СПОСОБ КОРРЕКЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ И ДИСБИОТИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ В РАННЕМ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ РАЗЛИЧНЫЕ ОПЕРАЦИИ ПО ПОВОДУ РАКА ЖЕЛУДКА

СПОСОБ КОРРЕКЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ И ДИСБИОТИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ В РАННЕМ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ РАЗЛИЧНЫЕ ОПЕРАЦИИ ПО ПОВОДУ РАКА ЖЕЛУДКА


RU (11) 2227038 (13) C1

(51) 7 A61K35/64, A61K35/66, A61K35/78, A61K38/01 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2004.04.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2002122034/14 
(22) Дата подачи заявки: 2002.08.20 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2002.08.20 
(45) Опубликовано: 2004.04.20 
(56) Аналоги изобретения: САРАНЦЕВ А.Н. Применение энпита при хирургическом лечении больных раком желудка и толстой кишки. Автореф. дисс. на соиск. уч. степ. к.м.н. - М., 1988, с.18-21. RU 2053788 C1, 10.02.1996. RU 2175243 C1, 17.10.2001. ДЕНИСОВ Н.Л. и др. Дисбиотические и местные иммунные изменения при хронических воспалительных заболеваниях кишечника. Актуальные вопросы совершенствования медицинской помощи в многопрофильном авиационном госпитале. Сборник научных работ. - М., 1994, с.31-32. МАЕВ И.В. и др. Применение биококтейля "НК" у больных с синдромом раздраженной кишки. Неотложная хирургия. Сборник статей к 120-летию Мытищинской клинической городской больницы. - М., 1999, с.177-178. 
(72) Имя изобретателя: Маев И.В.; Праздников Э.Н.; Вельшер Л.З.; Шабуров Р.И.; Завалишина Г.П.; Казюлин А.Н.; Калинин М.Р.; Чистяков С.С.; Черемушкин С.В.; Хенкина Н.А.; Брестовицкий С.М.; Габуния З.Р.; Коваленко А.В.; Семенов М.В.; Овчаров С.Э.; Прилепо Ю.В.; Коробкова Л.И. 
(73) Имя патентообладателя: Шабуров Рафик Исхакович 
(98) Адрес для переписки: 129128, Москва, пр-д Кадомцева, 21, кв.78, Р.И. Шабурову 

(54) СПОСОБ КОРРЕКЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ И ДИСБИОТИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ В РАННЕМ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ РАЗЛИЧНЫЕ ОПЕРАЦИИ ПО ПОВОДУ РАКА ЖЕЛУДКА

Изобретение относится к медицине, к гастроэнтерологии и онкологии и может быть использовано для коррекции метаболических, иммунологических и дисбиотических нарушений в раннем послеоперационном периоде у больных, перенесших различные операции по поводу рака желудка. В первые 3-4 дня после операции гидролизованный энпит вводят энтерально капельно и дополнительно энтерально вводят ежечасно болюсно по 15 мл биококтейля “НК” на протяжении 6 ч каждый день, а при появлении активной перистальтики больного переводят на пероральное введение энпита 6 раз в день в дозе 25 ккал/кг/сут и через час после еды перорально вводят по 30 мл биококтейля “НК”. Данное изобретение способствует эффективной коррекции показателей гомеостаза за счет адекватной энтеральной терапии. 4 табл., 1 ил.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии и онкологии, и может быть использовано для лечения состояний, возникающих в ранний послеоперационный период по поводу рака желудка.

Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта стоят на одном из ведущих мест по заболеваемости и смертности в мире (ВОЗ, Женева 1993). В России в структуре заболеваемости злокачественными опухолями рак желудка у мужчин и женщин стоит на втором месте (18,1 и 13,7% случаев соответственно) [А.И.Хазанов, Е.А.Джанашия, 1996]. По мнению многочисленных авторов, число больных раком желудка и, соответственно, оперативных вмешательств неуклонно растет, а количество осложнений, связанных с ними, еще достаточно велико [А.Вретлинд, А.Суджян, 1990; А.И.Мурадов, 1992; М.А.Самсонов, Т.И.Лоранская, 1992; J.M.Daly et. al., 1995; M.Braga et. al., 1998]. Частота летальных исходов в России при злокачественных новообразованиях желудка, по данным ВОЗ (Женева 1993 г.), составляет 42,8 мужчин и 29,7 женщин на 10000 жителей.

Практически всегда рак желудка, в той или иной степени, сопровождается иммуносупрессией, нарушением белкового обмена и дисбиотическими изменениями. В свою очередь, нарушение нормальной микрофлоры кишечника при дисбиозах приводит к функциональным изменениям в кишечнике, усугубляющим состояние иммунной системы, а при диарейном синдроме приводит и к электролитному дисбалансу.

В настоящее время микробные экологические системы человека рассматривают в качестве своеобразного органа, играющего важную роль в обеспечении иммуностимулирующей, витаминообразующей, ферментной функции организма. Кроме того, нормальная микрофлора участвует в регуляции концентрации холестерина в крови, нормализации кровяного давления, обладает антимутагенным и антиканцерогенным действием, что обуславливает важность ее коррекции.

Оперативное лечение больных раком желудка неизбежно приводит к дальнейшему усугублению нарушений обменных процессов, дисбиозу и иммунодепрессии ракового больного в результате операционной травмы, голоданию в ранний послеоперационный период и выключению желудка или его части из пищеварительного конвейера. Соответственно, важной задачей клинической медицины является как улучшение результатов хирургического лечения, так и адекватная коррекция метаболических, иммунологических и дисбиотических нарушений в раннем послеоперационном периоде по поводу рака желудка. Большая роль в снижении частоты послеоперационных осложнений отводится мероприятиям по восстановлению нарушенного гомеостаза [Ю.Н.Лященко, 1999; И.Е.Хорошилов, 2000; C.M.Williams et. al., 1990; MJ. Heslin et. al., 1997]. Высказывается концепция о нормализующем действии энтерального питания на функцию кишечника, предотвращении бактериальной транслокации, влиянии на воспалительный каскад и стимуляции иммунного ответа [Т.С.Попова соавт., 1995; А.Е.Шестопалов соавт., 1996]. На основании проведенных современных исследований предлагается целенаправленно обогащать энтеральное питание иммуномодулирующими веществами [Е.П.Бурлакова соавт., 1983; С.И.Галкина, 1984; Т.С.Морозкина соавт., 1989; А.В.Древаль соавт., 1992; A.Barbul, 1986; WC.Fanclow, 1988; K.L.Fritsche et. al., 1989; J.M. Daly 1988, 1995].

Актуальной задачей является создание таких питательных смесей и активных пищевых добавок, которые кроме достаточного количества калорий смогли бы обеспечить организм высокоактивными биологическими веществами, обладающими комплексным трофологическим и иммунокоррегирующим эффектом, а также повышением эффективности нормализации микрофлоры и дискинетических расстройств кишечника в послеоперационном периоде по поводу рака желудка. К веществам, обладающим комплексным трофологическим и иммунокоррегирующим эффектом, относятся энпиты с применением аргинина, РНК и ПНЖК класса -3. Но порой нарушение нормальной микрофлоры кишечника, не смотря на проведение иммунокоррекции, приводит к развитию синдрома кишечной недостаточности с последующим развитием полиорганной недостаточности, приводящей к синдрому системной воспалительной реакции, которые удлиняют сроки лечения больных, а иногда требуют повторного оперативного вмешательства.

В настоящее время развитие и прогрессирование полиорганной недостаточности признано основной причиной неблагоприятных исходов лечения при острых хирургических заболеваниях и травматических повреждениях органов брюшной полости. Согласно одной из гипотез, привлекающей все большее внимание зарубежных и отечественных ученых, синдром кишечной недостаточности является основным фактором, не только формирующим, но и поддерживающим полиорганную недостаточность. Развивающийся синдром кишечной недостаточности вследствие дисбактериоза и нарушения кишечного барьера слизистой оболочки может привести к транслокации бактерий и эндотоксинов из энтеральной среды и стать источником системной инфекции.

Основной постулат выдвигаемой гипотезы сводится к тому, что энтераргия как проявление дисбиотических изменений, сочетанных нарушений двигательной, секреторной, переваривающей и всасывательной функции тонкой кишки приводит к выключению ее из межуточного обмена и нарушению эндогенного питания, что, в свою очередь, создает предпосылки для необратимых расстройств основных параметров гомеостаза. При такой постановке вопроса синдром кишечной недостаточности - это лишь один из компонентов энтераргии, вследствие чего восстановление функций кишечника является обязательным условием, но далеко не достаточным для выхода из этого состояния [Т.С.Попова, Н.М.Баклыкова и др., 1995; Gibbs W.W., 1994; Deitch E.A., 1995].

Наиболее близким аналогом нашего изобретения является способ коррекции различных нарушений у больных, перенесших оперативное лечение по поводу рака желудка, описанный в работах Braga M, Gianotti L., et al. Immunonutrition in gastric cancer surgical patients - Nutrition 1998 Nov-Dec; 14 (11-12):831-5; Daly JM, Weintraub FN, et al. Enteral nutrition during multimodality therapy in upper gastrointestinal cancer patients - Ann Surg 1995 Apr; 221(4):327-38.

В этих работах таким больным предлагается вводить гидролизованные энпиты в первые сутки после операции с добавлением аргинина, РНК и ПНЖК класса -3 для улучшения белковых и иммунологических нарушений.

В связи с изложенным выше становиться очевидным, что нарушения, возникающие в организме больных при наличии опухолевого процесса в желудке (иммуносупрессия, белковая диссоциация, дисбиотические расстройства и раковая интоксикация), не могут быть устранены только лишь удалением опухоли, а требуют также адекватной коррекции вышеуказанных нарушений в ранний послеоперационный период. Ранее предлагаемые питательные смеси для энтерального питания с применением различных биологически активных добавок, оказывая положительное воздействие на иммунитет, белковый метаболизм и трофологический статус, не решали проблемы дисбиотических и дискинетических расстройств кишечника у данной категории больных, некоторым образом усугублялось течение послеоперационного периода, нивелируя положительный эффект, даже при использовании гидролизованных энпитов высокого качества [Т.С.Попова, Л.У.Шрамко и др. Нутрицевтики и пробиотики в лечении синдрома кишечной недостаточности и нормализации микробиоценоза кишечника/Клиническая медицина, 2001, №4, с.4-9; Heslin MJ, Latkany L., et al. A prospective, randomized trial of early enteral feeding after resection of upper gastrointestinal malignancy - Ann Surg 1997 Oct; 226(4):567-77; discussion 577-80].

Цель изобретения - повысить эффективность коррекции метаболических, иммунологических и дисбиотических нарушений, а также дискинетических расстройств кишечника в раннем послеоперационном периоде у больных, перенесших различные операции по поводу рака желудка.

С этой целью мы использовали в ранний послеоперационный период гидролизованные энпиты с добавлением биококтейля “НК”, который является экологически чистой пищевой добавкой, в состав которой входят биологически активные экстракты из овощей и прополиса, подквашенные по специальной технологии физиологичными для человека бактериями кишечной палочки M17.

Механизм действия биококтейля “НК” заключается в следующем:

- подавление жизнедеятельности болезнетворных микроорганизмов, конкурентное вытеснение условно-патогенных и других нефизиологичных бактерий;

- нормализация иммунологических процессов за счет усиления синтеза иммуноглобулинов, лизоцима, продигиозана, интерферона, активирования лимфоидных структур, активации макрофагов и др.;

- продуцирование комплекса ферментов (протеазы, амилазы, липазы, целлюлазы и др.), улучшающих пищеварение;

- синтез витаминов (В1, В2, В6, В 12 и др.) и аминокислот;

- связывание, обезвреживание и выведение из организма токсических продуктов жизнедеятельности гнилостных и других бактерий, продуктов неполного обмена, что обеспечивает и противоаллергическое действие;

- улучшает всасывание макро- и микроэлементов, в том числе железа, кальция и фосфора.

Биококтейль “НК” является гарантированным средством устранения синдрома острой диареи (поносов), обусловленной микробами (E.coli - патогенные серотипы, стафилококк, сальмонелла, клебсиелла, протей, дизентерийные палочки и другие виды) и вирусами.

Биококтейль “НК” является высокоэффективным средством при хронической диарее, синдроме запоров, дисбактериозах, хронических энтероколитах, дисфункциях кишечника (чрезмерное газообразование, кишечные боли) и других заболеваниях, обусловленных нарушениями микробного баланса пищеварительного тракта после приема антибиотиков, лучевой или химиотерапии, перенесенных кишечных инфекций, операций на пищеварительном тракте, иммунодефиците, влияние экологической обстановки, в том числе повышенного радиационного воздействия и возрастных изменениях организма.

Таким образом, биококтейль “НК” показан при целом ряде состояний, сопровождающихся синдромом диареи и запоров. Рекомендуемый прием биококтейля “НК” следующий: по 1-2 столовые ложки 3 раза в день через 1,5 часа после еды в течение 1-3 месяцев.

В отношении его эффективности у больных, перенесших различные операции по поводу рака желудка, никаких данных нет. Для реализации нашего способа авторами изобретения специально разработан режим и доза введения биококтейля “НК” на фоне энтерального введения энпита.

Способ осуществляется следующим образом. Больным, перенесшим различные операции по поводу рака желудка, энтеральное зондовое питание (ЭЗП) начинали проводить через 12 часов после операции. Питание проводилось через назогастральный или назоеюнальный зонд нарастающим режимом. В первые сутки после операции в капельном режиме начинали проводить энтеральное введение гидролизованного энпита и дополнительно энтерально вводили ежечасно болюсно по 15 мл биококтейля "НК" на протяжении 6 часов в течение 3-4 дней. Начальная скорость введения гидролизованного энпита составляла 10-15 капель в минуту (25 мл/ч), каждые сутки скорость введения увеличивали, доводя до 30-40 капель в минуту (75-100 мл/ч) к четвертому послеоперационному дню. На 4-5 сутки, при появлении активной перистальтики и отсутствии выраженных моторно-эвакуаторных нарушений со стороны тонкой кишки, больных переводили на пероральное питание гидролизованным энпитом 6 раз в сутки из расчета 25 ккал/кг/сутки и через 1 час после еды давали по 30 мл биококтейля “НК”. Контрольную группу составили больные, перенесшие различные операции по поводу рака желудка, получавшие аналогичное энтеральное питание, но без применения биококтейля “НК”.

Как показал сравнительный анализ эффективности разработанного способа (1 группа, основная) в сравнении с прототипом (2 группа, контрольная), данный способ обладает рядом существенных преимуществ. В послеоперационном периоде у больных основной группы парез кишечника разрешался гораздо быстрее и, практически, без применения препаратов, стимулирующих моторику кишечника, тогда как у больных контрольной группы приходилось назначать церукал. Так в основной группе у 32 больных парез кишечника разрешился на 2 сутки, а в контрольной группе, на фоне применения препаратов, стимулирующих моторику кишечника, только у 16.

У больных основной группы показатели иммунного статуса имели положительную направленность, начиная с третьих суток, и к пятым-седьмым суткам практически соответствовали показателям здоровых лиц (табл. 1). У больных контрольной группы статистически достоверные изменения иммунограммы по некоторым показателям были получены лишь на 5-7 сутки (табл. 2).





Очевидно, что в ближайшие послеоперационные дни, начиная с третьих суток в основной группе, катаболические процессы сменялись анаболическими. Это подтверждалось и лабораторно-биохимическими показателями, свидетельствующими о выраженном азотосберегающем эффекте, что проявлялось положительной динамикой баланса азота. Во второй группе на протяжении всех 10 суток баланс азота был отрицательным (см.чертеж).

Инфекционные осложнения (острая пневмония, нагноения послеоперационной раны, несостоятельность швов анастомозов, кишечные инфекции и др.) в большей степени встречаются у больных контрольной группы, чем у больных основной группы, принимавших дополнительно биококтейль “НК” (табл. 3).



У большинства больных основной группы отмечались положительные показатели состава микрофлоры толстой кишки. Они проявлялись увеличением содержания бифидо- и лактобактерий до нормальных цифр, уменьшением содержания кишечной палочки, в ряде случаев исчезновением таких микроорганизмов, как протей, гемолитическая кишечная палочка, грибов рода Candida, в контрольной группе нормальные показатели микрофлоры толстой кишки были у меньшего количества пациентов (табл. 4).



Клинический пример 1. Больная Б., 63 лет, поступила в клинику с диагнозом рак тела желудка, для оперативного лечения. Из анамнеза известно, что в течение последних 6 месяцев отмечалось резкое похудание, не связанное со спец. диетой, ни с изменением образа жизни, что заставило ее обратится к врачу по месту жительства. После обследования и проведения фиброгастродуоденоскопии у больной выявлен рак тела желудка.

При осмотре состояние относительно удовлетворительное, нормостенической конституции, пониженного питания, рост 172, вес 55 кг, ИМТ (индекс массы тела 18,6 (норма 20-25)). Кожные покровы телесного цвета, тургор сохранен, патологических высыпаний нет. Периферические лимфоузлы не увеличены, безболезненны при пальпации.

Со стороны органов дыхания и сердечно-сосудистой системы патологии не выявлено. Живот участвует в акте дыхания, правильной формы. При поверхностной пальпации живот мягкий безболезненный во всех отделах. При глубокой методической пальпации определяется умеренная болезненность в эпигастральной области. При аускультации перистальтика звучная. Печень не увеличена, желчный пузырь, селезенка и почки не пальпируются. Мочеиспускание свободное б/б. Стул - ежедневный, кашицеобразный 1-2 раза в день со зловонным запахом.

В клиническом анализе крови отклонения от нормы не обнаружено, за исключением повышения СОЭ до 40 мм в час. В биохимическом анализе крови отмечалось уменьшение общего белка - 61 г/л и диспротеинемия, уменьшение альбуминов, увеличение фракции -глобулинов и уменьшение альбумин-глобулинового коэффициента. По данным анализа иммунного статуса отмечалось снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, снижение концентрации Т-хелперов и увеличение концентрации Т-супрессоров. По данным анализа кала на дисбактериоз отмечалось снижение количества бифидо- и лактобактерий, выявлен микроб рода Протея.

Больной была проведена гастрэктомия с формированием переднеободочного пищеводно-кишечного анастомоза по Бондарю и межкишечного анастомоза по Брауну. Интраоперационно был установлен назоеюнальный зонд для проведения раннего энтерального питания.

На фоне проведения раннего энтерального питания с использованием гидролизованного энпита и биококтейля “НК” отмечалось достоверное увеличение содержания Т-хелперов и уменьшение Т-супрессоров, достоверное повышение общего белка, альбуминов и уменьшение содержания -глобулинов, альбумин-глобулиновый коэффициент достигал физиологической нормы уже на 7 сутки после операции, на 10 сутки после операции показатели микрофлоры толстой кишки достигали физиологической нормы.

Клинический пример 2. Больной А., 56 лет, поступил в клинику с диагнозом рак антрального отдела желудка, для оперативного лечения. Из анамнеза известно, что в течение последних 3 месяцев стали беспокоить немотивированная слабость, быстрая утомляемость, вздутие живота после приема пищи и диспепсические расстройства, проявлявшиеся чередованием запоров и частым кашицеобразным стулом. При обследовании в амбулаторных условиях у больного выявлен рак антрального отдела желудка, в связи с чем больной был направлен в клинику для оперативного лечения.

При поступлении состояние больного относительно удовлетворительное, нормостенической конституции, нормального питания, рост 164, вес 65 кг, ИМТ (индекс массы тела 23,7 (норма 20-25)). Кожные покровы телесного цвета, тургор сохранен, патологических высыпаний нет. Периферические лимфоузлы не увеличены, безболезненны при пальпации.

Со стороны органов дыхания и сердечно-сосудистой системы патологии не выявлено. Живот участвует в акте дыхания, правильной формы. При поверхностной пальпации живот мягкий безболезненный во всех отделах. При глубокой методической пальпации определяется умеренная болезненность в эпигастральной области и по ходу толстой кишки. При аускультации перистальтика звучная. Печень не увеличена, желчный пузырь, селезенка и почки не пальпируются. Мочеиспускание свободное б/б. Стул - нерегулярный с чередованием запоров и частого, до 2-3 раз в сутки, кашицеобразного стула без запаха.

В клиническом анализе крови отклонения от нормы не обнаружено, за исключением умеренного лейкоцитоза до 10,2109 и повышения СОЭ до 35 мм в час. В биохимическом анализе крови отмечалось диспротеинемия, уменьшение альбуминов, увеличение фракции -глобулинов и уменьшение альбумин-глобулинового коэффициента, общий белок в пределах нормы. По данным анализа иммунного статуса отмечалось снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, снижение концентрации Т-хелперов и увеличение концентрации Т-супрессоров. По данным анализа кала на дисбактериоз отмечалось снижение количества бифидо- и лактобактерий, выявлен микроб рода Протея и грибок рода Candida.

Больному была проведена операция в объеме субтотальной резекции желудка. Интраоперационно был установлен назогастральный зонд для проведения раннего энтерального питания.

На фоне проведения раннего энтерального питания с использованием гидролизованного энпита и биококтейля “НК” отмечалось достоверное увеличение содержания Т-хелперов и уменьшение Т-супрессоров, фракции белков были в пределах физиологической нормы, альбумин-глобулиновый коэффициент достигал физиологической нормы на 5 сутки после операции, на 8 сутки после операции показатели микрофлоры толстой кишки достигали физиологической нормы.

Таким образом, разработанное изобретение позволяет оптимизировать коррекцию нарушений различных систем, которые сформировались у больных раком желудка в процессе развития основного заболевания и были индуцированы операционной травмой. Способ может быть рекомендован для широкого использования в хирургических клиниках. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ коррекции метаболических, иммунологических и дисбиотических нарушений, а также дискинетических расстройств кишечника в раннем послеоперационном периоде у больных, перенесших различные операции по поводу рака желудка, включающий введение гидролизованного энпита, отличающийся тем, что в первые 3-4 дня после операции гидролизованный энпит вводят энтерально капельно и дополнительно энтерально вводят ежечасно болюсно по 15 мл биококтейля "НК" на протяжении 6 ч каждый день, а при появлении активной перистальтики больного переводят на пероральное введение энпита 6 раз в день в дозе 25 ккал/кг/сут и через час после еды перорально вводят по 30 мл биококтейля "НК".