СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ МЕТАХРОННОГО РАКА КОЖИ

СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ МЕТАХРОННОГО РАКА КОЖИ


RU (11) 2241232 (13) C2

(51) 7 G01N33/82 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2004.11.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2002134838/15 
(22) Дата подачи заявки: 2002.12.23 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2002.12.23 
(43) Дата публикации заявки: 2004.07.10 
(45) Опубликовано: 2004.11.27 
(56) Аналоги изобретения: ТЫМЧИШИНА М.В. Ранняя диагностика злокачественных новообразований кожи в условиях диспансеризации. Автореф.дисс.канд. мед.наук. - М., 1999, с.22. RU 2021612 C1, 15.10.1994. RU 2187955 C2, 27.08.2002. RU 2138192 C1, 27.09.1999. RU 2187968 C2, 27.08.2002. RU 2050003 C1, 10.12.1995. RU 2038048 C1, 27.06.1995. 
(72) Имя изобретателя: Макарова К.В. (RU); Франциянц Е.М. (RU); Розенко Л.Я. (RU); Шелякина Т.В. (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ РФ (RU); Макарова Карина Владимировна (RU); Франциянц Елена Михайловна (RU); Розенко Людмила Яковлевна (RU); Шелякина Татьяна Васильевна (RU) 
(98) Адрес для переписки: 344037, г.Ростов-на-Дону, 14 линия, 63, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт 

(54) СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ МЕТАХРОННОГО РАКА КОЖИ
Изобретение относится к медицине, а именно к онкодерматологии, и может быть использовано для прогнозирования развития метахронного рака кожи. Определяют флюориметрически содержание витамина Е в лимфоцитах периферической крови. При уровне содержания витамина Е, равном или выше 18,9 усл.ед., прогнозируют возможность развития метахронно развивающихся очагов рака кожи. Способ позволяет прогнозировать развитие новых очагов рака кожи до их клинического проявления и своевременно принимать меры для их лечения. 1 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, а точнее к онкодерматологии, и может быть использовано для своевременного выявления метахронно развивающихся очагов рака кожи.

Известно исследование влияния факторов внешней среды, наличия хронических воспалительных процессов специфической и неспецифической природы с явлениями патологической регенерации и ряда патологических состояний конституционального или возрастного характера на развитие рака кожи (Даниель-Бек К. В., Колобяков А. А. Злокачественные опухоли кожи и мягких тканей. М., 1979).

Рак кожи - визуальный процесс, обладающий местнодеструирующим ростом, локализованный преимущественно на коже лица, реже кистях рук, туловища. Поражает почти одинаково людей обоего пола и является заболеванием преимущественно пожилого возраста, медленно и относительно доброкачественное течение наиболее часто встречающейся крупноузелковой или нодулярной формы рака кожи не составляет особых проблем в диагностике и лечении. Вполне понятные сложности возникают при мультицентрической форме распространения рака кожи на лице или первично множественном поражении кожи туловища, составляющем примерно 10% среди всех форм этой патологии (Gabalnon V., Sanchez Sanchez-Vizcaino I., Delgado Florencio V. // Actas nermo-sifiliogr. 1993. Vol.84. №1-2. Р.35-37).

Многообразие известных этиологических моментов не позволяет однозначно объяснить причины развития только локализованного процесса или возникновения клинической формы с множественными очагами поражения.

Известно исследование по оценке результатов программ активного выявления злокачественных новообразований кожи у населения, находящегося на постоянном врачебном контроле (Тымчишина М.В. Ранняя диагностика злокачественных новообразований кожи в условиях диспансеризации // Автореф. дисс. канд. мед. наук. - М., 1999. – 22 с.)

Автором проведен анализ заболеваемости злокачественными новообразованиями кожи контингента численностью 69275 человек, из которого были выбраны 87 больных с предопухолевыми заболеваниями кожи, большинство из которых находились в возрасте 70 лет. Диагноз предопухолевого заболевания подтвержден гистологически у 12% пациентов. На основании проведенного иследования предложены рекомендации для пациентов с предопухолевыми заболеваниями кожи:

- регулярное наблюдение у дерматолога не менее двух раз в год (если сроки не установлены индивидуально);

- ежемесячный самоосмотр, разумное отношение к инсоляции;

- обязательное обращение к дерматологу при появлении быстрого роста очага поражения, уплотнения, возникновения очагов гиперкератоза, борадавчатых разрастании, трещин, легкой кровоточивости, отсутствии эффекта от проводимого лечения в течение одного месяца.

Однако предложенные автором мероприятия не применяются для прогноза возникновения метахронных очагов рака кожи. Все наблюдения носят визуальный характер и основываются, в основном, на самообследовании больных и их настороженности. Зачастую, не имея этих навыков, больные не приходят к специалисту вовремя, а обращаются уже при развернутой картине первично-множественного рака кожи.

Целью изобретения является раннее выявление групп риска по развитию метахронно возникающих очагов рака кожи. 

Поставленная цель достигается тем, что в лимфоцитах периферической крови определяется уровень витамина Е по методу Черняускене Р.Ч. и соавт. (1984). При содержании витамина, превышающем показатели, характерные для здоровых доноров, прогнозируют возможность развития метахронного рака кожи.

Под нашим наблюдением находилось 520 пациентов, из которых у 140 был при поступлении диагносцирован первично-множественный рак кожи лица и/или туловища, у 380 - одиночно локализованный процесс на коже лица или туловища. У всех больных диагноз был верифицирован цитологическим анализом: у 67% пациентов - базальноклеточный рак и у 33% - плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки. Всем больным помимо традиционных общеклинических анализов проводилось исследование уровня витамина Е в лимфоцитах периферической крови, результаты которого представлены в таблице.

Ретроспективно установлено, что в лимфоцитах периферической крови больных с первично-множественным процессом рака кожи (ПМРК) содержание витамина Е было в 3,1 раза выше, чем в лимфоцитах здоровых доноров.

Из 380 пациентов с локализованным очагом рака кожи, пролеченных в радиологическом отделении Ростовского научно-исследовательского института, у 356 уровень витамина Е в лимфоцитах не отличался от контрольных значений, а у 24 был повышен в 2,5 раза по сравнению со здоровыми донорами и достоверно не отличался от показателей в группе больных с первично-множественным раком кожи (см. таблицу). Уровень витамина Е в лимфоцитах периферической крови больных не зависел от гистотипа опухоли. Указанные 24 пациента были выделены нами в группу интенсивного наблюдения. Один раз в 6 месяцев им производился анализ содержания витамина Е в лимфоцитах периферической крови, уровень которого оставался на протяжении всего периода наблюдения повышенным (в 2,5-3,5 раза выше, чем в лимфоцитах периферической крови здоровых доноров).



Динамическое наблюдение за этими пациентами выявило образование у 20 из них (24) метахронно возникших очагов рака кожи, подтвержденных цитологическим исследованием, в сроки от 3 месяцев до 5 лет.

Изобретение “Способ прогнозирования развития метахронного рака кожи” является новым, так как оно не известно из уровня медицины в области прогнозирования возможности развития метахронно развивающихся очагов рака кожи. Новизна изобретения заключается в том, что в лимфоцитах периферической крови определяют уровень содержания витамина Е и по его величине прогнозируют вероятность появления дополнительных очагов рака кожи.

В доступных источниках информации России, стран СНГ и зарубежья указаний на аналогичный способ прогнозирования развития метахронного рака кожи нами не обнаружено.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть воспроизведено и многократно повторено в специализированных лечебных учреждениях здравоохранения.

Способ осуществляется следующим образом.

У больных натощак из локтевой вены производили забор 5 мл крови в пробирку, содержащую 3 капли раствора гепарина. После отстаивания и осаждения эритроцитов, из плазмы крови выделяли лимфоциты в градиенте плотности фикол-верографин с последующим подсчетом в камере Горяева.

Ход определения витамина Е: Опытная проба содержала 0,2 мл лимфоцитарной взвеси (2·103 клеток), 1 мл дистиллированной воды, 1 мл абсолютного этанола и 4 мл гексана. После 10-минутного встряхивания пробу центрифугировали в течение 10 мин и отбирали верхний слой. Содержание витамина Е определяли флуориметрически (Черняускене Р.Ч., Варшкявичене З.З., Грибаускас П.С. Одновременное флуориметрическое определение концентрации витаминов Е и А в сыворотке крови. // Лаб. дело. 1984. №6. С.362-365) против контрольной пробы, в которой вместо лимфоцитарной взвеси использовалось 0,2 мл физиологического раствора.

При получении значeний витамина Е в лимфоцитах перифричeской крови, равном 18,9±1,4 усл.ед., у пациента прогнозировали возможность развития мeтахронного рака кожи и относили его в группу интeнсивного наблюдeния.

Примером конкретного выполнения способа могут служить выписки из историй болeзни.

1. Больная К., 44 лет (история болезни №12667/а), преподаватель по профессии, находится под наблюдением РНИОИ с 1991. Диагноз - рак кожи левой щеки Т1 No Мo Сопутствующее и соматической патологии при традиционном клиническом обследовании не выявлено.

Из анамнеза: два месяца назад на внешне не измененной коже левой щеки без видимых причин появилось образование, быстро увеличивающеся в размере. Месяц назад произошло изъязвление, покрывающееся легко слущивающейся корочкой.

Локальный статус: на коже скуловой области имеется серовато-розового цвета образование размерами 0,7×1,0 см с неровными слегка бугристыми приподнятыми контурами. По центру изъязвление с фестончатыми краями, заполненно некротическими массами. Кровоточивость при дотрагивании. Инфильтрация подлежащих тканей с фиксацией данного образования. Периферические лимфатические узлы, доступны пальпации, не увеличены.

Цитологическое исследование №11335/91 - плоскоклеточный рак.

Проведена короткофокусная рентгентерапия на аппарат ТА-02 с ежедневным фракционированием разовой дозы 4 Гр до суммарной очаговой дозы 52 Гр. При завершении отмечена полная резорбция опухоли. Лечение закончено с клиническим излечением.

При выписке общие клинические показатели периферической крови в пределах нормы. Содержание витамина Е в лимфоцитах составило 19,6 ед. Больная взята на целенаправленное динамическое наблюдение.

При контрольной явке через 3 месяца (1991 год) на месте облучения кожи левой щеки атрофический белесоватого цвета рубец. Признаков рецидива заболевания нет. Кожа лица без проявлений факультативных патологических процессов. Содержание витамина Е в лимфоцитах составило 21,6 ед.

При контрольной явке в 1992 году - жалоб нет. Клинических признаков рецидивирования и/или метастазирования заболевания не имеется. Показатели общего анализа крови в пределах нормы. Содержание витамина Е в лимфоцитах составило 20,4 ед. при обследовании в январе и 21,2 ед. - при анализе в сентябре 1992 г.

1993 год - жалоб нет. Статус кожных покровов лица соответствует клиническому излечению. Уровень содержания витамина Е в лимфоцитах по-прежнему превышает нормативные показатели в 2,8 раза и составляет 22,1 ед. Проведено общеклиническое обследование. Патологии со стороны внутренних органов не выявлено. 

1994-1995 годы пациентка не обращалась и не обследовалась в связи с выездом из Ростовской области по служебной командировке. 

В 1996 году обратилась в РНИОИ с жалобами на появившееся и растущее в течение 3 месяцев узловое образование на коже крыла носа справа.

Клинически верифицирован рак кожи крыла носа T1NoMo, метахронный вариант течения. Цитологическое исследование №998 - базальноклечный рак. 

Уровень содержания витамина Е в лимфоцитах был равен 22,4 ед.

Таким образом, данные представленного клинического наблюдения иллюстрируют прогностическое значение определения содержания витамина Е в лимфоцитах периферической крови по развитию метахронных злокачественных процессов на коже. Вероятность возникновения рака кожи по данным этого показателя была прогнозирована за 5 лет до клинического проявления заболевания.

2. Больная Л., 63 лет (история болезни №5790/д), находится под наблюдением в РНИОИ с 1995 года, колхозница по профессии. Диагноз - рак кожи лба T1NoMo. Сопутствующий диагноз - гипертоническая болезнь IIа ст., хронический холецистит. Сопутствующая патология кожи - старческий кератоз.

Из анамнеза: более 5 месяцев назад на коже лба появились покраснение и шероховатость. Занималась самолечением в виде прикладывания подорожника и, по совету дерматолога по месту жительства, гормональных мазей. Ввиду отсутствия эффекта направлена в РНИОИ.

Локальный статус: на сухой и атрофичной (соответственно возраста) коже лица (обе щеки, левая височная область, спинка носа справа, подбородок) несколько участков гиперпигментации и плоских, мягких бляшкообразных разрастании с четкими контурами и слегка шелушащейся поверхностью. На коже лба в височной области справа - плоское инфильтративного характера роста образование размерами 1,5×1,0 см, белесоватого цвета, с неровными контурами. Шелушение и гиперемия по периферии. Регионарные лимфатические узлы не увеличены.

Цитологическое исследование образования №7234/95 - базальноклеточный рак.

Проведена короткофокусная рентгентерапия на аппарате ТА-02 с ежедневным фракционированием разовой дозы 3 Гр до суммарной очаговой дозы 51 Гр. При завершении лечения отмечена полная регрессия опухоли. Лечение закончено с клиническим эффектом.

При выписке общие клинические показатели периферической крови в пределах нормы. Содержание витамина Е в лимфоцитах составило 22,7 ед. Больная взята на целенаправленное динамическое наблюдение.

При контрольной явке через 3 месяца (1995 год): на месте облучения кожи правой височной области опухоли нет. Признаков рецидива заболевания нет. На коже лица сохраняются проявления факультативного предракового процесса без признаков активации. Содержание витамина Е в лимфоцитах составило 20,4 ед.

1996 год (через 9 месяцев после лечения). Жалобы на зуд и периодически возникающее чувство “жжения” кожи в области спинки носа и левой щеки. При объективном осмотре: в этих зонах имеются участки гиперемии и шелушения со светлыми сухими корочками. Клинический диагноз - очаговый дискератоз кожи. Цитологическое исследование №10548/96 - кровь, клетки плоского эпителия с дискариозом и атипией.

Уровень содержания витамина Е в лимфоцитах составило 22,1 ед.

С учетом результатов биохимического исследования профилактически проведен курс аппликационной криодеструкции факультативных образований в области спинки носа и левой щеки.

С 1996 года по настоящее время больная наблюдается без признаков рецидива заболевания.

Таким образом, данный клинический пример иллюстрирует возможности учета уровня содержания витамина Е в лимфоцитах крови для проведения своевременного лечебного пособия с целью профилактики развития метахронного злокачественного процесса кожи.

Технико-экономическая эффективность заявленного “Способа прогнозирования развития метахронного рака кожи” позволяет: 

- проводить объективный контроль за состоянием больного и реализацией достигнутого эффекта;

- своевременно принять меры для лечения новых, появляющихся очагов рака кожи;

- предположить развитие новых очагов поражения до их клинического проявления.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ прогнозирования развития метахронного рака кожи, включающий определение содержания витамина Е в лимфоцитах периферической крови флюориметрически и прогнозирование возможности развития метахронно развивающихся очагов рака кожи при уровне содержания витамина Е, равном или выше 18,9 усл.ед.