СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВКИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВКИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ


RU (11) 2276613 (13) C1

(51) МПК
A61N 5/10 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2006.05.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2005107451/14 
(22) Дата подачи заявки: 2005.03.17 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2005.03.17 
(45) Опубликовано: 2006.05.20 
(56) Аналоги изобретения: КУБЫШКИН В.А. и др. Рак поджелудочной железы. М.: Медпрактика, 2003, с. 227-244. RU 2156137 C1, 10.05.1999. RU 2002129000 A, 27.03.2004. AZRIA D. et al Treatment of unresectable, locally advanced pancreatic adenocarcinoma with combined radiochemotherapy with 5-fluorouracil and cisplatin. Pancreas. 2002 Nov; 25(4):360-5. 
(72) Имя изобретателя: Шабунин Алексей Васильевич (RU); Лебединский Иван Николаевич (RU); Ходателев Константин Авенирович (RU); Багателия Зураб Антонович (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Российская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации (РМАПО МЗ РФ) (RU) 
(98) Адрес для переписки: 123995, Москва, Д-242, ГСП-5, ул. Баррикадная, 2/1, РМАПО МЗ РФ, зав. отделом патентно-лицензионной работы Л.Т. Грязевой 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВКИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии и лучевой терапии. Способ позволяет повысить эффективность лечения за счет предоперационной лучевой терапии и интраоперационной химиоэмболизации артерий, питающих опухоль поджелудочной железы, а также уменьшить вероятность рецидивов и снизить летальность. Проводят хирургическую операцию, включающую выполнение гастропанкреатодуоденальной резекции с последующим наложением панкреатоеюноанастомоза, при этом предварительно, до хирургической операции, в течение трех недель проводят мелкофракционный курс радиотерапии, воздействуя на область проекции поджелудочной железы и пути лимфооттока гамма-излучением в суммарной дозе 35-40 Гр, во время операции до выполнения гастропанкреатодуоденальной резекции в желудочно-двенадцатиперстную артерию вводят химиопрепарат гемцитабин в дозе 0,2 г/м2 в рентгенконтрастном масле.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и хирургии, и может быть применено при хирургическом лечении злокачественных опухолей головки, поджелудочной железы. Рак поджелудочной железы является заболеванием, имеющим крайне неблагоприятный прогноз. На момент установления диагноза 75-85% больных раком поджелудочной железы имеют нерезектабельные опухоли. Больные с местно-распространенной нерезектабельной опухолью живут, как правило, 6-8 месяцев. Прогрессирование заболевания сопровождается нарастанием боли, а при локализации опухоли в головке поджелудочной железы - дуоденальной и желчной обструкцией. Тем не менее в 15-25% случаев на ранних стадиях заболевания опухоль признается резектабельной при размерах поражения, не превышающих 2,0 см в диаметре.

Основной проблемой, стоящей перед хирургами и онкологами, является то, что во время проведения операции неизбежно происходит распространение опухолевых клеток с током крови по органам и тканям организма, в результате чего оперативное лечение признается малоэффективным. Кроме того, в послеоперационном периоде высок риск развития несостоятельности панкреатоеюноанастомоза, обусловленный мягкой железой и узким панкреатическим протоком. В случае же выполнения расширенной гастропанкреатодуоденальной резекции у больных в течение длительного времени - до нескольких месяцев, начиная с раннего послеоперационного периода, отмечается секреторная диарея, вызванная интраоперационной денервацией кишечника, что неизбежно происходит при скелетизации всей окружности верхней брыжеечной артерии.

Известны различные способы лечения злокачественных опухолей головки поджелудочной железы: хирургический, системная химиотерапия, химиолучевая терапия, комбинированное лечение, включающее и хирургическую операцию и химиотерапию.

Известен способ комбинированного лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы [1], включающий проведение хирургической операции и последующую полихимиотерапию путем многократного введения в организм больного внутривенно капельно химиопрепаратов, оказывающих цитостатическое действие.

Недостатком указанного способа является опасность несостоятельности панкреатоеюноанастамоза, высокая вероятность освобождения и отрыва раковых комплексов во время операции, в результате чего они определяются практически во всех кровеносных сосудах - в 62% случаев. Химиотерапия не дает достоверного клинического эффекта, так как не удается создать достаточно высокую терапевтическую концентрацию химиопрепаратов в органах, тканях и местах наиболее вероятного метастазирования из-за высокого порога чувствительности и большой токсичности лекарственного средства.

Известен также способ лечения нерезектабельных злокачественных опухолей поджелудочной железы [2]. Способ заключается в том, что больному с неоперабельной опухолью в условиях рентгеноперационной на столе ангиографического комплекса фирмы "Siemens" вводят химиопрепарат в рентгенконтрастном масле в количестве 1/5-1/3 его разовой дозы в артерии, снабжающие кровью зону опухоли, предварительно редуцируя кровоток в них дистальнее места его введения. Непосредственно перед введением химиопрепарата в те же артерии вводят 0,05-0,1 мг сандостатина, в течение 3-4 дней после введения химиопрепарата продолжают инъекции сандостатина подкожно 2-3 раза в день. Химиотерапию осуществляют неоднократно с интервалом не менее 1 месяца. В качестве химиопрепарата используют доксирубицин в дозе 10 мг/м2 или гемзар 200 мг/м2. Применение данной методики увеличивает срок жизни больного. Медиана составляет 20 месяцев.

Однако известный способ имеет существенные недостатки. Его применяют только при лечении нерезектабельных опухолей поджелудочной железы, когда радикальное хирургическое вмешательство невозможно из-за больших размеров новообразования, высокой вероятности инвазии рака в окружающие органы, наличия отдаленных метастазов.

В качестве ближайшего аналога по технической сущности принят способ хирургического лечения злокачественных опухолей головки поджелудочной железы [3], включающий выполнение гастропанкреатодуоденальной резекции по общепринятой методике с последующим формированием панкреатоеюноанастомоза.

Недостатком способа является его низкая эффективность, особенно при опухолях, диаметр которых превышает 2,0 см. Это обусловлено распространением опухолевых клеток по путям лимфооттока во время хирургического вмешательства, что неизбежно приводит к локорегионарному рецидиву заболевания и влечет за собой высокую летальность среди больных. Развитие интра- и послеоперационных осложнений в известном способе связано с "мягкой железой", создающей дополнительные трудности во время операции и предпосылки для несостоятельности анастомоза.

Задачей изобретения является создание высокоэффективного способа лечения злокачественных опухолей головки поджелудочной железы, позволяющего получить стойкий и надежный клинический эффект, уменьшить вероятность возникновения рецидивов, снизить летальность, а также сократить число послеоперационных осложнений.

Сущность изобретения состоит в том, что в способе лечения злокачественных опухолей головки поджелудочной железы путем проведения хирургической операции, включающей выполнение гастропанкреатодуоденальной резекции с последующим наложением панкреатоеюноанастомоза, предварительно до хирургической операции в течение трех недель проводят мелкофракционный курс радиотерапии, воздействуя на область проекции поджелудочной железы и пути лимфооттока гамма-излучением в суммарной очаговой дозе 35-40 Гр, во время операции до выполнения гастропанкреатодуоденальной резекции в желудочно-двенадцатиперстную артерию вводят химиопрепарат гемцитабин в дозе 0,2 г/м2 в ренгенконтрастном масле.

Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат.

Способ является высокоэффективным. Он позволяет предупредить имплантационное метастазирование, возникающее в результате хирургического вмешательства, за счет устранения возможности распространения опухолевых клеток с током крови, уменьшить вероятность метастазирования по путям лимфооттока. Это позволяет достичь излечения большего числа больных раком головки поджелудочной железы, уменьшить вероятность возникновения рецидивов заболевания, снизить летальность среди этой категории пациентов, отказаться от выполнения расширенной гастропанкреатодуоденальной резекции и тем самым избежать послеоперационной секреторной диареи. Снижается до минимума риск развития несостоятельности панкреатоеюноанастомоза, а также других интраоперационных и послеоперационных осложнений. Использование 1/5 разовой дозы химиопрепарата снижает нагрузку на организм больного и дает ощутимый экономический эффект.

Технический результат достигается за счет того, что авторами предложена принципиально новая схема лечения рака головки поджелудочной железы, включающая в себя предоперационную радиотерапию, предрезекционную химиоэмболизацию сосудов, снабжающих кровью головку поджелудочной железы с опухолью, и вариант нерасширенной хирургической операции. Лучевую терапию проводят в течение 3-х недель до операции, что позволяет достичь уплотнения ткани поджелудочной железы без повреждающего действия на нее, и таким образом произвести формирование панкреатоеюноанастомоза с наименьшими техническими трудностями, повысить его прочность и надежность, а также снизить вероятность метастазирования и увеличить вероятность регресса пораженных регионарных лимфатических узлов. Предрезекционная химиоэмболизация позволяет редуцировать кровоток в головке поджелудочной железы и тем самым не допустить распространения раковых комплексов по кровяному руслу в органы и ткани, неизбежно возникающее при хирургическом вмешательстве. Широкое анастомозирование артерий головки поджелудочной железы и редукция местного кровотока позволяют уменьшить необходимую дозировку химиопрепарата в 5 раз, снизив при этом достоверную концентрацию лекарственного вещества в железистой ткани.

Способ осуществляется следующим образом.

Больному со злокачественной опухолью головки поджелудочной железы размером до 2-х см в течение трех недель до хирургической операции проводят мелкофракционный курс радиотерапии в суммарной дозе 35-40 Гр на область проекции поджелудочной железы и путей лимфооттока. Радиотерапию проводят с использованием аппарата "Рокус-М". Воздействие осуществляют гамма-излучением. После окончания курса облучения выполняют хирургическую операцию, включающую гастропанкреатодуоденальную резекцию с последующим наложением панкреатоеюноанастомоза. Перед выполнением резекции после широкой мобилизации двенадцатиперстной кишки производят интраоперационную регионарную внутриартериальную химиоэмболизацию опухоли и окружающих ее тканей. Для этого выделяют желудочно-двенадцатиперстную артерию, снабжающую кровью головку поджелудочной железы, лигируют ее и пересекают. Производят пункцию дистального отрезка артерии интравенозным катетером диаметром G 18 фирмы "BRAUN" и вводят химиопрепарат гемцитабин в дозе 0,2 г/м2 (рекомендуемая доза 1 г/м) в рентгенконтрастном масле липиодоле (4,0 мл). Известно, что кровоснабжение головки поджелудочной железы осуществляется из бассейна желудочно-двенадцатиперстной и брыжеечной артерии четырьмя поджелудочно-двенадцатиперстными артериями, которые широко анастомозируют между собой. Опухоль поджелудочной железы характеризуется относительно бедным кровоснабжением: кровоток в нормальной ткани составляет 87 мл/мин/100 г, тогда как в опухоли - 45 мл/мин/100 г. В результате этих особенностей любой водорастворимый химиопрепарат быстро выводится из региона опухоли. Введение химиопрепарата в виде масляного раствора обеспечивает длительное нахождение его в зоне опухоли. Затем выполняют гастропанкреатодуоденальную резекцию и формируют панкреатоеюноанастомоз [3, 4].

Пример. Больная Б. 51 года поступила в хирургическую клинику ГКБ им. С.П.Боткина 08.04.2003 года с диагнозом: опухоль головки поджелудочной железы. При ультразвуковом исследовании выявлен очаг повышенной эхогенности с четкими контурами в области головки поджелудочной железы на фоне нормальной железистой ткани. При проведении компьютерной томографии (КТ) и МРХПГ подтверждено наличие опухоли головки поджелудочной железы до 1,8 см в диаметре без признаков сдавления интрапанкреатической части гепатикохоледоха или обструкции панкреатического протока. Так же при КТ выявлено, что плотность ткани поджелудочной железы составляет 24 ед. Н, что соответствует определению - "мягкая железа". Неоднократное исследование крови на онкомаркер СА-19-9 на догоспитальном этапе в условиях клиники выявило стойкое повышение показателей до 118,0 Е/мл - 132 Е/мл (N-<37,0 Е/мл). Увеличенных регионарных лимфоузлов не обнаружено. На основании данных обследования подтвержден диагноз рака головки поджелудочной железы. Проведено лечение по предлагаемому способу. Проведена предоперационная радиотерапия на область проекции поджелудочной железы мелкими фракциями до суммарной очаговой дозы 40 Гр в течение 3 недель.

05.05.2003 года больная оперирована. Двухподреберным доступом вскрыта брюшная полость. При тщательной ревизии участков, подозрительных на метастазы опухоли или канцероматоз по брюшине, не выявлено. После вскрытия сальниковой сумки и широкой мобилизации двенадцатиперстной кишки по Кохеру произведена оценка резектабельности опухоли и ее взаимосвязи с брыжеечными сосудами, воротной веной и печеночной артерией. При осмотре и пальпации поджелудочной железы обнаружена опухоль диаметром 2,0 см в области крючковидного отростка. Ткань железы уплотнена с элементами умеренного фиброзирования. Выделена желудочно-двенадцатиперстная артерия. Последняя лигирована, пересечена. Произведена пункция дистального отрезка артерии интравенозным катетером диаметром G 18 фирмы "BRALTN" и в нее введено 0,2 г/м2 гемцитабина в 4,0 мл рентгенконтрастного масла липиодола. Затем выполнена гастропанкреатодуоденальная резекция с последующим формированием панкреатоеюноанастомоза. Послеоперационный период протекал относительно гладко. При гистологическом исследовании препарата выявлена низкодифференцированная аденокарцинома с инвазией опухоли в переднюю капсулу поджелудочной железы. Метастатического поражения регионарных лимфоузлов 1, 2 и 3 группы не обнаружено. Отмечаются многочисленные, различного диаметра капли масляного химиоэмболизата в лимфатических сосудах и липидные включения в клетках опухоли с деструкцией плазмолеммы и цитопластических структур.

Больная выписана на 14 сутки от момента операции в удовлетворительном состоянии. При обследовании через 12 и 18 месяцев состояние больной оценивается как удовлетворительное. При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки патологии не выявлено. При проведении ультразвуковых исследований и компьютерной томографии увеличенных лимфоузлов брюшной полости и забрюшинного пространства не обнаружено. Очаговых изменений в печеночной ткани так же нет.

Источники информации

1. Избранные лекции по клинической онкологии. Под ред. Акад. РАМН Чиссова В.И., проф. Дарьяловой С.Л. М., 2000, с. 125-166.

2. Павловский А.В., Таразов П.Г., Гранов Д.A. RU 2156137, кл. МПК А 61 К 38/31, А 61 М 5/0, 2000 г.

3. Кубышкин В.А., Вишневский В.А. Рак поджелудочной железы. М.: Медпрактика, 2003 г. С. 227-244.

4. Кочиашвили В.А. Атлас хирургических вмешательств на желчных путях. М.: Медицина, 1979 г. С.176-198.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ лечения злокачественных опухолей головки поджелудочной железы путем проведения хирургической операции, включающей выполнение гастропанкреатодуоденальной резекции с последующим наложением панкреатоеюноанастомоза, отличающийся тем, что предварительно, до хирургической операции, в течение трех недель проводят мелкофракционный курс радиотерапии, воздействуя на область проекции поджелудочной железы и пути лимфооттока гамма-излучением в суммарной дозе 35-40 Гр, во время операции до выполнения гастропанкреатодуоденальной резекции в желудочно-двенадцатиперстную артерию вводят химиопрепарат гемцитабин в дозе 0,2 г/м2 в рентгенконтрастном масле.