СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ МЕТАСТАЗОВ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ МЕЛАНОМЫ КОЖИ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ МЕТАСТАЗОВ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ МЕЛАНОМЫ КОЖИ


RU (11) 2286146 (13) C1

(51) МПК
A61K 31/17 (2006.01)
A61K 31/196 (2006.01)
A61K 31/475 (2006.01)
A61K 38/21 (2006.01)
A61K 38/02 (2006.01)
A61K 31/282 (2006.01)
A61M 1/36 (2006.01)
A61P 35/04 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2006.10.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2005110727/14 
(22) Дата подачи заявки: 2005.04.12 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2005.04.12 
(45) Опубликовано: 2006.10.27 
(56) Аналоги изобретения: Биологические методы лечения онкологических заболеваний, рук. под ред. В.Т.ДеВита, мл., и др. - М., пер. с англ., 2002, с.403-429. RU 2082430 C1, 27.06.1997, описание. RU 2180594 C1, 20.03.2003, описание. WO 00/18795 А2, 06.04.2000, описание. 
(72) Имя изобретателя: Сидоренко Юрий Сергеевич (RU); Айрапетов Карен Георгиевич (RU); Григоров Сергей Викторович (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ РФ (RU); Сидоренко Юрий Сергеевич (RU); Айрапетов Карен Георгиевич (RU); Григоров Сергей Викторович (RU) 
(98) Адрес для переписки: 344037, г.Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ РФ 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ МЕТАСТАЗОВ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ МЕЛАНОМЫ КОЖИ
Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано при лечении больных генерализованной меланомой кожи с одиночными и множественными метастазами в головном мозге и экстрацеребральными поражениями. Способ включает системную иммунохимиотерапию. Для этого после удаления одиночного церебрального метастаза и очага меланомы или при множественных поражениях мозга, когда операция противопоказана, больному проводят двухнедельный курс аутогемоиммунохимиотерапии, а именно: 400 мл аутокрови больного забирают во флакон с гемоконсервантом, после отстаивания разделяют на две равные фракции - плазму и аутологичную клеточную взвесь (АКВ). В отдельных флаконах готовят три среды - 200 мл аутоплазмы (среда №1) и по 100 мл АКВ (среда №2 и 3). Инкубируют 1 час в термостате при 37°С среду №1 со 100 мг кармустина (смесь №1), среду №2 - с 25 мг метотрексата и 1 мг винкристина (смесь №2), среду №3 - с Реафероном в дозе 5×106 ME Реаферона (смесь №3). В 1-й день курса смеси вливают больному внутривенно капельно, последовательно по 60 минут каждую, смесь №2 вливают повторно на 8-й день курса, смесь №3 вводят капельно под прикрытием парацетамола 3 раза в неделю в течение всего 2-недельного курса. Дополнительно проводят внутривенные капельные инфузии 150 мг карбоплатина и 15 мг блеомицина на 200 мл аутокрови во 2-й и 4-й дни курса соответственно. Всего проводят от 3-х до 6-ти курсов. Способ обеспечивает стойкую регрессию неврологических симптомов за счет уменьшения объема церебрального метастаза и реактивного перифокального отека головного мозга, увеличение безрецидивного и безметастатического периодов, продолжительности жизни больных.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, в частности к комплексной терапии в онкологии, и может быть использовано в качестве самостоятельного и послеоперационного лечения больных генерализованной меланомой кожи, IV стадии заболевания и IV клинической группы, с одиночными и множественными метастазами в головном мозге, а также с экстрацеребральными поражениями, клиническое течение которых, как известно, носит бурно прогрессирующий характер.

Известен способ лечения генерализованной меланомы кожи, IV стадии заболевания и IV клинической группы, путем системного внутривенного введения цитостатиков-производных нитрозометилмочевины (кармустин, нидран, дакарбазин, ломустин) в виде различных режимов их комбинаций при моно- и полихимиотерапии (см. «Химиотерапия опухолевых заболеваний». Руководство для врачей под редакцией Н.И.Переводчиковой. Москва, 2000. - С.93-96). Данный способ лечения обоснован также в применении при возникновении церебральных метастазов меланомы, так как данные перечисленные цитостатики занимают лидирующее место по способности проникновения через гематоэнцефалический барьер.

Однако данный способ лечения имеет недостатки, обусловленные низкой частотой достижения положительных ответов на лечение и стабилизацию первичного опухолевого процесса при генерализованной меланоме. Кроме того, даже, несмотря на высокую способность препаратов-производных нитрозометилмочевины проникать через гематоэнцефалический барьер, их применение не профилактирует прогрессирование метастатического процесса в головном мозге, в частности возникновение рецидива-диссеминации.

Известен способ системной лекарственной терапии генерализованной меланомы кожи, IV стадии заболевания и IV клинической группы, в том числе и с метастазами в головном мозге, - химиоиммунотерапия (биохимиотерапия), заключающийся в комбинированном применении известных цитостатиков и иммуномодуляторов группы интерферонов (Интрон А, Реаферон, Роферон) и интерлейкинов (Ронколейкин) (см. «Биологические методы лечения онкологических заболеваний». Руководство для врачей под редакцией В.Т.ДеВита, С.Хеллмана, С.А.Розенберга. Москва, 2002. - С.403-429). Показано, что с помощью химиоиммунотерапии, по сравнению со стандартной системной химиотерапией, удается достигнуть более высокой частоты положительных ответов на лечение, увеличить продолжительность жизни больных генерализованной меланомой кожи.

Однако, несмотря на преимущества данного метода, он имеет ряд существенных недостатков, а именно высокую частоту органоспецифической токсичности, в частности миелодепрессии, развитие отека головного мозга, необходимость длительного (более 6 мес.) применения цитокиносодержащих препаратов вследствие их быстрой элиминации и кратковременности ожидаемого эффекта.

Известен «Способ лечения неходжкинских лимфом» (см. патент РФ №2180594, бюл. №8 от 20 марта 2003 г.), выбранный нами в качестве прототипа, заключающийся в том, что из общего количества 250 мл периферической венозной аутокрови больного 150 мл аутокрови инкубируют с противоопухолевыми химиопрепаратами, оставшиеся 100 мл инкубируют с препаратом фармацевтической фирмы «Шеринг-Плау» Интроном-А в дозе 15×106 ME, затем обе смеси в отдельных флаконах помещают в термостат при температуре 37°С с экспозицией 1 час, затем внутривенно, капельно вливают больному смесь крови с противоопухолевыми химиопрепаратами в течение 25-30 минут, а смесь крови с Интроном-А в течение 2-3 часов с предварительной премедикацией, процедуру повторяют на 8-й день, всего 6 курсов аутогемоиммунохимиотерапии (АГИХТ).

Несмотря на клиническую эффективность, снижение токсичности, возможность достижения позитивной иммуномодуляции известный способ лечения имеет ряд ограничений, обусловленных, во-первых, вероятностью развития отека головного мозга при специфическом вторичном поражении центральной нервной системы, во-вторых, недостаточной полнотой антиметастатической активности при солидных генерализованных раках, которые малочувствительны к каким-либо цитостатическим воздействиям.

Целью изобретения является улучшение непосредственных и ближайших результатов лечения больных генерализованной меланомой кожи IV стадии заболевания и IV клинической группы, с метастатическим поражением головного мозга и наличием экстрацеребральных метастазов и снижение вероятности возникновения отека головного мозга.

Поставленная цель достигается тем, что больным генерализованной меланомой кожи IV стадии заболевания и IV клинической группы, с метастатическим поражением головного мозга, либо после удаления одиночного церебрального метастаза, либо при множественных поражениях мозга, когда операция противопоказана, проводят дифференцированный курс лекарственной терапии (аутобиотерапии), заключающийся в следующем. Периферическую венозную аутокровь больного в количестве 400 мл забирают во флакон с гемоконсервантом «Глюгицир». С помощью отстаивания в течение 4-х часов аутокровь разделяют на две равные по объему фракции - аутоплазму и аутологичную клеточную взвесь. В отдельных флаконах готовят три среды для растворения лекарств - 200 мл аутоплазмы (среда №1) и по 100 мл клеточной взвеси (среда №2 и 3). Далее в термостате при температуре 37°С с экспозицией 1 час среду №1 инкубируют с производным нитрозометилмочевины, кармустином в дозе 100 мг (смесь №1), среду №2 - с метотрексатом (25 мг) и винкристином (1 мг) (смесь №2), среду №3 - с высокоочищенным рекомбинантным интерфероном отечественного производства Реафероном в дозе 5×106 ME (смесь №3). В 1-й день курса указанные смеси вливают больному внутривенно, капельно последовательно одну за другой, 60-минутной инфузией каждая. Смесь №2 вливают повторно на 8-й день. Смесь №3 капают под прикрытием парацетамола 3 раза в неделю, в течение 2-х недель (всего 6 инфузий). Соблюдая общепринятый стандарт лечения, дополнительно проводят капельные инфузий карбоплатина (150 мг) и блеомицина (15 мг) внутривенно на 200 мл аутокрови во 2-й и 4-й дни цикла соответственно. Суммарно больные получают от 3-х до 6-ти курсов аутобиотерапии.

Изобретение «Способ лечения церебральных метастазов генерализованной меланомы кожи» является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины в области онкологии, при комплексном лечении онкобольных генерализованной меланомой кожи с метастатическим поражением головного мозга, IV стадии заболевания и IV клинической группы.

Новизна изобретения заключается в том, что больным генерализованной меланомой кожи IV стадии заболевания и IV клинической группы, с метастатическим поражением головного мозга, либо после удаления одиночного церебрального метастаза, либо при множественных поражениях мозга, когда операция противопоказана, проводят дифференцированный курс лекарственной терапии (аутобиотерапии), заключающийся в следующем. Периферическую венозную аутокровь больного в количестве 400 мл забирают во флакон с гемоконсервантом «Глюгицир». С помощью отстаивания в течение 4-х часов аутокровь разделяют на две равные по объему фракции - аутоплазму и аутологичную клеточную взвесь. В отдельных флаконах готовят три среды для растворения лекарств - 200 мл аутоплазмы (среда №1) и по 100 мл клеточной взвеси (среда №2 и 3). Далее в термостате при температуре 37°С с экспозицией 1 час среду №1 инкубируют с производным нитрозометилмочевины, кармустином в дозе 100 мг (смесь №1), среду №2 - с метотрексатом (25 мг) и винкристином (1 мг) (смесь №2), среду №3 - с высокоочищенным рекомбинантным интерфероном отечественного производства Реафероном в дозе 5×106 ME (смесь №3). В 1-й день курса указанные смеси вливают больному внутривенно, капельно последовательно одну за другой, 60-минутной инфузией каждая. Смесь №2 вливают повторно на 8-й день. Смесь №3 капают под прикрытием парацетамола 3 раза в неделю, в течение 2-х недель (всего 6 инфузий). Соблюдая общепринятый стандарт лечения, дополнительно проводят капельные инфузии карбоплатина (150 мг) и блеомицина (15 мг) внутривенно на 200 мл аутокрови во 2-й и 4-й дни цикла соответственно. Суммарно больные получают от 3-х до 6-ти курсов аутобиотерапии.

Изобретение «Способ лечения церебральных метастазов генерализованной меланомы кожи» имеет изобретательский уровень, так как для специалиста онколога оно явным образом не следует из уровня развития медицины в данной области при комплексном лечении онкобольных генерализованной меланомой кожи с метастатическим поражением головного мозга, IV стадии заболевания и IV клинической группы.

Изобретение «Способ лечения церебральных метастазов генерализованной меланомы кожи» является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, медицинских учреждениях онкологического профиля, онкодиспансерах, научно-исследовательских онкологических институтах.

ПРИМЕРЫ КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ

Клинический пример №1

Больная З-на Н.В., 1953 г.р., история болезни №15697/н.

Диагноз: Диссеминированная меланома кожи грудной стенки, pT2N0M1, с метастатическим поражением мягких тканей грудной стенки, паренхимы обеих легких, медиастинальных лимфатических узлов, метастатическое поражение левой теменной и правой теменно-затылочной долей головного мозга, стадия IV.

Из анамнеза: 30.10.2002 по месту жительства больной было выполнено иссечение первичного очага меланомы кожи грудной стенки (ГА - невус-меланома), после чего были выполнены эндолимфатическая химиотерапия с 50 мг метотрексата и курс дистанционной гамма-терапии на область послеоперационного рубца и подкрыльцовое поле слева в СОД по 40 Гр. 13.02.03 выполнено иссечение образования подкрыльцовой области слева (ГА №312-325: метастаз меланомы в мягкие ткани). При дообследовании (рентгенография) от 25.03.03 выявлено метастатическое поражение правого легкого, в связи с чем в течение года получила курс химиотерапии с мюстофораном и 4 курса химиотерапии с дакарбазином. Контрольное дообследование (РКТ) от 03.11.03 показало наличие множественных метастазов в обоих легких от 0,7 до 3 см в диаметре. С 18.11.03 получила повторный курс химиолучевого лечения, состояние больной оставалось относительно удовлетворительным. Ухудшение состояния наступило в начале 2004 года, когда больная отметила появление речевых нарушений, периодических судорожных подергиваний в правых конечностях, постоянной головной боли, головокружения, тошноты и рвоты. Была направлена невропатологом на РКТ головного мозга, при котором от 07.03.2004 были выявлены две метастатические опухоли в левой теменной и правой теменно-затылочной долях головного мозга размерами до 23×16×20 мм и 17×10×15 мм соответственно с выраженным перифокальным отеком. После обнаружения мозговых метастазов была направлена для спецлечения в РНИОИ.

При поступлении в отделение нейрохирургии 02.04.04: состояние больной относительно удовлетворительное, сознание ясное; в неврологическом статусе - признаки умеренно выраженной моторной афазии, фокальный судорожный синдром в правых конечностях, общемозговой синдром (головная боль, головокружение, тошнота, рвота), легкий парез в правой руке и дискоординация; общесоматически - больная активна, кожные покровы бледно-розовые, температура тела повышена до субфебрильных цифр, в легких выслушивается жесткое дыхание.

Повторное РКТ-исследование органов грудной клетки, проведенное в стационаре, подтвердило наличие множественных метастазов в обоих легких от 0,7 до 3 см в диаметре, без признаков экссудативного плеврита. Поражения других органов выявлено не было.

Учитывая наличие у пациентки более одного церебрального метастаза, операция была не показана, поэтому лечение начали с дифференцированного курса аутобиотерапии по разработанной нами методике. В 1-й день на 200 мл аутоплазмы было введено 100 мг кармустина внутривенно капельно; метотрексат (25 мг) и винкристин (1 мг) были введены внутривенно капельно на 100 мл аутологичной кровяной клеточной взвеси в 1-й и 8-й дни; иммуномодулятор Реаферон также вводили под прикрытием парацетамола внутривенно капельно на 100 мл аутологичной кровяной клеточной взвеси в дозе 5×106 ME 3 раза в неделю в течение 2-х недель. Цитостатики карбоплатин в дозе 150 мг и блеомицин 15 мг были введены внутривенно на 200 мл аутокрови во 2-й и 4-й дни курса. Указанное лечение больная перенесла удовлетворительно, без выраженных побочных эффектов. На фоне лечения препаратом интерферона не удалось избежать характерного гриппоподобного синдрома (ломота тела, гипертермия), который, однако, не вызывал особых проблем и был кратковременным.

К концу первого курса лечения, перед выпиской из отделения, отмечали положительную клиническую динамику, выражающуюся в регрессии неврологических проявлений заболевания, а именно афазии, фокальных судорог в конечностях, головной боли, тошноты, рвоты и дискоординации. РКТ-контроль головного мозга после первого индукционного курса терапии от 21.04.04 показал значительную регрессию перифокального отека мозгового вещества, стабилизацию роста метастатических опухолей головного мозга. Больная была выписана в удовлетворительном состоянии.

В последующем, в условиях отделения нейрохирургии РНИОИ больной было проведено еще 3 курса аутобиотерапии по разработанной выше схеме. В целом лечение больная перенесла удовлетворительно.

После проведения основных курсов аутобиотерапии в процессе динамического обследования отмечается стойкая стабилизация как со стороны первичного опухолевого процесса, так церебральной метастатической болезни. По данным контрольного РКТ головного мозга от 10.11.2004 - метастатические узлы в левой теменной и правой теменно-затылочной долях мозга прежних размеров, без отрицательной динамики роста и выраженного перифокального отека, раковой диссеминации по веществу головного мозга нет; при РКТ грудной клетки от 11.11.2004 - в легких множественные метастатические изменения без отрицательной динамики роста.

В настоящее время пациентка жива без прогрессирования, качество ее жизни удовлетворительное.

Клинический пример №2

Больной К-ко В.А., 1956 г.р., история болезни №11206/т.

Диагноз: Меланома кожи правой поясничной области, pT2N0M1, с метастатическим поражением правой лобно-височной доли головного мозга, стадия IV.

Из анамнеза: имеет пигментное образование на спине в течение нескольких лет, особого внимания не обращал и к врачам не обращался. Считает себя больным в течение 1-го месяца, когда впервые отметил появление упорной головной боли, слабости в левой руке; родственники больного отмечали у него однократный приступ потери сознания с развитием генерализованного судорожного приступа. Был направлен участковым невропатологом на РКТ головного мозга, при котором 30.06.2004 было выявлено крупное объемное одиночное новообразование в правой лобно-височной доле головного мозга размерами 53×66×60 мм с выраженным перифокальным отеком со сдавлением переднего рога правого бокового желудочка и смещением срединных структур в противоположную сторону на 7 мм. Был направлен для спецлечения в РНИОИ.

При поступлении в отделение нейрохирургии 01.07.04: состояние больного удовлетворительное, сознание ясное; в неврологическом статусе - общемозговой синдром (головная боль), слабовыраженный левосторонний спастический гемипарез; общесоматически - больной активен, кожные покровы бледно-розовые, температура тела нормальная, в легких выслушивается везикулярное дыхание; в правой поясничной области пигментное образование 3,0×2,5×3,0 см.

При дообследовании в стационаре данных за поражение внутренних органов (легкие, печень) не выявлено.

Учитывая солитарный характер метастатической опухоли головного мозга, 08.07.04 первым этапом лечения была выполнена костно-пластическая краниотомия в правой лобно-височной области с тотальным удалением церебрального метастаза меланомы в пределах видимых здоровых тканей (ГА №753329-332: метастаз меланомы). Послеоперационный период протекал гладко, без осложнений; рана зажила первичным натяжением, швы были сняты на 10-е сутки после операции.

После стабилизации состояния больного вторым этапом лечения 27.07.04 было выполнено иссечение первичного очага меланомы кожи правой поясничной области с одномоментной пластикой скользящим серповидным кожным лоскутом (ГА №756112-113: меланома из веретенообразных клеток). Послеоперационный период протекал гладко, без осложнений; рана зажила первичным натяжением, швы были сняты на 12-е сутки после операции.

После оперативного лечения начали проведение адъювантного дифференцированного курса аутобиотерапии по разработанной нами методики. В 1-й день на 200 мл аутоплазмы было введено 100 мг кармустина внутривенно капельно; метотрексат (25 мг) и винкристин (1 мг) были введены внутривенно капельно на 100 мл аутологичной кровяной клеточной взвеси в 1-й и 8-й дни; иммуномодулятор Реаферон также вводили под прикрытием парацетамола внутривенно капельно на 100 мл аутологичной кровяной клеточной взвеси в дозе 5×10 6 МЕ 3 раза в неделю в течение 2-х недель. Цитостатики карбоплатин в дозе 150 мг и блеомицин 15 мг были введены внутривенно на 200 мл аутокрови во 2-й и 4-й дни курса. Лечение больной перенес удовлетворительно, без выраженных побочных эффектов.

Перед выпиской из отделения больной полностью восстановился, в неврологическом статусе патологических признаков не отмечали, был выписан в удовлетворительном состоянии.

В последующем, в условиях отделения нейрохирургии РНИОИ больному было проведено еще 4 курса аутобиотерапии по разработанной выше схеме. Лечение на всех этапах проходило без осложнений и выраженных побочных реакций.

После проведения основных курсов аутобиотерапии в процессе динамического обследования отмечается стойкая стабилизация как со стороны первичного опухолевого процесса, так церебральной метастатической болезни. По данным контрольного РКТ головного мозга от 14.02.2005 - на месте удаления церебрального метастаза ликворная полость, данных за рецидив нет. При общесоматическом обследовании данных за метастатическое поражение легких, печени и других внутренних органов не выявлено.

В настоящее время пациент жив без признаков прогрессирования онкозаболевания, качество его жизни удовлетворительное.

ТЕХНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ 

«Способа лечения церебральных метастазов генерализованной меланомы кожи» заключается в том, что использование способа способствует эффективной регрессии неврологических симптомов, обусловленных церебральным метастазом и реактивным перифокальным отеком мозгового вещества, значительному уменьшению выраженности перифокального отека головного мозга, улучшению качества жизни больных, выражающемуся в увеличении их активности, увеличению безрецидивного и безметастатического периодов, а также продолжительности жизни онкобольных, основанных на развитии феномена стойкой стабилизации генерализованного опухолевого процесса.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ лечения церебральных метастазов генерализованной меланомы кожи, включающий системную иммунохимиотерапию, отличающийся тем, что после удаления одиночного церебрального метастаза и очага меланомы или при множественных поражениях мозга, когда операция противопоказана, больному проводят двухнедельный курс аутогемоиммунохимиотерапии, а именно: периферическую венозную кровь больного (аутокровь) в количестве 400 мл забирают во флакон с гемоконсервантом «Глюгицир», аутокровь после отстаивания в течение 4-х часов разделяют на 2 равные по объему фракции - плазму и аутологичную клеточную взвесь, в отдельных флаконах готовят 3 среды для растворения лекарств - 200 мл аутоплазмы (среда №1) и по 100 мл аутологичной клеточной взвеси (среда №2 и №3), инкубируют в термостате при температуре 37°С с экспозицией 1 час в среду №1 с кармустином в дозе 100 мг (смесь №1), среду №2 - с метотрексатом в дозе 25 мг и винкристином в дозе 1 мг (смесь №2), среду №3 - с Реафероном в дозе 5·106 ME (смесь №3), при этом в 1-й день курса указанные смеси вливают больному внутривенно капельно, последовательно одну за другой, 60-минутной инфузией каждая, смесь №2 вливают повторно на 8-й день курса, смесь №3 вводят капельно под прикрытием парацетамола 3 раза в неделю в течение всего двухнедельного курса, дополнительно проводят внутривенные капельные инфузии карбоплатина в дозе 150 мг и блеомицина в дозе 15 мг на 200 мл аутокрови во 2-й и 4-й дни курса соответственно; всего от 3 до 6 курсов аутогемоиммунохимиотерапии.