СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВОЗМОЖНОСТИ ПРОВЕДЕНИЯ ПОВТОРНОЙ ДИСТАНЦИОННОЙ ГАММА-ТЕРАПИИ ПРИ РЕЦИДИВЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ГЛИОМЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА

СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВОЗМОЖНОСТИ ПРОВЕДЕНИЯ ПОВТОРНОЙ ДИСТАНЦИОННОЙ ГАММА-ТЕРАПИИ ПРИ РЕЦИДИВЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ГЛИОМЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА


RU (11) 2269126 (13) C1

(51) МПК
G01N 33/48 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - может прекратить свое действие 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2006.01.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2005107556/15 
(22) Дата подачи заявки: 2005.03.18 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2005.03.18 
(45) Опубликовано: 2006.01.27 
(56) Аналоги изобретения: Arcicasa M. et al. Reirradiation and lomustine in patients with relapsed high-grade gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999, Mar., 1, 43(4), p. 789-793, реф.

RU 2125871 С1 10.02.1999. 

RU 2143893 С1 10.01.2000.

Шамаев М. И. Изменения мозговых сосудов при глиомах полушарий большого мозга.: Автореф. дисс. д.м.н. Киев, 1983, с. 10-11, 20-21.
NAFE R. et al. Histomorphometry of brain tumours. Neuropathol Appl Neurobiol. 2004, Aug., 30(4): 315-328, реф.

BAUMAN GS. et al. Reirradiation of primary CNS tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996, Sep. 1; 36(2): 433-441, реф.

(72) Имя изобретателя: Гаганов Леонид Евгеньевич (RU); Балканов Андрей Сергеевич (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Государственное учреждение Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского) (RU) 
(98) Адрес для переписки: 129110, Москва, ул. Щепкина, 61/2, МОНИКИ, патентная группа 

(54) СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВОЗМОЖНОСТИ ПРОВЕДЕНИЯ ПОВТОРНОЙ ДИСТАНЦИОННОЙ ГАММА-ТЕРАПИИ ПРИ РЕЦИДИВЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ГЛИОМЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА
Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии. Для определения возможности проведения повторной дистанционной гамма-терапии при рецидиве злокачественной глиомы головного мозга проводят клинико-диагностические исследования и дополнительно осуществляют забор биологического материала с границы опухолевой и здоровой ткани мозга. Проводят морфометрию сосудов диаметром 120-130 мкм, определяют среднее значение толщины сосудистой стенки. При ее величине 20-30 мкм рекомендуют проведение повторного курса облучения, а при значениях более 30 мкм повторный курс облучения считается нецелесообразным. Способ позволяет более дифференцированно подходить к назначению повторной лучевой терапии, что дает возможность избежать возникновения серьезных лучевых осложнений при необоснованном назначении данного вида лечения.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к области медицины и может быть использовано при лечении рецидива злокачественной глиомы головного мозга, после того как выполнена реоперация по поводу рецидива или осуществлена его биопсия.

Несмотря на все усилия, направленные на повышение эффективности лечения злокачественной глиомы вообще и глиобластомы, в частности, результаты остаются малоутешительными. Так, после комбинированного лечения глиобластомы средняя продолжительность жизни составляет в этой группе больных всего 8-12 месяцев. Через 2 года живы только 10-15% пациентов, а через 5 лет - лишь 3-5%. 

В большинстве случаев после выявления рецидива злокачественной глиомы на основе томографических исследований при рассмотрении способа лечения выбор падает на химиотерапевтический метод ("Brada M.et al., Ann Oncol. 2001. V.12, №2, Р.149-150").

Недостатком существующей схемы отбора пациентов с рецидивом злокачественной глиомы для химиотерапевтического лечения является ложная убежденность в отсутствии альтернативного лечения у этой категории больных, пренебрежение данными о низкой эффективности данного вида лечения у пациентов с некоторыми видами глиальных опухолей и сведениями о наличии серьезных противопоказаний, имеющих место в связи с наличием серьезных сопутствующих заболеваний.

Многие авторы предлагают проводить повторное облучение не ранее чем через 3 и более лет. Но, как уже говорилось выше, рецидив у пациентов с глиобластомой возникает значительно раньше, а именно через 8-10 месяцев, и именно в эти сроки требуется принять решение о целесообразности проведения повторного облучения.

Последнее время появились сообщения об опыте проведения повторного облучения у пациентов с рецидивом злокачественной глиомы, которым ранее, при первичном обращении, в сочетании с хирургическим вмешательством облучение уже проводилось. Показаниями для повторного облучения являются: срок, прошедший после первичного облучения, он не должен быть менее 6 месяцев; клинико-диагностические исследования, а именно РКТ или МРТ исследования, либо морфологическая верификация опухоли (Arcicasa M.et al, "Int J Radiat Oncol Biol Rhys". - 1999. - V.43, №4. - P.789-793).

Недостатком этого способа является отсутствие данных об индивидуальной чувствительности пациента к воздействию ионизирующей радиации. Эти данные очень важны, поскольку в ряде случаев при повторном облучении увеличивается риск возникновения поздних лучевых осложнений, самым опасным из которых является лучевой некроз белого вещества мозга. Это происходит в результате того, что в процессе повторного облучения на фоне уже существующих лучевых повреждений элементов сосудистой стенки возникают свежие повреждения эндотелиальной выстилки мелких сосудов, и именно степень изменений, возникших во время первого курса лучевой терапии и повторного курса, и скорость их обратного развития, определяют вероятность превращения этих изменений в некроз.

Однако с учетом индивидуальной чувствительности эндотелиальных клеток к облучению, интервал времени, необходимый для регрессии лучевых изменений в сосудистой стенке, может изменяться в довольно широких пределах.

Задачей предлагаемого способа является устранение указанных недостатков за счет учета индивидуальной чувствительности к облучению путем морфометрической оценки степени регрессии лучевого повреждения стенки сосуда головного мозга, возникшего вследствие ранее проведенного облучения. Это позволяет провести отбор для повторного курса дистанционной гамма-терапии только тех пациентов с рецидивом злокачественной глиомы, у которых впоследствии не возникнут угрожающие жизни осложнения.

Для этого в способе определения возможности проведения повторной дистанционной гамма-терапии при рецидиве злокачественной глиомы головного мозга, включающем клинико-диагностические исследования, предложено дополнительно осуществлять забор биологического материала с границы опухолевой и здоровой ткани мозга, проводить морфометрию сосудов диаметром 120-130 мкм, определять среднее значение толщины сосудистой стенки и при ее величине 20-30 мкм рекомендовать проведение повторного курса облучения, а при значениях более 30 мкм повторный курс облучения считать нецелесообразным.

Способ осуществляется следующим образом.

При появлении у пациента симптомов, которые могут свидетельствовать о рецидиве злокачественной глиомы, ему проводят РКТ или МРТ головного мозга, и при диагностировании рецидива решается вопрос о возможности проведения повторного хирургического вмешательства, во время которого кроме резекции самой рецидивной глиомы (тотальная резекция, частичная резекция или только расширенная биопсия) осуществляется забор биологического материала (белое вещество мозга), располагающегося на границе опухоли и непораженной части мозга. Если в послеоперационном периоде состояние пациента, оцениваемое по шкале Карновского, соответствует 80% и более, то рассматривают вопрос о повторном курсе дистанционной гамма-терапии. Для этого осуществляют подготовку гистологических препаратов (из материала, изъятого во время хирургического вмешательства с границы опухолевой и здоровой ткани мозга), приготовленных с использованием рутинных методов окрашивания. Оценка изменений производится на светооптическом уровне с использованием микроскопа "OLYMPUS" при увеличении 400. Макро- и микрофотографирование осуществляют фотоаппаратами "CANON" или "LEICA Wild mps 48". Морфометрия диаметра сосудов и толщины сосудистой стенки осуществляется при обработке и анализе данных на персональном компьютере IBM/AT с помощью компьютерной программы "SigmaScan Pro 5".

Проведенные исследования показали, что морфометрия стенок сосудов, диаметр которых составляет 120-130 мкм, позволяет максимально точно выполнить диагностирование степени регрессии лучевого повреждения сосудов мозга. В основе способа лежит оценка толщины сосудистой стенки. За толщину сосудистой стенки принимают среднее арифметическое значение, вычисляемое по результатам морфометрии сосудистой стенки по всему периметру сосуда с интервалом измерения в 20 мкм. Исследованию подвергают, по меньшей мере, 3 сосуда на трех разных гистопрепарах. Как известно, утолщение сосудистой стенки происходит всегда в ответ на облучение за счет нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера и пропитывание ее жидкими элементами крови. По мере обратного развития лучевых повреждений эндотелиального слоя в сосудах головного мозга, который и формирует гематоэнцефалический барьер, толщина стенки уменьшается. Как показали данные многолетних наблюдений, если средняя толщина стенки сосуда не превышает 20-30 мкм, то можно говорить о восстановлении проницаемости гематоэнцефалического барьера, а следовательно, в этом случае возникает возможность проведения повторного курса лучевой терапии без увеличения риска средних и тяжелых лучевых повреждений. Следует отметить, что период и степень восстановления сосудистой проницаемости после облучения у пациентов носит индивидуальный характер. Если после первичного облучения средняя толщина сосудистой стенки при ее морфометрии составляет более 30 мкм, то это свидетельствует о том, что не произошло восстановления нарушенной гиперпроницаемости гематоэнцефалического барьера, и проведение повторного курса лучевой терапии может привести к необратимым, представляющим угрозу для жизни, лучевым повреждениям жизненно важных центров центральной нервной системы.

Полученные на основе морфометрии сосудистой стенки данные позволяют назначить радикальный курс повторного облучения только тем пациентам, у которых завершен процесс восстановления в стенке сосуда головного мозга после ранее проведенного облучения, и одновременно избежать возникновения тяжелых лучевых повреждений, что неизбежно увеличивает продолжительность жизни у этих ранее бесперспективных пациентов.

Применение вышеописанного способа отбора пациентов с рецидивом злокачественной глиомы головного мозга для повторного дистанционного облучения осуществлено у 11 больных. В восьми случаях из 11 морфометрия стенки сосуда головного мозга позволила назначить повторный курс дистанционной гамма-терапии, что привело к увеличению срока жизни у них при отсутствии данных о серьезных лучевых повреждениях. 

Пример 1.

Больной А. 30 лет. Через 6 месяцев после завершения 1 курса лучевой терапии, который был осуществлен в послеоперационном плане по поводу злокачественной глиомы головного мозга, диагностирован рецидив. Пациенту проведена повторная тотальная резекция опухоли. Гистологические препараты, использованные для морфометрии, изготовлены из ткани мозга, располагавшейся на границе опухолевой и здоровой ткани мозга. Больной осмотрен через 4 недели после реоперации для решения вопроса о повторном облучении. При анализе микрофотографий гистологических препаратов средняя толщина сосудистой стенки равнялась 25 мкм. Принято решение о целесообразности проведения повторного курса лучевой терапии. Прошло 3 месяца после завершения повторного облучения в суммарной дозе 52 Гр. Пациент чувствует себя удовлетворительно. Признаков рецидива опухоли и лучевых повреждений при осмотре через 6 месяцев на обнаружено.

Пример 2

Больной Д. 45 л. Через 1,5 лет после комбинированного лечения глиобластомы головного мозга диагностирован рецидив опухоли. Выполнена тотальная резекция рецидива.

Морфометрия толщины стенки сосудов головного мозга, непосредственно прилегающего к рецидиву, позволила установить, что она равна в среднем 35,5 микрон. Родственники пациента были извещены о высоком риске лучевых осложнений при повторном облучении, однако в связи с отсутствием альтернативы повторный курс был начат. На СОД-20 Гр отмечено значительное ухудшение состояние пациента, не копирующееся введением высоких доз кортикостероидов. Принято решения отказаться от повторного курса облучения. Состояние пациента продолжало ухудшаться. Больной погиб через 1,5 месяца после реоперации. 

Таким образом, применение способа отбора пациентов с рецидивом злокачественной глиомы для повторного дистанционного облучения, подразумевающего морфометрию стенок сосудов головного мозга, позволяет не только увеличить сроки жизни этой тяжелой категории пациентов, но и избежать возникновения серьезных лучевых осложнений при необоснованном назначении данного вида лечения.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ определения возможности проведения повторной дистанционной гамма-терапии при рецидиве злокачественной глиомы головного мозга, включающий клинико-диагностические исследования, отличающийся тем, что дополнительно осуществляют забор биологического материала с границы опухолевой и здоровой ткани мозга, проводят морфометрию сосудов диаметром 120-130 мкм, определяют среднее значение толщины сосудистой стенки и при ее величине 20-30 мкм рекомендуют проведение повторного курса облучения, а при значениях более 30 мкм повторный курс облучения считают нецелесообразным.