СПОСОБ ПОДБОРА ОПТИМАЛЬНОЙ ДОЗЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ

СПОСОБ ПОДБОРА ОПТИМАЛЬНОЙ ДОЗЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ


RU (11) 2180538 (13) C1

(51) 7 A61F9/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2002.03.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2000124300/14 
(22) Дата подачи заявки: 2000.09.27 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2000.09.27 
(45) Опубликовано: 2002.03.20 
(56) Аналоги изобретения: RU 94039616 A1, 20.09.1996. RU 2099708 C1, 20.12.1997. RU 2113198 C1, 20.06.1998. ПАЧЕС А.И. и др. Клиническая онкология органа зрения. - М.: Медицина, 1980, с. 211-214. 
(71) Имя заявителя: Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца 
(72) Имя изобретателя: Бровкина А.Ф.; Лихванцева В.Г.; Пантелеева О.Г. 
(73) Имя патентообладателя: Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца 
(98) Адрес для переписки: 103064, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, 14/19, МНИИ ГБ 

(54) СПОСОБ ПОДБОРА ОПТИМАЛЬНОЙ ДОЗЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ 

Изобретение может быть использовано в медицине, а именно в офтальмологии. Способ включает введение лекарственного препарата под контролем термографии с углеводной нагрузкой в точке проекции опухоли на роговицу или склеру в больном глазу с определением температурного градиента и при выявлении отрицательных значений градиента дозу лекарственного препарата считают оптимальной. Способ позволяет уменьшить размеры первичного или метастатического узла меланомы глаза до полной регрессии. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к офтальмологии, а именно офтальмонкологии и предназначено для подбора дозы вводимого лекарственного препарата и оптимизации эффективности лечения увеальной меланомы.

К настоящему моменту при выборе режима терапии (протокола) любыми лекарственными препаратами используют модифицированный метод Финабоччи (153075 ЕД и т.д.), при котором проводят постепенную экскалацию дозы до достижения максимального клинического эффекта. Эффект проводимого лечения при этом оценивается различными способами:

а) по степени выраженности клинических симптомов;

б) с помощью каких-либо диагностически инструментальных способов (например, точным измерением размера узла меланомы кожи по измерительной линейке (максимальный диаметр опухоли по Карнофскому) или объема опухоли, высчитываемого с помощью данных УЗИ;

и) или данных термографии но спустя какое-то время после лечения.

Однако при внутриглазных опухолях реальная оценка эффективности проводимого лечения с помощью перечисленных методов возможна лишь спустя какое-то время (не менее 8 недель по завершении курса). Так как размеры опухоли даже при ультрасонографическом их измерении на фоне проводимого лечения не меняются быстро, как впрочем и ее внешний вид при офтальмоскопии. Для достижения регрессии опухоли даже на 1 мм необходим фактор времени, например при брахитералии средняя скорость регрессии увеальной меланомы равна 1 мм в 3 месяца. Происходит бессмысленная потеря времени, которое так важно для онкологического пациента.

По нашему мнению, таким экспресс-контролем проводимого лечения может служить термография, проводимая в динамике на фоне введения лекарственного препарата.

Суть изобретения заключается в том, что при подборе дозы в качестве контроля эффективности проводимого лечения опираются на данные термографии, проводимой в условиях углеводной нагрузки. Максимальный температурный градиент соответствует оптимальной дозе и ассоциируется с лучшим клиническим эффектом проводимого лечения.

Работа термографа основана на его способности улавливать инфракрасные лучи, по интенсивности которых можно судить о температуре исследуемого объекта. Тепловая энергия постоянно вырабатывается в организме и зависит от интенсивности метаболических процессов и состояния кровообращения. Путем анализа распределения тепла на поверхности тела человека, или органа, или образования можно констатировать наличие патологических изменений, происходящих в организме, и оценивать ее динамику под влиянием лечения [Morgan P.B. et al. Infrared thermography of the eye in dry eye. - Eye. - 1995, - vol. 9, p. 615].

Температура глаза в организме находится в пределах от 37 до 38oС. Данная температура способствует метаболическим процессам, поддерживает функционирование ферментов, определяет физико-химические процессы. Учитывая наличие парных органов с одинаковым метаболизмом и условиями кровообращения измерение температуры в симметричных точках в норме не дает существенного температурного градиента (разница температуры в симметричных точках) [Morgan P.B. et al. Potential applications of ocular thermography. - Optom. Vis. Sci. - 1993, - vol. 70, - 7, - p. 568-576].

Известно, что при возникновении злокачественной опухоли в одном из глаз появляется температурный градиент от 0,5o до 1,5oС c повышением температуры на глазу с опухолью. Причина кроется в разнице скорости метаболических процессов в тканях здорового глаза и злокачественной опухолевой ткани, расположенной внутри глаза. В последнем случае она существенно больше. Однако при простой термографии (без применения углеводной нагрузки) учитывая низкие значения температурного градиента, особенно при опухолях малого размера, метод оказывается недостаточно чувствителен. Поскольку при многих воспалительных и аутоиммунных заболеваниях этот показатель может быть одним и тем же. Например, при синдроме Съегрена и диабетической пролиферирующей ретинопатии или центральном серозном хориоретините (синдроме Коатса) и неврите оптического нерва [Yoshimura N et al. Hyperthermia reduces the occurrence of proliferative vitreoretinopathy in rabbit model. - Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1992, - vоl. 33, - 2, - р. 404-409.; Khvatova A.V., Lokhmanov V.P. Use of distant thermography in uveitis in children. - Vest. Oftalmol. - 1991 - vol. 107, - 5, - р. 46-49.; Еременко А.И. Термография в диагностике оптического неврита сосудистого генеза. - Офтальмологический журнал. - 1990, - 4, - стр. 235-239]. Однако он становится высокоинформативен в условиях углеводной нагрузки, которая позволяет провести дифференциальную диагностику между воспалительными заболеваниями глаза и онкологическими. Поскольку при ее проведении вышеупомянутый температурный инградиент в случаях опухоли глаза увеличивается, а при внутриглазном воспалении остается неизменным.

К настоящему моменту термографическая диагностика внутриглазных опухолей не отстандартизована. Находится в стадии эксперимента и сбора информационного материала. В литературе, данных касающихся вопроса термографической диагностики внутриглазных опухолей, практически не представлено.

Мы провели ретроспективный анализ собственных данных термографии (гистограммм) сопоставили их с данными гистоморфологических исследований энуклеированных глаз с увеальной меланомой при различной локализации (n=30). Обнаружили, что при расположении опухоли вблизи диска зрительного нерва (юкстапапиллярно) градиент температурной асимметрии колеблется от 0,5o до 1,2oС, составляя в среднем 0,79o0,45o, а при поражении цилиарного тела увеличивается до 1,5o.

Повторная термография в условиях углеводной нагрузки в виде внутривенного введения 40% глюкозы или гипернасыщенного раствора со 100 граммами сахара per os повышет информативность и качество диагностики [Габуния Р.И. и др. термография с углеводной нагрузкой как скрининг-тест в обследовании женщин с фактором риска рака молочной железы. - Вестник ОНЦ АМН России. - 1994, - 1, - стр. 27-32]. Температурная асимметрия (температурный градиент) повышалась до 3o в проекции опухоли.

Процесс распада первичного узла опухоли, возникающий после брахитерапии, термотерапии или вызванный химиотерапевтическими агентами (адъювантной химиотерапией), сопровождается нарушением кровобращения, венозным стазом, снижением метаболических процессов и формированием кист в опухоли. Этот процесс находит отражение в термографической гистограмме. Она становится размазанной со множеством переходных зон. Температурный градиент в эпицентре (точке центральной проекции опухоли на больном глазу и симметричной ей на парном глазу) не только снижается, но и извращается: температура в асимметричных точках выше на парном "здоровом" глазу. А в проекции периферии опухоли напротив отмечается прирост градиента температуры до 4o в силу формирования зоны инфильтрации опухоли иммуноцитами (макрофагами, лимфоцитами, нейтрофилами), осуществляющими опухолевую деструкцию.

Мы провели сбор данных термографии до и во время лечения увеальной меланомы рекомбинантными препаратами цитокинового ряда (ФНО- и ИЛ-2). Ретроспективный анализ данных с сопоставлением клинических результатов показал, что максимальный эффект, заключающийся в опухолевой деструкции с полной или частичной регрессией, ассоциировался с максимальным температурным градиентом в условиях углеводной нагрузки - 4,0o0,34oС. Дозу цитокина, на фоне которой этот температурный градиент достигался, можно было считать оптимальной. Дальнейшее ее увеличение не сопровождалось приростом этого градиента, но усиливалась токсичность препарата и вероятность связанного с проведением цитокинотерапии осложнений и побочных эффектов.

Сходные результаты получены нами при сборе информации о температурном градиенте в условиях метастатического процесса в печени при увеальной меланоме. В условиях углеводной нагрузки этот показатель резко повышался, а на фоне проводимого лечения отмечалось снижение его по сравнению с исходными данными. Границы очага повышенной температуры на гистограмме становились четче, размеры его уменьшались в случаях эффективности проводимого лечения (при регрессии).

Таким образом, термография позволяла осуществить выбор оптимальной дозы препарата в процессе проводимого лечения без потери времени и проводить контроль эффективности проводимого лечения.

Техническим результатом изобретения является оптимизация эффективности проводимого лечения, уменьшение размеров первичного или метастатического узла меланомы глаза до полной регрессии.

Технический результат достигается за счет контроля проводимого лечения с помощью термографии на фоне углеводной нагрузки и определения минимальной вводимой дозы лекарственного препарата.

Способ осуществляется следующим образом.

1. Больному проводят термографию с измерением температурного градиента на парных глазах в симметричных точках (в зоне проекции опухоли или непосредственно над ней на больном глазу и симметричной ей точке на парном "здоровом" глазу).

2. Дают пациенту насыщенный раствор, содержащий не менее 100 граммов сахара. (Или вводят внутривенно 20 мл 40% раствора глюкозы).

3. Через 1 час при первом способе углеводной нагрузки и через 20 минут при втором способе повторяют термографию с определением температурного градиента.

4. Больному вводят среднюю предположительно терапевтическую дозу лечебного препарата (например, рекомбинантного ИЛ-2).

2. На следующий день вновь повторяют пункты 1 и 2.

3. При отсутствии разницы увеличивают дозу вводимого терапевтического агента в 1,5-2 раза.

4. На следующий день повторяют термографию.

5. В случае отсутствия прироста температурного градиента останавливаются на той минимальной дозе, которая соответствовала максимальному показателю температурного градиента.

6. Лечение проводят до тех пор, пока температурный градиент не начнет снижаться.

Пример 1.

Больная К. 54 лет. Поступила с диагнозом увеальная меланома в стадии T3NOMhepar. Вторичные множественные очаговые изменения в печени метастатического характера. Вторичная внутриглазная гипертензия. Первичная опухоль в глазу обнаружена одновременно с метастазами. Наличие метастатичесого процесса, подтвержденное компьютерной томографией и термографией. Коэффициент асимметрии в условиях углеводного теста над очагами в печени составил 2,5oС, а на парных глазах - 1,2oС.

Начали курс внутривенных инфузий Ронколейкином (рекомбинантный ИЛ-2) с изначальной дозой 750 ME.

Повторное проведение термографии на фоне повышающихся доз показало, что максимальный прирост температурного градиента в глазу и печени достигнут на фоне 1,5 млн. ЕД Ронколейкина, при этом выявлены отрицательные значения температурного градиента.

На фоне иммунотерапии провели энуклеацию глаза. Гистоморфологические исследования энуклеированного глаза ( 304 от 2000 г.) показали отсутствие активных опухолевых клеток, опухоль находилась в стадии распада (деструкции). Контрольная томография спустя 3 месяца после энуклеации свидетельствовала о частичной деструкции метастатических узлов в печени. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ подбора оптимальной дозы лекарственного препарата для лечения увеальной меланомы, включающий введение лекарственного препарата под контролем термографии с углеводной нагрузкой в точке проекции опухоли на роговицу или склеру в больном глазу с определением температурного градиента, и при выявлении отрицательных значений градиента дозу лекарственного препарата считают оптимальной.