известна из уровня медицины в области иммуногенетических исследований в онкологии для планирования эффективных методов лечения.

Изобретение "СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ" является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, детских медицинских учреждениях онкологического профиля, диспансерах, научно-исследовательских онкологических институтах.

Способ дифференциальной диагностики злокачественных опухолей щитовидной железы у детей и подростков выполняется следующим образом: учитывая, что в ходе исследования нами выявлено повышение в 7 раз частоты встречаемости у пациентов с папиллярным раком щитовидной железы следующего HLA-фенотипа: А10, В7, В35, а также неполный HLA-фенотип по локусам А и В в 94% наблюдений, у пациентов с подозрением на рак щитовидной железы определяют HLA-фенотип и при наличии антигенов А10, В7, В35, а также неполного HLA-фенотипа прогнозируют папиллярный рак щитовидной железы и выполняют радикальное оперативное лечение с проведением шейных лимфодиссекций. А при отсутствии вышеперечисленных антигенов системы HLA прогнозируют фолликулярный рак щитовидной железы и выполняют органосохранное лечение.

Возможность осуществления изобретения "СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ" подтверждается следующими историями болезни.

1. Больной К., 1985 г.р., история болезни №16152/р, поступил в отделение детской онкологии 06.10.2003 г. с диагнозом: узловое образование щитовидной железы, шейный лимфаденит. При тонкоигольной аспирационной биопсии узлового образования получено заключение №21451-21455 - папиллярная карцинома. Подтверждение метастатического поражения лимфоузлов не получено. Выполнено исследование главного комплекса гистосовместимости: HLA-фенотип: А2, А10, В7, В35. 08.10.2004 г. выполнена операция - субтотальная резекция щитовидной железы, а также, учитывая полученные данные HLA-фенотипа, с адъювантной целью выполнено фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи слева. Гистоанализ №711398-400 - высокодифференцированный папиллярный рак на фоне хронического воспаления с инвазией фиброзной капсулы. Гистоанализ №711401-3 метастазы рака в лимфоузлы.

2. Больная А., 1994 г.р., история болезни №4299/т, поступила в отделение детской онкологии РНИОИ 09.06.2005 г. с диагнозом: Узловое образование левой доли щитовидной железы. При тонкоигольной аспирационной биопсии узлового образования получено заключение №13847-49 - материал получен из кистозной полости. Выполнено исследование главного комплекса гистосовместимости: HLA-фенотип: A3, А9, В5, В28. Учитывая полученные данные, 15.06.2005 выполнена операция: гемитиреоидэктомия с перешейком слева. Также учитывая данные исследования HLA-фенотипа, фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи с превентивной целью не проводилось. Гистоанализ №806987-989 - Фолликулярный рак диаметром 0,2 см, окруженный капсулой; типичный вариант. Инвазия в капсулу железы отсутствует. На остальном протяжении в железе - в фолликулах умеренное содержание коллоида.

HLA фенотип больных раком щитовидной железы. 
Папиллярный рак(n=27) Фолликулярный рак (n=12) 
Антигены А Антигены В Антигены А Антигены В 
2 3 35 52 3 - 18 21 
2 - 7 12 2 3 12 40 
3 - 7 35 3 9 5 21 
2 9 5 18 3 11 5 21 
2 25 7 18 2 26 12 - 
2 - 12 13 2 9 18 40 
3 10 7 35 1 25 5 17 
1 10 8 13 1 11 8 - 
26 - 7 18 2 9 5 - 
24 10 8 35 1 2 8 15 
2 3 7 - 11 26 5 12 
2 9 12 35 2 9 12 16 
3 - 7 35 
2 10 27 35 
10 - 35 45 
1 10 8 - 
10 28 12 35 
3 10 7 - 
26 - 21 35 
2 - 7 35 
2 10 18 - 
10 11 7 40 
2 - 35 - 
2 3 12 40 
24 - 27 44 
10 - 7 35 
1 10 8 44 


В материалах заявки мы представили таблицу HLA-фенотипа детей и подростков со злокачественными опухолями щитовидной железы и соответствующий прогноз течения опухолевого процесса в зависимости от присутствия в HLA-фенотипе антигенов А10, В7, В18, В35, а также неполного фенотипа по локусам HLA-A и В (папиллярный либо фолликулярный рак).

Технико-экономическая эффективность "СПОСОБА ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ" заключается в том, что достоверное прогнозирование варианта рака щитовидной железы позволят выбрать наиболее эффективный, целесообразный и адекватный метод хирургического лечения, выполнять эндокринологически щадящие, но онкологически радикальные оперативные вмешательства у детей и подростков со злокачественными опухолями щитовидной железы, а также принять решение о целесообразности выполнения шейных лимфодиссекций с адъювантной целью в зависимости от HLA-фенотипа.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ дифференциальной диагностики злокачественных опухолей щитовидной железы у детей и подростков, включающий иммунологическое исследование, отличающийся тем, что у детей и подростков с узловыми образованиями щитовидной железы до начала лечения определяют антигены главного комплекса гистосовместимости и при выявлении антигенов А10, В7, В35, а также неполном фенотипе по локусам HLA-A и HLA-B диагностируют папиллярный рак щитовидной железы без присоединения аутоиммунного компонента и выполняют радикальное оперативное вмешательство, а при отсутствии данных антигенов диагностируют фолликулярный вариант опухоли и выполняют органосохранные операции.