СПОСОБ ТЕРМОРАДИОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

СПОСОБ ТЕРМОРАДИОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ


RU (11) 2289459 (13) C1

(51) МПК
A61N 5/10 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2006.12.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2005137236/14 
(22) Дата подачи заявки: 2005.12.01 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2005.12.01 
(45) Опубликовано: 2006.12.20 
(56) Аналоги изобретения: RU 2238776 C1, 27.10.2004. SU 1706647 A1, 23.01.1992. US 5067952 A, 26.11.1991. МАСЛЕННИКОВА А.В. и др. Терморадиотерапия у больных орофарингеальным раком III-IV стадии., Нижний Новгород, гос. мед. академия, 2002. SHERAR M. et al. Relationship between thermal dose and outcome in thermoradiotherapy treatments for superficial recurrences of breast cancer: data from a phase III trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997 Sepl; 39(2):371-80. 
(72) Имя изобретателя: Черниченко Андрей Вадимович (RU); Бойко Анна Владимировна (RU); Дарьялова Софья Львовна (RU); Мещерякова Ирина Арнольдовна (RU); Смирнов Александр Константинович (RU); Едемская Ольга Владиславовна (RU); Гришина Юлия Александровна (RU) 
(73) Имя патентообладателя: ФГУ "МНИОИ им. П.А. Герцена Росздрава" (RU) 
(98) Адрес для переписки: 125284, Москва, 2-й Боткинский пр-д, 3, Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена 

(54) СПОСОБ ТЕРМОРАДИОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии. Способ обеспечивает повышение выраженного противоопухолевого местного эффекта. Проводят терморадиотерапию злокачественных опухолей расщепленным курсом в режиме укрупненного динамического фракционирования дозы 6-ю фракциями по 4 Гр и 8-ю фракциями по 2 Гр в первом курсе, 6-ю фракциями по 4 Гр и 3-мя фракциями по 2 Гр во втором курсе в сочетании с гипертермическим воздействием в день проведения сеанса лучевой терапии.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, в частности к лечению поверхностных злокачественных опухолей, а также опухолей внутренних органов путем сочетанного лучевого и гипертермического воздействия.

Известен ряд работ, авторы которых успешно используют гипертермию в качестве модификатора лучевой терапии. В частности известно применение гипертермии в качестве радиомодификатора лучевой терапии при раке молочной железы (Трофимова О.П. "Терморадиотерапия в комплексном лечении рака молочной железы", автореферат диссертации, с.30, М., 2002). Согласно известной методике курсы лучевой терапии проводили путем классического фракционирования дозы РОД 2 Гр в течение 5 лечебных дней в неделю, расщепленным курсом до СОД 66 Гр. Модификация гипертермией была использована на второй неделе лечения, по достижению СОД 10 Гр. Недостаток известного способа заключается в том, что при его использовании упущена возможность применения гипертермии как радиосенсибилизатора в первую неделю лечения. В результате при СОД 30 Гр у большинства больных возникают местные лучевые реакции, которые являются препятствием к продолжению проведения курса лучевой терапии и требуют перерыва в лечении до их полного стихания.

Наиболее близким к заявляемому изобретению способом того же назначения является способ лечения злокачественных опухолей, включающий лучевую терапию, после проведения которой в пограничные с опухолью здоровые ткани вводят раствор мезатона, и последующую гипертермию (патент РФ №2048, публ. 27.11.95, Бюл. №33) - прототип. Использование известного способа приводит к усилению гипертермического эффекта лучевой терапии за счет сосудосуживающего эффекта, уменьшающего кровоток в сосудах опухоли. Однако использование известной методики ограничено лечением поверхностных злокачественных новообразований при местно локализованных процессах. С другой стороны, введение в ткани мезатона инъекционным способом, предложенное в этой работе, является дополнительным фактором риска развития осложнений (например, абсцессов, аллергических реакций и т.д.).

Заявляемое изобретение направлено на решение задачи повышения выраженного противоопухолевого местного эффекта.

Использование в клинической практике заявляемого способа позволяет достичь нескольких технических (лечебных) и экономических результатов:

- снижение риска метастазирования опухоли во время лечения;

- возможность увеличения СОД;

- обеспечение возможности оперативного удаления опухоли;

- снижение частоты развития лучевых реакций;

- сокращение продолжительности лечения.

Указанные лечебные результаты при осуществлении изобретения достигаются за счет того, что так же как в известном способе лечение злокачественных опухолей осуществляют путем лучевого и последующего гипертермического воздействия на опухоль в день проведения сеанса лучевой терапии. Особенность изобретения заключается в том, что лучевое воздействие осуществляют расщепленным курсом в режиме укрупненного динамического фракционирования дозы 6-ю фракциями по 4 Гр и 8-ю фракциями по 2 Гр в первом курсе, 6-ю фракциями по 4 Гр и 3-мя фракциями по 2 Гр во втором курсе, а сеансы гипертермии проводят через 30 минут после сеанса лучевой терапии с временным интервалом между сеансами гипертермии 72 часа.

Сущность изобретения заключается в выборе оптимального режима сочетанного лучевого и локального термического воздействия на опухоль для достижения максимального противоопухолевого эффекта без летального повреждения клеток нормальной ткани. Указанным оптимальным режимом, по мнению авторов заявляемого изобретения, является режим укрупненного динамического фракционирования дозы лучевого воздействия, при котором указанное воздействие производят за возможно короткий промежуток времени путем быстрой эскалации СОД (16 Гр за первую неделю) с использованием укрупненных фракций в сочетании с гипертермическим воздействием.

Преимуществом укрупненных фракций ионизирующего излучения перед классическим фракционированием является количественное возрастание и накопление повреждений опухолевых клеток за счет повышения степени перекисного окисления липидов.

В первые четыре дня опухолевые клетки подвергают воздействию дозы, необходимой для их максимального разрушения и гибели (4×4 Гр), а сеансы гипертермии проводят через 30 минут после сеанса лучевой терапии в 1-й и 4-й день лечения. Указанная доза лучевого воздействия является предельно допустимой для сохранения жизнеспособности окружающих нормальных тканей. В результате подведения укрупненных фракций имеет место повреждение опухолевых клеток различной степени - летальное и сублетальное. При этом разрушающему лучевому воздействию подвергаются наиболее активные опухолевые клетки, способные к метастазированию. В то же время менее активные опухолевые клетки переходят в суб- и потенциально летальное состояние. Термическое воздействие на опухоль в первый и четвертый день подведения укрупненных фракций вызывает блокирование восстановления суб- и потенциально летальных повреждений в опухоли, что в конечном итоге приводит к усилению лучевого разрушения опухоли. Последующее использование фракций по 2 Гр наряду с наращиванием СОД и дальнейшим накоплением повреждений в опухолевых клетках приводит к закреплению противоопухолевого эффекта, полученного при воздействии укрупненных фракций в сочетании с гипертермией.

Гипертермия наряду с повреждающим действием характеризуется значительным радиосенсибилизирующим эффектом вследствие временного нарушения процессов репарации, что приводит к повышению клеточной радиочувствительности. После нагрева опухоли отмечается период индуцированной термотолерантности, которая возрастает в течение 1-2 суток. Причиной толерантности служит накопление в клетке белков теплового шока, поэтому сеанс гипертермии целесообразно проводить не более 2-3 раз в неделю. Различный уровень температуры вызывает в опухоли различный эффект. При разогреве ткани более 43-45°С имеет место коагуляция белков и, в основном, механическое повреждение клеток, а температура ниже 41°С может способствовать активации опухолевого роста. С учетом данных об обратной зависимости длительности интервала толерантности и уровня температуры (т.е. при увеличении температуры, снижается интервал толерантности), в качестве радиомодифицирующего выбран оптимальный уровень разогрева ткани 42-43°С с интервалом между сеансами гипертермии 72 часа, то есть период максимального снижения толерантности. На протяжении курса лечения проводят не более 4-6 сеансов гипертермии, поскольку в связи с развитием термотолерантности тканей нецелесообразно проведение более 2-х сеансов гипертермии в неделю. Между сеансами гипертермии во второй и третий день лечения целесообразно подвергать опухолевые клетки, находящиеся в терморезистентном состоянии, только лучевому воздействию укрупненными фракциями по 4 Гр, что вызывает дальнейшее их повреждение. Двухнедельный перерыв в лечении необходим в этой схеме для восстановления нормальной ткани.

Таким образом, в предложенном способе используются два взаимно дополняющих радиомодификатора - гипертермия и укрупненное фракционирование дозы лучевого воздействия.

Заявляемый способ с успехом опробован для лечения больных с местно распространенным опухолевым процессом. А именно: поверхностно расположенных и глубоких опухолей мягких тканей, в частности опухолей шеи, а также опухолей органов малого таза: мочевого пузыря, прямой кишки, шейки матки, предстательной железы. Ограничения для лечения местно распространенных опухолей обусловлены только возможностями инструментального воздействия и контроля температуры тканей с помощью аппаратуры гипертермии.

Общая продолжительность двух курсов лечения составляет пять недель по сравнению с семью неделями классического курса лучевой терапии.

Способ осуществляют следующим образом. Лечение начинается в понедельник. В 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день фракции лучевой терапии составляют РОД 4 Гр; 5-й, 6-й и 7-й дни - перерыв в лечении, 8-й день РОД 4 Гр, 9-й и 10-й дни РОД 2 Гр, 11-й день РОД 4 Гр, 12-й день РОД 2 Гр, 13-й и 14-й дни перерыв в лечении; 16-й, 17-й, 18-й, 19-й и 20-й дни РОД 2 Гр. Сеансы гипертермии проводят через 30 минут после сеанса лучевой терапии в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й день лечения. Временной интервал между сеансами гипертермии составляет 72 часа. Количество фракций за первую половину курса - 14, СОД 40 Гр.

Перед проведением второй половины курса лечения в соответствии с заявляемой методикой проводят контрольные клинико-диагностические исследования больного для уточнения динамики опухолевого процесса.

Лучевое воздействие в объеме СОД 40 Гр в сочетании с гипертермией в соответствии с заявляемой методикой может быть использовано в клинической практике в качестве предоперационного компонента комбинированного лечения, включающего гипертермию с лучевой терапией и хирургического лечения. При изначально малочувствительных или неоперабельных опухолевых процессах использование данного способа позволяет:

- создать условия для проведения операции, за счет резорбции опухоли, освобождения прилегающих жизненно важных структур, например, крупных сосудисто-нервных пучков;

- предотвратить или уменьшить метастазирование опухоли во время операционного вмешательства, снизить вероятность генерализации опухоли за счет элиминации наиболее злокачественных клеток;

- уменьшить объем опухолевого поражения, способствуя проведению в последующем органосохраняющей операции.

При проведении лучевой терапии по радикальной программе после двухнедельного перерыва в лечении проводится 2-я половина курса лучевой терапии: в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день фракции лучевой терапии составляет РОД 4 Гр, 5-й, 6-й и 7-й дни - перерыв в лечении, 8-й день РОД составляет 4 Гр, 9-й и 10-й дни - РОД 2 Гр, 11-й день - РОД 4 Гр, 12-й день - РОД 2 Гр. Сеансы гипертермии проводятся через 30 минут после сеанса лучевой терапии в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й день лечения. Временной интервал между сеансами гипертермии составляет 72 часа. Количество фракций за вторую половину курса - 9, СОД 30 Гр. Общая доза за курс лечения 70 Гр.

Сеансы гипертермии проводят на аппарате ЯХТА-4 с рабочей частотой генератора 433,92 МГц. Лучевая терапия - любая радиотерапевтическая техника, представленная в аппаратном парке радиологических отделений, например, высокоэнергетические ускорители Микротрон-М, аппараты с кобальтовым источником - Рокус-АМ.

Клинический пример 1

Больная С., 19 лет, клинический диагноз: саркома мягких тканей правой голени Ia стадии T1dN0M0G1. При комплексном обследовании в мягких тканях средней трети правой голени по латеральной поверхности выявлена опухоль 3,0×2,0 см, по протяженности - 3,5 см, глубина залегания от поверхности кожных покровов - 1 см, с четкими неровными контурами, подвижная, болезненная при пальпации, опухоль муфтообразно охватывала малоберцовую кость, что явилось противопоказанием к выполнению органосохраняющей операции. План комбинированного лечения выработан с учетом молодого возраста пациентки, перспективы ее дальнейшей реабилитации и социализации, а также с учетом онкологического прогноза. Учитывая морфологическую структуру опухоли и низкую радиочуствительность, решено провести на первом этапе предоперационную лучевую терапию на фоне гипертермии: в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день фракции лучевой терапии составляли РОД 4 Гр; 5-й, 6-й и 7-й дни - перерыв в лечении, 8-й день РОД 4 Гр, 9-й и 10-й дни РОД 2 Гр, 11-й день РОД 4 Гр, 12-й день РОД 2 Гр, 13-й и 14-й дни перерыв в лечении; 16-й, 17-й, 18-й, 19-й и 20-й дни РОД 2 Гр. Сеансы гипертермии проводили через 30 минут после сеанса лучевой терапии в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й день лечения. Временной интервал между сеансами гипертермии составил 72 часа. Количество фракций за первую половину курса - 14, СОД 40 Гр. На 10 сутки после окончания 1-го курса проведено контрольное обследование, при котором выявлено снижение линейных размеров опухоли в 2 раза и появление в ней очагов некроза. На втором этапе лечения в соответствии с результатами контрольного обследования выполнено хирургическое лечение в объеме удаления опухоли мягких тканей правой голени с резекцией малоберцовой кости, аутодермопластики. При гистологическом исследовании послеоперационного материала М95541-55 - ангиолейомиосаркома с обширными очагами некроза - лучевой патоморфоз 3-ей степени, что соответствует значительной степени повреждения опухолевого процесса под действием лучевой терапии и гипертермии.

Срок наблюдения 1 год, без признаков рецидива и отдаленного метастазирования.

Клинический пример 2.

Больной В., 65 лет. Клинический диагноз: рак предстательной железы II стадии, T2N0M0. В феврале 2000 года проведена чрезпузырная простатэктомия, в Институте выявлен морфологически и биохимически рецидив опухоли: в ложе удаленной предстательной железы - опухолевое образование размерами 3,4×3,2 см, с неровными, бугристыми контурами, примыкающее к задней стенке мочевого пузыря.

Больному проведена лучевая терапия с гипертермией по радикальной программе заявляемым способом: В 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день фракции лучевой терапии составляют РОД 4 Гр; 5-й, 6-й и 7-й дни - перерыв в лечении, 8-й день РОД 4 Гр, 9-й и 10-й дни РОД 2 Гр, 11-й день РОД 4 Гр, 12-й день РОД 2 Гр, 13-й и 14-й дни перерыв в лечении; 16-й, 17-й, 18-й, 19-й и 20-й дни РОД 2 Гр. Сеансы гипертермии проведены через 30 минут после сеанса лучевой терапии в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й день лечения. Временной интервал между сеансами гипертермии составил 72 часа. Количество фракций за первую половину курса - 14, СОД 40 Гр, размеры поля 5×8 см, до СОД 40 Гр. На фоне укрупненных фракций проведено 4 сеанса гипертермии на аппарате ЯХТА-4 при температуре 42°С, продолжительность сеанса 60 минут, первая половина курса прошла без осложнений, лучевых реакций не выявлено.

После двухнедельного перерыва в лечении проведена 2-я половина курса лучевой терапии: в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день фракции лучевой терапии составляют РОД 4 Гр, 5-й, 6-й и 7-й дни - перерыв в лечении, 8-й день РОД составляет 4 Гр, 9-й и 10-й дни - РОД 2 Гр, 11-й день - РОД 4 Гр, 12-й день - РОД 2 Гр. Сеансы гипертермии проведены через 30 минут после сеанса лучевой терапии в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й день лечения. Временной интервал между сеансами гипертермии составляет 72 часа. Количество фракций за вторую половину курса - 9, СОД 30 Гр. Общая доза за курс лечения составила 70 Гр. На фоне укрупненных фракций - сеансы гипертермии. Проявлений ректита и цистита в раннем послелучевом периоде не отмечено. Срок наблюдения год - без признаков биохимического рецидива, регионального и отдаленного метастазирования.

Таким образом, заявляемый способ обладает значительными преимуществами по сравнению с известными способами того же предназначения и отвечает критериям патентоспособности.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ терморадиотерапии злокачественных опухолей, включающий лучевое и последующее гипертермическое воздействие на опухоль в день проведения сеанса лучевой терапии, отличающийся тем, что лучевое воздействие осуществляют расщепленным курсом в режиме укрупненного динамического фракционирования дозы 6 фракциями по 4 Гр и 8 фракциями по 2 Гр в первом курсе, 6 фракциями по 4 Гр и 3 фракциями по 2 Гр во втором курсе в сочетании с гипертермическим воздействием в день проведения сеанса лучевой терапии.