СПОСОБ ПРОВЕДЕНИЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

СПОСОБ ПРОВЕДЕНИЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ


RU (11) 2275945 (13) C1

(51) МПК
A61N 5/067 (2006.01)
A61K 31/047 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2006.05.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2004133704/14 
(22) Дата подачи заявки: 2004.11.19 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2004.11.19 
(45) Опубликовано: 2006.05.10 
(56) Аналоги изобретения: RU 2146159 C1, 10.03.2000. RU 2204427 C1, 20.05.2003. RU 2157268 C2, 10.10.2000. RU 2169015 C2, 20.06.2001. Низкоинтенсивная лазерная терапия. Сборник трудов. /Под ред. С.В.Москвина. - М., 2000, с.164-165. SCHWEITZER VG. PHOTOFRIN-mediated photodynamic therapy for treatment of early stage oral cavity and laryngeal malignancies. Lasers Surg Med. 2001; 29(4):305-13. 
(72) Имя изобретателя: Филинов Владимир Леонидович (RU); Ворожцов Георгий Николаевич (RU); Гастинг Валерий Вячеславович (RU); Лощенов Виктор Борисович (RU); Лукьянец Евгений Антонович (RU); Рябова Анастасия Владимировна (RU); Сдвижков Александр Михайлович (RU); Соколов Виктор Викторович (RU); Стратонников Александр Аркадьевич (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") (RU); Онкологический клинический диспансер №1 Департамента здравоохранения г. Москвы (ОКД №1) (RU) 
(98) Адрес для переписки: 123995, Москва, ГСП-5, ул. Б. Садовая, 1, корп.4, ФГУП "ГНЦ "НИОПИК" 

(54) СПОСОБ ПРОВЕДЕНИЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при проведении фотодинамической терапии злокачественных узловых опухолей, расположенных под кожей или в мягких тканях. Осуществляют системное введение фотосенсибилизатора и последующее облучение опухоли лазерным излучением. Лазерное облучение мощностью 200-400 мВт на выходе световода проводят контактным способом путем надавливания силой 0.1-0.5 кг/см 2 с помощью микролинзы на предварительно обработанную глицерином поверхность ткани в зоне опухоли. Способ позволяет повысить эффективность фотодинамической терапии узловых опухолей, за счет эффективной доставки лазерного излучения непосредственно к опухоли, минимизации повреждения здоровых тканей в зоне расположения опухоли, существенно снизить болевой синдром при применении высоких мощностей лазерного излучения. 1 ил. 




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано как способ консервативного лечения больных с узловыми злокачественными новообразованиями методом фотодинамической терапии (ФДТ).

При проведении ФДТ пациенту вводится, как правило, системно фотосенсибилизатор (ФС), избирательно накапливающийся в злокачественных новообразованиях. Затем опухоль подвергается дистанционному облучению лазерным светом определенной длины волны, в соответствии со спектром возбуждения ФС. В результате облучения происходит фотохимическая реакция, где ФС фактически играет роль катализатора, и происходит образование активных форм кислорода (основным из которых является синглетный кислород) и различных радикалов, которые являются цитотоксическими агентами и вызывают разрушение клеток опухоли. Второй механизм ФДТ - деструкция эндотелия кровеносных сосудов в зоне лазерного облучения, в результате которой имеет место тромбоз сосудов и нарушение питания в опухоли.

Эффективность фотодинамического воздействия зависит от трех составляющих: ФС, света и кислорода. Избирательность разрушения опухоли связана с избирательностью накопления фотосенсибилизатора в опухоли по отношению к здоровой ткани и с воздействием света определенной длины волны. Не пораженные опухолью ткани в меньшей степени поглощают ФС, но в результате лазерного облучения имеет место нежелательная частичная деструкция здоровых тканей. Наибольшее повреждение здоровых тканей при проведении ФДТ наблюдается в случае, когда узловая опухоль находится в глубине тканей. Примеры: подкожные узловые метастазы рака молочной железы и меланомы, злокачественные опухоли с инвазией в мягкие ткани - языка, дна полости рта, ротоглотки, вульвы и др.

Известен способ ФДТ злокачественных опухолей (патент РФ N 2119363, МПК А 61 N 5/06, публ. 27.09.98. Бюл. N 27), включающий системное введение ФС с последующим дистанционным лазерным облучением опухоли в световой дозе 124 Дж/см2 и 98 Дж/см2 на курс лечения. Недостаток данного способа состоит в том, что при минимальных побочных реакциях в зоне облучения достичь полной регрессии возможно лишь при воздействии на небольшие поверхностные опухоли.

Известен также способ ФДТ злокачественных опухолей (патент РФ N 2146159, №7, МПК А 61 N 5/00, публ. Бюл. 2000 г., N 21), включающий системное введение ФС и лазерное дистанционное облучение зоны опухолевого роста световой дозой 300-500 Дж/см2. Данный способ применим, в основном, к поверхностным опухолям. Лазерное облучение с используемыми параметрами приводит к развитию геморрагического некроза в здоровых тканях во время и после ФДТ.

Известен способ ФДТ злокачественных опухолей (патент N 2169015, МПК А 61 N 5/06, публ. Бюл. 2001, N 17), в котором ФДТ осуществляют путем введения ФС "Фотосенс" в дозе 0,3-0,8 мг/кг веса тела больного с последующим воздействием на зону опухолевого роста дистанционным лазерным излучением мощностью 100-500 мВт/см 2. В этих условиях интенсивное лазерное воздействие, осуществляемое за короткий промежуток времени после введения ФС, приводит к полному терапевтическому эффекту при воздействии на поверхностные опухоли и сопровождается глубоким некрозом опухоли и части окружающих нормальных тканей.

При обычном дистанционном облучении узловых опухолей, расположенных в мягких тканях, свет проходит через неповрежденную злокачественным процессом кожу (слизистую). При этом мощность светового излучения в узловой опухоли будет существенно ниже, чем в предлежащей нормальной ткани. В результате, с одной стороны, количество световой энергии в опухоли может оказаться недостаточным для эффективного воздействия на нее, с другой стороны, предлежащие к опухоли здоровые ткани получают высокую дозу световой энергии, что приводит к геморрагическому некрозу здоровых тканей в зоне лазерного воздействия. При проведении дистанционной ФДТ возникает выраженный болевой синдром в зоне облучения при плотности мощности 50-100 мВт/см2.

Одним из путей решения данных проблем является использование интерстициальных волоконных световодов, посредством пункции помещаемых в опухоль, при этом лазерное облучение опухоли проводится изнутри (Photodynamic therapy and fluorescent diagnostics of breast cancer. E.G.Vakulovskaya, V.P.Letyagin, L.V.Umnova, G.N.Vorozhcsov, V.Philinov. Proceedings of SPIE. Vol.5315. Optical Methods for Tumor Treatment and Detection: Mechanisms and Techniques in Photodynamic Therapy XIII. Ed. D.Kessel, pp.152-156 (2004). "Интерстициальная фотодинамическая терапия. Клинический опыт с применением оптоволоконных световодов в лечении кожных и подкожных опухолей". Lowdell C.P, Ash D.V, Driver I., Brown S.B. Br. J. Cancer, 1993; 67 (6), 1398-403). Однако методики интерстициальной ФДТ являются инвазивными и предполагают внедрение оптического волокна, торцевого или в виде диффузора, непосредственно в опухоль через покровные здоровые ткани. Данное вмешательство в ряде случаев бывает нежелательным, может провоцировать метастазирование опухоли, особенно это касается меланомы кожи и ее метастазов в кожу и мягкие ткани, когда данная процедура категорически противопоказана.

Наиболее близким к предлагаемому решению изобретением является патент РФ N 2146159, основными недостатками которого являются недостаточно высокая эффективность ФДТ узловых опухолей, расположенных под кожей и в мягких тканях, повреждение здоровых тканей в зоне расположения опухоли, существенный болевой синдром при высокой мощности лазерного облучения.

Задачей настоящего изобретения является повышение эффективности ФДТ узловых опухолей, расположенных под кожей и в мягких тканях, за счет более эффективной доставки лазерного излучения непосредственно к опухоли, минимизация повреждения здоровых тканей в зоне расположения опухоли, существенное снижение болевого синдрома при применении высоких мощностей лазерного облучения.

Поставленная задача решается путем применения фотодинамической терапии (КФДТ) контактным способом путем надавливания силой 0.1-0.5 кг/см2 с помощью микролинзы на предварительно обработанную глицерином поверхность ткани в зоне опухоли.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом: рабочий конец кварцевого световода в виде микролинзы диаметром 0.5 см устанавливается вертикально в контакте с опухолью при давлении на зону воздействия величиной 0.1-0.5 кг/см2. Величина давления соответствует диапазону от нижней границы венозного давления до максимальной границы артериального давления (от 60 до 200 мм рт.ст.). Контакт с тканью исключает потерю световой энергии на отражение при последующем лазерном облучении. При надавливании уменьшается расстояние между источником света и опухолью, расположенной в мягких тканях, что ведет к увеличению мощности излучения непосредственно в опухоли. Надавливание приводит к кровооттоку из нормальных тканей, расположенных над опухолью; при этом уменьшается поглощение света гемоглобином и увеличивается доза света, поглощенного опухолью. При кровооттоке из здоровых тканей существенно уменьшается фотодинамический эффект в них за счет оттока ФС вместе с кровью и ограничения транспорта кислорода; при надавливании уменьшается коэффициент рассеяния и увеличивается глубина проникновения света в ткань. Уменьшение коэффициента рассеяния в поверхностном слое тканей достигается также обработкой поверхности ткани перед проведением КФДТ глицерином.

Чертеж демонстрирует уменьшение полосы поглощения гемоглобина (дублет в диапазоне 500-600 нм) при выдавливании крови из поверхностных слоев ткани пальца. При глубине надавливания 4 мм кровенаполнение тканей уменьшается более чем на порядок.

После того как полоса поглощения гемоглобина в поверхностном слое существенно подавлена, дальнейшее увеличение давления на ткани нецелесообразно, так как оно может вызвать кровоотток из опухоли и уменьшение в ней концентрации ФС.

КФДТ узловых злокачественных опухолей осуществляют путем предварительного системного введения препарата "Фотосенс" в дозе 0.5 мг/кг веса тела больного однократно за 24 часа до проведения первого сеанса. Последующие сеансы лазерного облучения узловой опухоли проводятся с интервалом в 24 часа. Мощность лазерного облучения на конце световода 200-400 мВт. Величина энергии одной позиции лазерного облучения 100-300 Дж. Суммарная доза световой энергии на курс лечения пропорциональна объему опухоли и определяется индивидуально в каждом конкретном случае. Расчет световой дозы производят по формуле



где Т - время в секундах, W - энергия излучения в джоулях, Р - мощность в ваттах.

Показания для проведения КФДТ:

1) подкожные узловые метастазы рака молочной железы;

2) подкожные метастазы меланомы;

3) рак языка, дна полости рта и ротоглотки;

4) злокачественная мезотелиома плевры.

Предлагаемый метод иллюстрируется следующими примерами. Во всех случаях "Фотосенс" введен внутривенно в дозе 0.5 мг/кг.

Пример 1.

Больная М. 55 л. (амбулаторная карта (а.к. 14630/98). Диагноз: рак правой молочной железы, комбинированное лечение в 1998 году, метастаз в грудную стенку (узловая опухоль 4×3×2 см). Облучение проведено методом КФДТ с использованием микролинзы при давлении 0.4 кг/см2. Проведено 6 сеансов лечения, мощность облучения 300 мВт. В результате: кожные покровы над опухолью не изменены, достигнута полная регрессия опухоли.

Пример 2.

Больная Л. 61 г. (а.к. 21985/97). Диагноз: меланома кожи левой голени, хирургическое лечение в 1998 году, метастазы в кожу и мягкие ткани левой голени и бедра (11 опухолей, диаметром от 0.8 до 1 см). Давление 0.3 кг/см2. Проведено 8 сеансов лечения, мощность облучения 200 мВт. В результате: кожные покровы над опухолью не изменены, достигнута полная регрессия опухолей.

Пример 3.

Больная М. 66 л. (а.к. 8159/03). Диагноз: меланома кожи левой стопы T2.N0.M0, хирургическое лечение в 2003 году, подкожный метастаз в послеоперационный рубец левой стопы (узловая опухоль 2×1×1 см). Давление 0.4 кг/см 2. Проведено 4 сеанса лечения, мощность облучения 300 мВт. Результат КФДТ - полная регрессия опухоли, кожа в зоне ФДТ не изменена.

Пример 4.

Больная С. 60 л. (а.к. 7903/01). Диагноз: плоскоклеточный рак языка T2.N0.M0, состояние после химиотерапии и лучевого лечения в 2003 году, продолженный рост опухоли (узловая опухоль 2.5×2.5×2 см). Давление 0.2 кг/см2. Проведено 6 сеансов лечения, мощность облучения 200 мВт/см2. В результате достигнута полная регрессия опухоли.

Пример 5.

Больная Ф. 68 л. (а.к. 10184/03). Диагноз: злокачественная мезотелиома плевры, состояние после полихимиотералии - прогрессирование, некупированный плеврит. По данным торакоскопии - плоская опухоль на париетальной плевре 12×12 см). Давление 0.5 кг/см2. Проведено 12 сеансов лечения, мощность облучения 300 мВт. В результате: кожные покровы над опухолью не изменены, состояние больной улучшилось, экссудат отсутствует, боли купированы, рентгенологически - положительная динамика. Достигнута частичная регрессия опухоли с длительной стабилизацией процесса.

Таким образом, изложенные сведения свидетельствуют о том, что заявляемый способ КФДТ больных с узловыми злокачественными опухолями обладает преимуществами по сравнению с известными способами лечения аналогичных заболеваний. Использование в клинической практике заявляемого способа ФДТ позволяет достичь следующих положительных лечебных результатов:

- сократить продолжительность сеанса ФДТ в условиях применения большой мощности лазерного облучения (до 200-400 мВт) на выходе световода;

- исключить термическое повреждение тканей в зоне лазерного воздействия при данных параметрах мощности излучения;

- исключить побочные фотодинамические осложнения со стороны здоровых тканей, в частности геморрагический некроз;

- применить высокие дозы светового облучения за каждый сеанс ФДТ;

- достигнуть полной терапевтической дозы светового облучения при воздействии на опухоль большого объема за 1-4 сеанса облучения;

- исключить потери световой энергии на отражение от облучаемых тканей;

- исключить потери световой энергии на элементы крови вследствие сдавливания кровеносных сосудов кожи и мягких тканей;

- уменьшить расстояние между источником света и опухолью, расположенной в мягких тканях, путем сдавливания кровеносных сосудов, кожи и предлежащей жировой клетчатки;

- практически устранить местные и иррадиирующие боли во время и после сеанса ФДТ, негативно влияющие на общее состояние пациентов.

В Онкологическом клиническом диспансере №1 Департамента здравоохранения города Москвы проведено лечение по предлагаемому способу 32 пациентам с узловыми метастазами рака молочной железы (121 опухоль). В 65.3% наблюдений получена полная регрессия опухолей (морфологически подтвержденное отсутствие опухоли), в 34.7% - частичная (уменьшение опухоли не менее чем на 50%). Лечение проведено 24 пациентам с узловыми метастазами меланомы (297 опухолей). В 66.3% наблюдений получена полная регрессия опухоли (морфологически подтвержденное отсутствие опухоли), в 33.7% - частичная.

Таким образом, предложен способ проведения фотодинамической терапии злокачественных опухолей контактным способом, позволяющий существенно увеличить эффективность проведения ФДТ, особенно узловых опухолей.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ проведения фотодинамической терапии злокачественных узловых опухолей, расположенных под кожей или в мягких тканях, включающий системное введение фотосенсибилизатора и последующее облучение опухоли лазерным излучением, отличающийся тем, что лазерное облучение мощностью 200-400 мВт на выходе световода проводят контактным способом путем надавливания силой 0,1-0,5 кг/см2 с помощью микролинзы на предварительно обработанную глицерином поверхность ткани в зоне опухоли.