СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ


RU (11) 2223772 (13) C1

(51) 7 A61K35/08, A61P35/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2004.02.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2002121179/14 
(22) Дата подачи заявки: 2002.08.05 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2002.08.05 
(45) Опубликовано: 2004.02.20 
(56) Аналоги изобретения: Реабилитация онкологических больных/Под ред. проф. В.Н.Герасименко. - М.: Медицина, 1988, с.168-172. ПОЛУШИНА Н.Д. Новые перспективы использования питьевых минеральных вод. Актуальные вопросы пелоидобальнеотерапии. - Одесса, 1990, с.216-218. ПОЛУШИНА Н.Д. Адаптационные реакции в гормональных системах при внутреннем применении минеральных вод. - Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры, 1991, №6, с.26-30. ПОРОШИНА Т.Е. и др. Взаимоотношение метаболических и иммунологических параметров в процессе коррекции состояния метаболической иммунодепрессии у онкологических больных//Нейроэндокринная система, метаболизм, иммунитет и рак. - СПб., 1992, с.133- 138. Большая медицинская энциклопедия. Гл. ред. акад. Б.В. Петровский. - М.: Советская энциклопедия, 1981, т.15, с.248, столб.2-3. RU 2043126 С1, 10.09.1995, описание. CN 1082845, 02.03.1994, abstract. 
(72) Имя изобретателя: Владимиров В.И.; Полушина Н.Д.; Васин В.А.; Кожевников С.А. 
(73) Имя патентообладателя: Государственный НИИ курортологии 
(98) Адрес для переписки: 357501, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Кирова, 30, Гос. НИИ курортологии, патентоведу 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для повышения общей неспецифической резистентности организма у больных раком молочной железы. Способ включает прием питьевой минеральной воды 3 раза в день за 30-35 мин до приема пищи курсом 25-30 дней до или после операции мастэктомии. Используют питьевую минеральную воду малой минерализации с преимущественным содержанием ионов гидрокарбоната, натрия и кальция. Способ позволяет повысить эффективность лечения и реабилитации больных раком молочной железы за счет оптимизации гормонального статуса организма и уменьшения метаболической иммунодепрессии. 1 з.п.ф-лы, 3 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине и касается использования питьевой минеральной воды для повышения общей неспецифической резистентности организма у больных раком молочной железы.

Исследования онкологов последних лет позволили придти к заключению о том, что большая часть их пациентов погибает не от основного опухолевого очага, а от комплекса нарушений в системе гомеостаза (Балицкий К.П., Шмалько Ю. П. Стресс и опухолевой процесс. Ж. Экспериментальная онкология. - 1983. - Т.5, 1. - С.7-13).

При этом возникает парадоксальная ситуация - химиотерапия, являющаяся обязательной у таких больных, негативно сказывается на противоопухолевой резистентности. По этой причине в современной онкологии наиболее актуальными являются две задачи - поиск новых цитостатиков, лишенных побочных токсических эффектов, и изыскание средств для повышения общей неспецифической резистентности.

Немалый интерес в этом отношении представляют питьевые минеральные воды (MB), которые обладают выраженной способностью активировать резервы функционирования коры надпочечников и щитовидной железы, играющих главную роль в поддержании состояния повышенной резистентности у онкологических больных (Дильман В. М. Четыре модели медицины. Л., Медицина, 1987. - 285 с.). Курс питьевого воздействия способствует повышению органной и организменной резистентности, повышает жизнеспособность и устойчивость к действию тяжелых повреждающих стрессов.

По сравнению с другими средствами лечения питьевые минеральные воды отличаются рядом преимуществ - они широко распространены на территории страны, доступны, удобны в применении, просто дозируются, практически не имеют побочных эффектов.

В качестве прототипа выбран способ приема минеральных вод дополнительно к оперативному лечению больных раком молочной железы, описанный в сборнике под ред. проф. В.Н. Герасименко (Реабилитация онкологических больных. М.: Медицина, 1988. - С.168-172). В прототипе авторами предлагается обильное употребление жидкости, в первую очередь, минеральных вод, обладающих желчегонным действием (боржом, ессентуки, арзни и др.).

К недостатком этого способа следует отнести, во-первых, отсутствие точной дозировки минеральной воды. Определение дозы как "обильное употребление" не соответствует принципам курортологии, в соответствии с которыми при назначении любой минеральной воды необходимо определение дозы. Во-вторых, эффекты минеральной воды в значительной степени определяются тем, в каком режиме они применяются - как средство утоления жажды (и тогда в любое время, по желанию) или только натощак, до приема пищи. Только в случае приема минеральной воды натощак, до приема пищи она действует как высокоэффективное профилактическое и лечебное средство. В третьих, не указана длительность приема воды, а это также принципиально важно (Н.Д. Лолушина, В.К. Фролков, Л. А.Ботвинева. Превентивная курортология. Теоретические и прикладные аспекты, перспективы. - Пятигорск, 1997. - C.131-132). В-четвертых, авторами перечисляются минеральные воды, разные не только по составу, но и минерализации.

В качестве альтернативы предлагается способ приема питьевой минеральной воды больным до и после операции мастэктомии известного состава, дозы и продолжительности приема.

Сущность изобретения состоит в том, что питьевую минеральную воду назначают в качестве средства, повышающего общую неспецифическую резистентность организма.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.

Курс питьевого лечения составляет 25-30 дней. Часть пациенток получала курс приема минеральной воды на фоне традиционной химио- и лучевой терапии до операции мастэктомии, другая - после операции мастэктомии. Доза воды 3-3,5 мл на 1 кг массы тела за 30 минут до приема пищи 3-4 раза в день.

Курс питьевого лечения больные переносили очень хорошо. Более того, у них существенно повысился психологический статус из-за сознания того, что их можно лечить и курортными факторами. Это повышение самооценки и дополнялось существенной динамикой в показателях гормонального статуса, нарушения которого составляют важное звено патогенеза рака молочной железы. Кроме того, курс приема маломинерализованной минеральной воды в течение 25-30 дней способствовал улучшению чувствительности тканей к инсулину и оптимизации инсулиновой регуляции углеводного обмена, а именно инсулинрезистентность с одновременным снижением функции щитовидной железы определяет формирование метаболической иммунодепрессии, поддерживающей рост и рецидивирование опухолевой ткани. Минеральные воды, таким образом, являются необходимым дополнением к стандартным методикам лечения больных раком молочной железы.

К этому выводу мы пришли на основании результатов проведенных исследований.

Нами наблюдалось 47 больных женщин РМЖ в возрасте от 50 до 67 лет. Всем больным проводилась стандартная лучевая и химиотерапия. В комплекс полихимиотерапии включены циклофосфан 200 мг/м2 внутримышечно с 3-го по 6-й день, адриамицин 40 мг/м2 внутривенно в 1-й день с повторением цикла каждые 3-4 недели. Лучевая терапия проводилась по методу дробного классического фракционирования - облучение в дозе 2 Гр на каждое поле (5 полей до операции и 4 поля после операции). Общая продолжительность лучевого воздействия 5-7 минут.

Из общего числа больных 26 человек получали курс приема углекислой гидрокарбонатной натриевой минеральной воды (MB) пятигорского источника 17 с минерализацией 7,6 г/л. MB назначалась в дозе 3 мл на 1 кг массы тела 3 раза в день за 30-40 минут до еды в течение 25-30 дней. До и после курса приема МВ у больных изучалось содержание гормонов (кортизол, инсулин, пролактин, трийодтиронин, тироксин, тиреотропный гормон, эстрадиол, фолликулостимулирующий - ФСГ и лютеинезирующий - ЛГ гормоны) методом радиоиммуноанализа с помощью стандартных тест-наборов, а также содержание в крови глюкозы ортотолуидиновым методом. У 21 больной проводилось изучение однократных эффектов на содержание в крови этих же гормонов. Контролем служили 12 практически здоровых женщин того же возраста.

Выявлено, что при однократном приеме MB у больных РМЖ не отмечается какой-либо динамики большинства исследуемых гормонов. Однако отсутствие ответа на однократное воздействие MB не означает полной ареактивности гормональной системы. Из истории курортологии хорошо известно, что курс повторяющихся воздействий питьевыми минеральными водами, или ваннами, или грязевыми аппликациями с течением времени приводит к заметной положительной динамике и клинических показателей, и состояния метаболизма, и гормонального статуса. Это положение было подтверждено при изучении динамики показателей гормонального статуса у больных РМЖ после курса приема MB источника 17 (табл.1).

Среди данных, заслуживающих внимания, в первую очередь, следует отметить значимое снижение в крови уровня ПРЛ (на 34,8%). Кроме того, в 1,5 раза уменьшилось содержание в крови ТТГ. При этом содержание трийодтиронина и тироксина, хотя и имело тенденцию к повышению, однако было статистически недостоверным. Следовательно, в данной ситуации, после курса приема MB для поддержания нормальной активности щитовидной железы требуется значительно меньшая стимуляция со стороны гипофиза.

Помимо этой группы больных РМЖ нами изучались эффекты курсового применения у больных через 1 месяц после операции мастэктомии. Известно, что хирургическое вмешательство отягощает состояние больных и стимулирует диссеминацию опухоли. Причем это обусловлено не только поступлением и циркуляцией опухолевых клеток в крови и лимфе, но и со стрессорным воздействием самой операции. В настоящее время вопросы восстановительного лечения этих больных, поиск способов коррекции метаболических нарушений, спровоцированных операцией, является наиболее актуальной проблемой восстановительной медицины.

В механизме послеоперационных нарушений метаболизма важное место занимают гормоны гипофизарно-надпочечниковой системы. Однако хорошо известно, что кортизол только в сочетании с инсулином определяет направленность метаболических реакций (Панин Л.Е. Биохимические механизмы стресс. Новосибирск, Наука. - 1983. - 232 с.). Кроме того, по мнению академика П.П. Голикова (Голиков П.П. Рецепторные механизмы глюкокортикоидного эффекта. М., Медицина, 1988. - 286 с.), помимо анализа истинного содержания эндогенных гормонов в крови, необходимо одновременное исследование гормонзависимых компонентов метаболизма. Немаловажное значение для метаболического статуса имеет и так называемая энтероинсулярная ось (ЭИО), тестируемая по ранней фазе секреции инсулина в предабсорбционный период глюкозной нагрузки.

Учитывая это, нами с целью анализа гормональных блоков регуляции гликогомеостаза исследовалось содержание в крови кортизола и инсулина методом радиоиммуноанализа и глюкозы ортотолуидиновым методом при проведении орального глюкозотолерантного теста (оТТГ). Под наблюдением находились больные через 1 месяц после операции мастэктомии по поводу рака молочной железы (РМЖ) - 15 женщин в возрасте от 48 до 65 лет. В качестве контроля были взяты 4 группы больных того же возраста - больные РМЖ до операции, больные язвенной болезнью 12-перстной кишки (ЯБДК) до (15 чел) и через 1 месяц (13 чел) после операции резекции желудка, а также здоровые добровольцы (12 чел). Все исследования проводились до и после курса (в течение 24 дней) приема питьевой минеральной воды (MB) пятигорского источника 7 им. акад. И.П. Павлова (углекислая хлоридная гидрокарбонатная натриево-кальциевая вода малой минерализации).

У больных раком молочной железы состояние гликогомеостаза и инсулиновой секреции характеризуется рядом особенностей (табл.2). Первая особенность - до операции уровень инсулина достоверно выше (на 82,4%), чем у здоровых лиц. Фактически такое же повышение инсулинемии наблюдается у больных ЯБДК до операции резекции желудка. Повышение уровня гормона можно расценить как гиперадаптоз к длительному существованию болезни. Однако у больных дуоденальной язвой повышение уровня инсулина в крови сочетается с вполне ожидаемым снижением уровня глюкозы. У больных РМЖ это не так, у них гиперинсулинемия отмечается на фоне нормального уровня глюкозы в крови. Состояние, при котором повышение базальной инсулинемии сопровождается нормальным содержанием глюкозы крови, по рекомендациям экспертов, следует расценивать как инсулинрезистентность периферических тканей (Консенсус конференции по инсулинрезистентности 5-6 ноября 1997 г. Американской диабетологической ассоциации, 2001, //Международный медицинский журнал. 2001. - 1. - С.66-70).

Ранняя фаза секреции инсулина у больных РМЖ практически отсутствует. Это положение доказывается отсутствием прироста уровня гормона в крови через 15 и 30 минут после нагрузки стандартной дозой глюкозы, тогда как у здоровых в эти интервалы времени наблюдается выраженное увеличение инсулинемии (на 135 и 200% соответственно). Нарастание уровня инсулина крови при РМЖ отмечается только через 90 и 150 минут после нагрузки глюкозой (на 124 и 237% соответственно), что является характерным признаком реакции гиперкомпенсации. В противоположность этому, у здоровых людей наблюдается угасание инсулиновой реакции в поздние временные интервалы - подъем инсулинемии через 90 и 150 минут оТТГ составляет 42 и 12% соответственно.

Эти данные свидетельствуют о том, что для больных РМЖ характерно наличие инсулинрезистентности тканей, которое лежит в основе так называемого метаболического синдрома с риском развития атеросклероза, ишемической болезни сердца и опухолей.

Вторая особенность больных РМЖ - после операции базальная инсулинемия снижается (на 62,5%), что может свидетельствовать об активности стрессмобилизующих систем, оказывающих угнетающее действие на продукцию инсулина. Дополнительным подтверждением этому является повышение активности ЭИО. Так, на 15-ю минуту оТТГ уровень инсулина в крови повысился на 156,7%, на 30-ю минуту - на 325%. Кроме того, снижение базальной инсулинемии можно также определить и как снижение состояния инсулинрезистентности, поскольку, несмотря на сниженный уровень гормона, гликемия не повышается.

В противоположность этому, у больных ЯБДК после операции резекции желудка ранний инсулиновый выброс снижается. Это может быть связано с тем, что стресс операции наслоился на уже существующую активность ЭИО, вызванную самой язвенной болезнью. Причем, как показали наши предыдущие исследования, эти нарушения сохраняются довольно длительно. Спустя 6 месяцев после операции резекции нарушения гормональной регуляции гликогомеостаза все еще имеют место (Владимиров В.И. Коррекция метаболического и гормонального звена демпинг-синдрома у больных после резекции желудка по поводу язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с помощью питьевых минеральных вод: автореф. дис... .канд. мед. наук.. Пятигорск., 1999. -24 с.).

Третье отличие - у больных РМЖ, несмотря на выраженный подъем уровня инсулина в крови, гликемия в ранние сроки послеоперационного периода также выше, чем у больных ЯБДК - в исходном состоянии на 34,8%, через 150 минут глюкозной нагрузки - на 24,3%. Эти данные позволяют говорить о сохранении нарушенной толерантности к углеводам.

Наблюдающиеся у больных до операции мастэктомии по поводу РМЖ признаки инсулинрезистентности, гиперинсулинемия и нарушенная толерантность к углеводам могут быть обусловлены самой онкологической патологией. В.М. Дильман (Дильман В.М. Четыре модели медицины. - Л.: Медицина, 1987 - 285 с.) не только подчеркивает факт стойких нарушений метаболизма при различных онкологических заболеваниях, но и относит их едва ли не к главным факторам формирования и поддержания метаболической иммунодепрессии и образования опухолей.

При анализе эффектов курса приема MB источника 17 у больных в ранние сроки после операции мастэктомии отмечено, что динамика инсулинового блока регуляции гликогомеостаза характеризовалась уменьшением реактивности инсулярного аппарата. Это подтверждается снижением общей площади секреции гормона при оТТГ (за 30 минут - на 30,8%, за 60 минут - на 24,9%). Снижался и уровень гормона в крови - на 15-ю минуту теста это составило 64%, на 30-ю - 67% и на 60-ю - на 142%. В более поздние временные интервалы этой разницы уже не отмечалось (табл.3).

Уровень гликемии после курса приема MB также снизился. На 15-ю минуту глюкозной нагрузки это снижение составило 17,9%, на 30-ю минуту - 14,6%. Еще более значительно уменьшалась площадь гликемии (на 27,9 и 23,1% соответственно). Эти данные дают основание говорить об улучшении инсулиновой регуляции обмена глюкозы после питьевого воздействия и, более конкретно, о повышении чувствительности тканей к инсулину, когда для нормализации углеводного обмена при нагрузке требуется меньшее количество гормона.

Дополнительно этот вывод подтверждается достоверным уменьшением коэффициента инсулин/глюкоза - на 15-ю мин на 37%, на 30-ю - на 24,2% и на 60-ю - на 16,4%.

Более выраженный эффект, как это видно из приведенных данных, после курса приема MB наблюдается в ранние сроки нагрузки глюкозой - на 15-ю и 30-ю минуты.

Это позволяет говорить о преимущественном влиянии питьевых минеральных вод на раннюю фазу секреции инсулина и на чувствительность тканей, также наиболее выраженную в ранние сроки оТТГ. В то же время нельзя не отметить тот факт, что активность ЭИО после операции мастэктомии сохраняется и после питьевой терапии - доля инсулина за 30 минут теста все еще составляет более 30%.

Кортизоловый блок регуляции углеводного обмена при оТТГ у больных после операции мастэктомии с приемом MB мало меняется. Хотя и наблюдалось достоверное снижение уровня гормона в крови (на 34,7%), однако по-прежнему высокой оставалась реактивность коры надпочечников. Так, на 5-ю минуту нагрузки глюкозой уровень гормона повышался на 17,4% (до лечения на 17,8%), на 30-ю минуту - на 24,7% (до лечения - на 23,5%). Эти данные являются косвенным подтверждением факта сохраняющейся активности ЭИО и, кроме этого, свидетельствуют о недостаточности адаптационных реакций в системе гормональной регуляции гликогомеостаза после питьевой терапии у больных после операции мастэктомии по поводу рака молочной железы. Можно предположить, что для более действенной терапии необходимо, по всей вероятности, более длительное применение минеральных вод.

Вместе с тем, нельзя не отметить явный положительный эффект применения питьевых MB в плане коррекции нарушений гликогомеостаза у больных РМЖ, которые спровоцированы, с одной стороны, самой патологией, с другой, операцией мастэктомии. Аналогичные данные мы получили при анализе уровня в крови половых гормонов и пролактина у больных после операции мастэктомии после курса MB. Если однократный прием MB не давал сколько-нибудь существенной динамики этих гормонов, то курсовой прием способствовал статистически достоверному снижению содержания пролактина в крови (с 1183238,45 до 771,3168,92 мМЕ/л, на 34,8%). Еще в 19-м веке в физиологии было отмечено, что раздражения небольшой интенсивности, не вызывающие заметной реакции, тем не менее не являются индифферентными - суммируясь, эти раздражения могут завершиться эффективной реакций системы.

Проведенные исследования дают основание говорить о целесообразности включения курса приема MB в общий комплекс реабилитации больных после операции мастэктомии по поводу рака молочной железы. Принципиально важно, что питьевые MB действуют на главное звено метаболического синдрома и метаболической иммунодепрессии - чувствительность тканей к инсулину. Смертность от рака молочной железы в Пятигорске уменьшилась на 39,2%, что, на наш взгляд, является результатом своевременного и качественного лечения, разработанного нами.

Полученные данные позволяют сделать заключение о преимуществе предлагаемого способа лечения больных раком молочной железы на разных этапах их реабилитации (на фоне химио- и лучевой терапии до или после операции мастэктомии) путем внутреннего приема маломинерализованной минеральной воды (перорально 3 раза в день по 200-250 мл за 30 минут до приема пищи в течение 25-30 дней). 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Способ лечения больных раком молочной железы, включающий использование питьевой минеральной воды, отличающийся тем, что до или после операции мастэктомии принимают питьевую минеральную воду малой минерализации с преимущественным содержанием ионов гидрокарбоната, натрия и кальция 3 раза в день за 30-35 мин до приема пищи курсом 25-30 дней.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что его используют как дополнение к химио- и лучевой терапии.