СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕЛАНОМ КОЖИ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕЛАНОМ КОЖИ


RU (11) 2183104 (13) C2

(51) 7 A61B18/20, A61B8/08 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2002.06.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2000113661/14 
(22) Дата подачи заявки: 2000.05.30 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2000.05.30 
(45) Опубликовано: 2002.06.10 
(56) Аналоги изобретения: SU 1454484 A1, 30.01.1989. RU 2134603 C1, 20.08.1999. RU 2147847 C1, 27.04.2000. МОСКАЛИК К.Г. Экспериментальное и клиническое обоснование противоопухолевого действия импульсного лазерного излучения. Автореф. дис. на соиск. ученой ст.д.м.н. - Л., 1990. 
(71) Имя заявителя: Научно-исследовательский институт онкологии им. проф. Н.Н. Петрова 
(72) Имя изобретателя: Москалик К.Г.; Козлов А.П.; Афанасьев Б.П.; Веснин А.Г. 
(73) Имя патентообладателя: Научно-исследовательский институт онкологии им. проф. Н.Н. Петрова 
(98) Адрес для переписки: 197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, 68, НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, патентный отдел, В.П.Черепановой 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕЛАНОМ КОЖИ 

Способ относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение при лечении злокачественных опухолей кожи. Способ предусматривает ультразвуковое исследование меланомы с последующим воздействием на нее Nd-импульсным лазерным излучением. Воздействие проводят 1-7 импульсами при длительности их по 4,5 мс. При облучении проводят захват здоровой кожи вокруг меланомы на 0,8-2,0 см от максимально выступающего края опухоли. Интенсивность излучения I рассчитывают по формуле

кВт/см2

где х - максимальная толщина опухоли, мм; T - длительность импульса, мс, А, В, a, b - эмпирические коэффициенты, равные А=-250 Дж/см2, В=800 Дж/см2, а=-0,882 мм-1, b=0,804. Способ позволяет свести до минимума возможность рецидива меланомы и появления регионарных и отдаленных метастазов. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение при лечении злокачественных опухолей кожи.

Основным методом лечения меланом кожи является хирургический, который заключается в иссечении опухоли и зоны здоровой кожи вокруг нее, на 2-4 см от ее видимого края. Широкое удаление производится с целью предупреждения развития рецидивов и метастазов в связи с особенностями местного распространения меланом кожи в виде тяжей опухолевой ткани, либо дочерних узелков - сателлитов [Шанин А.П. Пигментные опухоли. Л., Медгиз, 1959, с.49-59]. При меланомах диаметром менее 2 см веретеноклеточного типа, расположенных на лице и развившихся из врожденного пигментного невуса, а также "тонких" меланомах, наклонность к местному распространению менее выражена. В этих случаях возможно более экономное их иссечение, при котором меланома и окружающая ее здоровая кожа удаляются на 1-2,0 см от видимого края опухоли [Раков А.И., Хачатурян Л.М. Советская медицина, 1971, N3, с.126-131].

Местные рецидивы после иссечения меланом развиваются в 3-8% случаев, причем, по мере увеличения толщины меланомы частота появления местных рецидивов возрастает и колеблется в пределах: 2,5% - при толщине меланом 1,0-2,0 мм, 3,3% - при толщине 3,1-4,0 мм и 14,1% - при толщине 4,1-5,0 мм [Анисимов В.В. Вопр. онкологии, 1983, N9, с.16-20].

В последние годы для лечения меланом с хорошим эффектом используется излучение мощных газовых (непрерывное излучение) и твердотельных (импульсное излучение) лазеров.

Известен способ лечения опухолей кожи импульсным лазером [Гамалея Н.Ф., Полищук Е. И. , Вопросы онкол., т.ХХ1V, N 1, 1978, с.76-81]. В работе рассматриваются результаты лазерной терапии 559 больных, из которых 52 - с меланомой кожи. Способ заключается в предварительном воздействии серией импульсов на кожу вокруг опухоли, отступя от видимых границ на 1-1,5 см (плотность энергии - 300-400 Дж/см2, диаметр светового пятна - 1-1,5 см). После такой "блокады" опухоли из нее берут материал для гистологического исследования и затем осуществляют облучение всего опухолевого узла. Способ позволяет лечить меланомы кожи, не вызывая побочных явлений по сравнению с другими методами, что сделало возможным лечение этим способом пожилых ослабленных пациентов и детей грудного возраста. 48 из 52 наблюдаемых больных меланомой кожи имели первичные опухоли размерами от 1х1 см до 3х4 см без выявленных метастазов, 4 человека лечились по поводу множественных кожных метастазов, леченых ранее другими способами. Больные наблюдались от 6 мес до 7 лет. Анализ показал, что у 15 из 48 человек в сроки от 3 мес до 3 лет после лечения обнаружены метастазы в регионарные лимфоузлы (12 чел.), головной мозг (1 чел.) и в отдаленные области кожи (1 чел.), 12 человек из них умерли в разное время. Эти недостатки можно объяснить тем, что способ не позволяет судить точно о толщине меланомы, и потому доза лазерного облучения выбиралась эмпирически и не всегда была достаточной для воздействия на всю массу опухоли.

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения меланом кожи импульсным лазерным излучением по Авторскому свид. N 1454484, МКИ А 61 N 5/00, взятый нами в качестве прототипа. Способ состоит в создании с помощью лазерного излучения блокирующего вала на расстоянии 1,5-2,3 см от видимого края опухоли. После этого проводят местное обезболивание новокаином со стороны внешнего контура блокирующего вала, выполняют инцизионную биопсию меланомы и по результатам определения ее толщины (по гистологическому препарату срочно в течение 20-30 мин) устанавливают плотность энергии в импульсе для последующей коагуляции, равную 200-300 Дж/см2 при толщине менее 2 мм и 350-500 Дж при толщине более 2 мм. Длительность импульса при этом составляла 1,5 мс.

Способ апробирован при лечении 64 больных с меланомами кожи при отсутствии клинических данных за поражение регионарных лимфоузлов. В сроки наблюдения от 6 мес до 10 лет регионарные и отдаленные метастазы развились в 23,4% случаев, из них более 50% - в первый год. Общая 3-х и 5-летняя выживаемость больных составила соответственно 87,1% и 80%. Местных рецидивов опухоли не выявлено. Благодаря выполнению инцизионной биопсии способ позволяет судить о прогнозе заболевания, поскольку сведения о толщине опухоли, как известно, являются одним из основных прогностических признаков при меланоме.

Однако, способ-прототип не лишен некоторых недостатков. Так, с помощью инцизионной биопсии, которая, к тому же, является травматической манипуляцией, не всегда удается точно определить толщину опухоли, поскольку в разных участках она может быть разной. Кроме того, способ не дает возможности определить степень и характер инфильтрации меланомы в окружающие ее здоровые ткани. На наш взгляд, это явилось причиной недостаточно точного определения режимов лазерного излучения (как плотности энергии в импульсе, так и длительности импульса) и, как следствие, причиной метастазирования в 23,4% случаев.

Технический результат настоящего изобретения состоит в снижении числа рецидивов и метастазов опухоли за счет выбора адекватной интенсивности Nd-лазерного излучения.

Этот результат достигается тем, что перед облучением меланомы импульсным лазерным излучением проводят ультразвуковое исследование ее, выполняют пункционную биопсию, длительность импульса выбирают равной 4,5 мс, а интенсивность лазерного излучения определяют по формуле:



где I - интенсивность излучения в импульсе, кВт/см2,

х - максимальная толщина опухоли, мм,

T- длительность импульса, мс,

А, В, a, b - эмпирические коэффициенты, равные:

А=-250 Дж/см2, В=800 Дж/см2,

а=-0,882 мм-1, b=0,804,

причем, обучают 1-7 импульсами с захватом здоровой кожи вокруг меланомы на расстоянии 0,8-2,0 см от максимально выступающего края субклинического распространения опухоли.

Проведение ультразвукового исследования меланомы позволяет точно установить как толщину ее, так и степень инвазии в окружающие здоровые ткани, что далеко не всегда возможно сделать визуально.

Использование пункционной биопсии для взятия материала на морфологическое исследование, которая выполняется с помощью тонкой иглы, исключает возможность диссеменации опухолевых клеток в окружающие здоровые ткани и является малотравматической манипуляцией.

Выбор длительности импульса, равной 4,5 мс, обусловлен тем, что в экспериментальных исследованиях на перевиваемых меланомах у мышей нами показано, что частота образования метастазов (в легких) оказалась наименьшей при использовании длительности импульса лазерного излучения, равной 4,5 мс по сравнению с длительностью 1,5 мс и 3,0 мс.

Предлагаемая формула определения интенсивности лазерного излучения выведена нами с учетом не только толщины меланомы, но и выбранной нами длительности импульса. Нами в экспериментальных исследованиях показано, что в поверхностных слоях меланомы ввиду наличия в ней меланина происходит интенсивное поглощение лазерного излучения. Это имеет место при толщине меланомы до 1 мм, после чего поглощение в прогрессивной степени уменьшается. Поэтому линейный характер функции интенсивности лазерного излучения "I" и от толщины "х", как это имеет место в способе-прототипе [p=at+b, где р - плотность энергии, t - толщина меланомы, "а" и "b" - эмпирические коэффициенты], для лечения меланом неприемлем. В связи с этим, для описания зависимости I(х) для меланом нами использована логистическая функция, т.е. функция, не подверженная каким-либо эмпирическим предсказаниям, а вычисленная на основе экспериментальных наблюдений. Коэффициенты функции подобраны методом регрессионного анализа.

А и В - соответственно нижний и верхний асимптотические пределы функции, "а" и "b" - эмпирические коэффициенты. Значения этих коэффициентов, найденные методом наименьших квадратов, составляют:

А=-250 Дж/см2, В=800 Дж/см2,

а=-0,882 мм-1, b=0,804.

При меланомах кожи, толщина которых больше 4 мм, импульсное излучение неодимового лазера для их лечения использоваться не может.

Интенсивность излучения "I" в предлагаемой формуле, как выше сказано, учитывает не только толщину опухоли "х", но и длительность импульса.

Расчетные значения "I" для различных значений толщины меланом можно представить следующим образом:

1,0 мм - 37 кВт/см2, 1,5 мм - 55 кВт/см2, 2,0 мм - 73 кВт/см2, 2,5 мм - 87 кВт/см2, 3,0 мм - 98 кВт/см2, 3,5 мм - 106 кВт/см2, 4,0 мм - 110 кВт/см2.

Облучение здоровой кожи вокруг меланомы на расстоянии 0,8-2,0 см от максимально выступающего края субклинического распространения ее, установленного ультразвуковым исследованием, обеспечивает высокую степень надежности коагуляции всей массы опухоли, поскольку известно, что дочерние опухолевые узелки определяются, как правило, в непосредственной близости от меланомы - до 1 см от ее края.

Использование для облучения 1-7 импульсов лазерного излучения найдено нами опытным путем в процессе лечения больных.

Таким образом, ультразвуковое исследование толщины и инвазии меланомы, оптимально подобранная по этим параметрам интенсивность лазерного излучения, тонкоигольная биопсия и коагуляция опухоли с гарантированным захватом здоровой кожи значительно снижают возможность рецидива опухоли и появления метастазов.

Как показано нами при клинической апробации предлагаемого способа, ни у одного из 9 пролеченных больных, наблюдаемых нами к настоящему времени от 6 мес до 3-х лет, не обнаружено местных рецидивов меланомы, а также регионарных и отдаленных метастазов.

Сущность способа поясняется примерами.

Пример 1. Больной А., 36 лет. И/б 763 от 11.05.1997 г. В течение многих лет имел на коже грудной стенки справа образование коричневого цвета, которое в последние 2 года начало увеличиваться в размерах, появилась неправильность очертаний (фестончатость) его краев и неравномерный ореол коричневого цвета вокруг, цвет образования приобрел неравномерную темную окраску.

Проведено ультразвуковое исследование передней грудной стенки справа - определено образование размером 5х5 мм линзовидной формы, не прорастающее в клетчатку, с тонкими горизонтальными "усами" длиной 1-2 мм. Максимальная толщина опухоли - 2 мм. По результатам морфологического исследования - веретеноклеточная меланома.

Опухоль облучена 4 импульсами Nd-лазерного излучения интенсивностью 73 кВт/см2, с захватом здоровой кожи на расстоянии 1,2 см от максимально выступающего края "усов". По окончании процедуры рану обработали 10%-ным раствором перманганата калия и наложили стерильную повязку. Ежедневно утром и вечером рану обрабатывали тем же раствором перманганата калия. На месте некроза тканей образовалась корка буро-черного цвета, которая через 3 недели отпала, обнажив гранулирующую рану. На нее накладывали затем наклейки со стрептоцидовой мазью. Рана в течение 2-х месяцев зажила вторичным натяжением и на месте ее остался гладкий рубец. Больной наблюдается в течение 3 лет - за этот период местного рецидива меланомы, а также регионарных и отдаленных метастазов не выявлено.

Пример 2. Больная М. , 67 лет. И/б N103 от 2.04.1999 г. На коже левой надключичной области более 5 лет существует "родинка", которая последние 3-4 мес начала увеличиваться в размерах, появились признаки дискератоза. При ультразвуковом исследовании определяется экзофитное гипоэхогенное образование с нечеткими контурами, не прорастающее в подкожную клетчатку, последняя отечна. Размеры образования 9х8 мм, максимальная толщина - 3 мм. Цитологическое исследование пунктата - смешанноклеточная меланома.

Опухоль облучена 2 импульсами Nd-лазерного излучения интенсивностью 98 кВт/см2 с захватом здоровой кожи на 2,0 см от выявленных ультразвуковым исследованием ее границ. Рана обработана аналогично примеру 1.

В течение 1 года, прошедшего с момента лечения, местного рецидива меланомы, а также регионарных и отдаленных метастазов не обнаружено.

Пример 3. Больная М., 23 года. И/б N 9516 от 30.12.1998 г. Около 3-х лет назад на коже лба появилось пятно коричневого цвета, которое медленно увеличивалось в размерах. Объективно: на коже лба справа имеется плоское образование округлой формы, практически не возвышающееся над окружающей здоровой кожей, с гладкой поверхностью, коричневого цвета. При ультразвуковом исследовании определяется гипоэхогенное образование размерами 4х4 мм, с четкими контурами, не прорастающими в кожу. Толщина опухоли 1 мм. Морфологическое исследование пунктата - эпителиоидноклеточная меланома.

Опухоль облучена 1 импульсом Nd-лазерного излучения при интенсивности излучения 37 кВт/см2, отступя 0,8 см от эхографически определяемого края опухоли. Ведение больной аналогично примеру 1. Больная наблюдается 1,5 года. На месте меланомы кожи имеется гладкий рубчик. Данных за местный рецидив опухоли и метастазы нет.

К настоящему времени предлагаемым способом проведено лечение 9 больных меланомами толщиной от 1 мм до 4 мм и диаметром до 10 мм по результатам ультразвукового исследования. Срок наблюдения за больными к настоящему времени составил 3 года. Ни у одного больного не наблюдалось местных рецидивов опухоли и появления регионарных и отдаленных метастазов, в то время как рецидивирование и метастазирование, как известно, происходит, в основном, в первый год после лечения.

Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет существенное преимущество, заключающееся в том, что ультразвуковое определение толщины опухоли и инвазии ее в окружающие здоровые ткани, тонкоигольная биопсия, оптимально подобранная интенсивность лазерного излучения для коагуляции опухолевых клеток с гарантированным захватом здоровой кожи сводят до минимума возможность рецидива опухоли и появления регионарных и отдаленных метастазов.

Способ разработан в лаборатории клинической дозиметрии и дистанционных мегавольтных источников НИИ онкологии им.проф. Н.Н. Петрова и прошел клиническую апробацию у 9 больных с положительным результатом. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ лечения меланом кожи путем облучения Nd-импульсным лазерным излучением, отличающийся тем, что предварительно проводят ультразвуковое исследование меланомы, выполняют пункционную биопсию ее, а лазерное воздействие осуществляют 1-7 импульсами длительностью по 4,5 мс и интенсивностью излучения, определяемой по формуле



где I - интенсивность излучения в импульсе, кВт/см2;

х - максимальная толщина опухоли, мм;

T - длительность импульса, мс;

А, В, а, в - эмпирические коэффициенты, равные А=-250 Дж/см2, В=800 Дж/см2, а=-0,882 мм-1, в=0,804,

причем облучение проводят с захватом здоровой кожи вокруг меланомы на расстоянии 0,8-2,0 см от максимально выступающего края субклинического распространения ее.