СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ


RU (11) 2261706 (13) C1

(51) 7 A61K31/282, A61K31/675, A61P35/00, A61N5/10 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2005.10.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2004105892/14 
(22) Дата подачи заявки: 2004.02.27 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2004.02.27 
(45) Опубликовано: 2005.10.10 
(56) Аналоги изобретения: RU 2149661 C1, 27.05.2000. RU 2174020 C1, 27.09.2001. WO 98/35972 A1, 20.08.1998, реферат. РОЗЕНКО Л.Я. и др. Эндолимфатическая химиотерапия в сочетании с лучевым лечением рака шейки матки// Российский онкологический журнал, 1998, № 1, с.11-15. 
(72) Имя изобретателя: Розенко Л.Я. (RU); Франциянц Е.М. (RU); Рубцов В.Р. (RU); Фатькина Н.Б. (RU); Захарова Н.П. (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ РФ (RU); Розенко Людмила Яковлевна (RU); Франциянц Елена Михайловна (RU); Рубцов Вадим Романович (RU); Фатькина Наталья Борисовна (RU); Захарова Наталья Павловна (RU) 
(98) Адрес для переписки: 344037, г.Ростов-на-Дону, 14 линия, 63, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ РФ 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ
Изобретение относится к медицине, а точнее к онкологии, и может быть использовано для лечения больных местно-распространенными формами рака шейки матки Т3МхМ0 стадии. Способ включает наружное облучение и использование химиопрепаратов, соединенных с аутоплазмой, При этом с 1 по 4 дни лечения проводят наружное облучение по 2 Гр, затем на 5 день внутривенно вводят 10 мг цисплатины с 250 мл физиологического раствора. В последующий день вводят по 10 мл аутоплазмы, инкубированной с 10 мг цисплатины, справа и слева паратуморально в паравагинальную клетчатку и интратуморально в проекцию цервикального канала. Клеточные элементы крови инкубируют с 600 мг циклофосфана и реинфузируют внутривенно капельно. Воздействия повторяют в указанной последовательности 1 раз в неделю, 4 раза на курс лечения. Способ позволяет увеличить процент регрессии опухоли за счет комплексного воздействия на нее - повышения местной концентрации цитостатика и удлинения срока его пребывания в зоне злокачественного роста, с обеспечением радиосенсибилизирующего эффекта при снижении общего токсического действия терапии.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, а точнее к онкологии, и может быть использовано для лечения больных местно-распространенными формами рака шейки матки Т3НхМ0 стадии.

Традиционным методом лечения больных раком шейки матки Т3NхM0 стадии считается сочетанная лучевая терапия, которая включает чередование доз от наружного и внутреннего воздействия в суммарной дозе в точке А 80-90 Гр и в точке В - 60-70 Гр (Павлов А.И., Костромина К.Н. Рак шейки матки (лучевая терапия). - М.: Медицина, 1983).

Однако результаты лечения при использовании указанного способа остаются малоутешительными, т.к. более чем у половины больных первые два года после проведения лечения возникают рецидивы заболевания, основная локализация которых после лучевой терапии - лимфатические узлы таза и латеральные отделы связочного аппарата матки. Неудачи комбинированного лечения обусловлены главным образом неадекватностью лучевых воздействий в пределах анатомической зоны опухоли.

Известен способ лучевого лечения рака шейки матки с применением радиомодификаторов (Демидова Л.В., Бойко А.В., Борисов В.И., Якубовская Р.И. и др. - Современные возможности лечения местно-распространенных форм рака шейки матки // Мат. I съезда онкологов стран СНГ. Москва. 1996. Т. 2. С.454.)

Авторы использовали схему динамического фракционирования дозы в сочетании с полирадиомодификацией 5-фторурацилом и препаратами платины у 82 больных местно-распространенными формами рака шейки матки. Лечение начинали с введения 5-фторурацила по 500-750 мг внутривенно в течение 5 дней. Затем после двухдневного перерыва на фоне введения платины по 30 мг с гипергидратацией в течение 3 дней проводили дистанционную гамма-терапию в режиме динамического фракционирования разовой очаговой дозы В дальнейшем сочетанная лучевая терапия продолжалась по общепринятой методике. 

Непосредственное клиническое излечение составило 62,1% (52 из 82 больных). Сроки наблюдения от 6 месяцев до 5 лет, 34 пациентки прослежены более 3 лет: живы - 17, умерли от прогрессирования опухоли в малом тазу - 11, от отдаленных метастазов - 5.

Однако несмотря на удовлетворительные непосредственные результаты лечения, сроки безрецидивного течения процесса и выживания больных остаются мало утешительными. Еще одним существенным недостатком применения схем полихимиотерапии, включающих системное введение препаратов платины, является высокая токсичность. Так, тошнота и рвота встречаются практически у 100% больных, для их купирования применяют дроперидол, френолон, седуксен, однако их эффективность не всегда достаточна. Препараты платины поражают все три ростка кроветворения: лейкопения встречается у 50%, анемия - у 40% больных Нефро- и ототоксичность при лечении препаратами платины встречается у 30% больных. Нарушение почечной функции связано с поражением канальцев почек и проявляется подъемом уровня мочевины, креатинина и мочевой кислоты в биохимических анализах крови. Терапия этих осложнений трудоемка и дорогостояща.

Целью настоящего изобретения является улучшение результатов лечения больных раком шейки матки. 

Поставленная цель достигается тем, что больные в течение 4 дней получали ежедневно дистанционную гамматерапию на органы малого таза в разовой дозе 2 Гр (за четыре дня - 8 Гр), на 5-й день внутривенно капельно с 250 мл физиологического раствора вводят 10 мг цисплатина, на 6-й день у больных раком шейки матки забирают кровь из локтевой вены в объеме 150 мл в стандартный стерильный флакон с глюгициром, который центрифугируют в течение 15 мин при 1500 об/мин. Плазму крови отбирают с соблюдением правил стерильности. В 30 мл плазмы крови добавляют 30 мг цисплатины, инкубируют 30 мин при 37°С и вводят по 10 мл смеси справа и слева в паравагинальную клетчатку (паратуморально) и проекцию цервикального канала (интратуморально). В клеточную взвесь добавляют 600-800 мг циклофосфана, инкубируют 30 минут при 37°С, затем реинфузируют внутривенно капельно. Лечебные воздействия проводят в указанной последовательности 1 раз в неделю, 4 раза.

Анализ известных способов лечения рака шейки матки и разработанного позволяет констатировать, что предлагаемый способ обладает новизной. Новизна способа заключается в создании депо химиопрепарата в зоне злокачественного роста и радио- химиосенсибилизации ткани опухоли шейки матки путем сочетания внутривенного введения малой дозы цисплатины с пара- и интратуморальным введением препарата, инкубированного с аутоплазмой больных.

В доступных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом указаний на способ применения химиопрепаратов и подобного улучшения результатов лечения рака шейки матки не обнаружено.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть многократно воспроизведено и повторено в здравоохранении, в лечебных учреждениях специализированного и терапевтического профиля.

Способ осуществляется следующим образом.

После проведения бимануального и ультразвукового исследования органов малого таза больным с морфологически установленным диагнозом рака шейки матки Т3NxM0 проводится дистанционная гамма-терапия ежедневно по 2 Гр в течение 4 дней (8 Гр за 4 дня), на 5-й день производят введение внутривенно капельно на 250 мл физраствора 10 мг цисплатины на 6-й день из периферической вены осуществляют забор 150 мл крови в стандартный стерильный флакон с глюгициром, который центрифугируют в течение 15 мин при 1500 об/мин. Плазму крови отбирают и добавляют цисплатину из расчета 1 мг препарата на 1 мл плазмы. Смесь инкубируют 30 мин при 37°С и вводят по 10 мл справа и слева в паравагинальную клетчатку (паратуморально) и проекцию цервикального канала (интратуморально). Клеточную взвесь крови инкубируют 30 мин при 37°С с 600-800 мг циклофосфана и реинфузируют больным внутривенно капельно. Лечебные воздействия проводят в указанной последовательности 1 раз в неделю, 4 раза на курс лечения.

По завершении указанного цикла лечебных мероприятий и достижении суммарной дозы от наружного облучения 40 Гр, всем больным проводили стандартную внутриполостную гамматерапию до суммарной очаговой дозы в опорных точке А 80-90 Гр и в точке В -60-70 Гр.

Для доказательства приводим выписку из истории болезни, подтверждающую клинический эффект лечения предлагаемым способом.

Пример клинического применения 1. 

Больная А., 1963 года рождения (ист. бол. №855/о), находится под наблюдением РНИОИ с 21.01.99. Диагноз - рак шейки матки Т зМхМ0 смешанная форма, вагинально-параметральный вариант. Гистоанализ №156-157 от 21.01.99 - умеренно дифференцированный плоскоклеточный рак.

Локальный статус при поступлении: Стенки влагалища инфильтрированы в верхней и в средней трети, имеется инфильтрация превезикальной клетчатки и всех сводов, больше левого. Шейка матки поражена смешанного характера роста опухолью. На массивном эндофитном основании хрящевой плотности, выполняющем всю верхнюю треть вагины, имеются мелкие папиллярные экзофитные разрастания, контактно кровоточащие. Левая губа шейки матки частично разрушена кратерообразной язвой, заполненной некротическими массами. Хрящевой плотности матка увеличена до размеров 8-10 недель беременности, в конгломерате с придатками вколочена в малый таз. Степень подвижности тазового дна составляет 0,4 см. Клетчатка параметрального пространства плотно инфильтрирована от ребер матки до стенок малого таза с обеих сторон. Просвет прямой кишки сужен за счет сдавления извне, передняя стенка прямой кишки разглажена, уплотнена. Общий объем опухоли 268 см3 .

Ан. крови от 22.01.99: Нв 89,7 т/л. Эр - 3,5×10 12/л Цп 0,7; Лейк. - 3,5×109/л, эоз. - 3%, пал. - 9%, сегм. - 56%, лимф. - 21%, мон 11%, СОЭ 15 мм/час. 

Цистоскопия от 21.01.99 задняя стенка мочевого пузыря приподнята за счет сдавления извне, гиперемирована, разглажена. Прорастания слизистой мочевого пузыря нет.

УЗИ органов малого таза от 22.01.99. Объем шейки матки, измеренный с помощью трансвагинального датчика 5,5 мГц - 69,5 см3. Слева в области внутренней подвздошной артерии лоцируется увеличенный лимфатический узел до 3 см в диаметре. Матка 4,5×5, 2×8 см неоднородной эхоструктуры, деформирована, эндометрий с размытыми контурами 7 мм, в проекции перешейка до 10 мм, вероятно, инфильтрация из внутреннего зева шейки матки. При цветовом и энергетическом допплеровском картировании шейка матки гетерогенной эхоструктуры с типичной внутриопухолевой неоангиоваскуляризацией и неоангиокровотоком с низкорезистентными параметрами со средними значениями индекса резистентности - 0,41. Лоцируются множественные сосудистые локусы неправильной формы конгломератного типа, расположенные на всем протяжении в заданном контрольном объеме до стенок таза, характеризующиеся наличием сосудов извитой формы с артерио-артериальными, артерио-венозными шунтами в области магистральных сосудов.

26.01.99. Реносцинтиграмма Те 99-пентатех 70 мБк - незначительное замедление фильтрационной функции правой почки, экскреторная функция в пределах нормы Выраженные нарушения фильтрационной и выделительной функции левой почки - процессы накопления преобладают над процессами выделения (Тсекр. слева в срок проведения исследования - 60 мин - зарегистрировано не было).

С 25.01.99 начата дистанционная гамма-терапия на АГАТ-Р дробно-протяженным методом с 2-х противолежащих ромбовидной формы полей 14×14 см, РИК 75 см, с ежедневным фракционированием разовой очаговой дозы 2 Гр. До 28.01.99 на опорные точки А и В подведено суммарно 8 Гр.

29.01.99. На 250 мл физиологического раствора внутривенно введено 10 мг цисплатины.

30.01.99. после 30 минутой инкубации при 37°С 30 мл аутоплазмы и 30 мг цисплатина в в паравагинальную клетчатку справа и слева, а также интратуморально по ходу цервикального канала на глубину 6-7 см введено по 10 мг цисплатина и по 10 мл аутоплазмы. Клеточная взвесь периферической крови инкубирована 30 минут при 37°С вместе с 600 мг циклофосфана и реинфузирована внутривенно, капельно. 

Общих токсических реакций не зафиксировано. Болезненных либо каких бы то ни было ощущений или усиления кровянистых выделений в области введения и депонирования цитостатика не отмечено.

Сеансы наружного облучения продолжены и проводились в статическом режиме в период с 1.02.99 по 04.02.99. В последующем с 08.02.99-11.02.99 и 15.02.99-18.02.99 дистанционная гамма-терапия осуществлялась в режиме 2-секторной ротации (полями 7×16 см, расстояние между осами ротации 6 см, РИО 75 см, угол качания 180 °). 

Внутривенное введение по 10 мг цисплатина на 250 мл физиологического раствора в дальнейшем осуществлены 05.02.99; 12.02.99 и 19.02.99. 

Паратуморальное и итратуморальное введение по 10 мг циоплатина на 10 мл аутоплазмы и реинфузии клеточной массы крови с 600 мг циклофосфана осуществлены соответственно 06.02.99; 13.02.99 и 20.02.99.

Локальный статус после суммарной очаговой дозы на опорную точку А 16 Гр и на опорную точку В 32 Гр: инфильтрации стенок влагалища, сводов и превезикальной клетчатки не определяется. Слизистая нормальной окраски, ткани мягкие, складчатость обычного строения. Шейка матки незначительно гипертрофированна, полностью сформирована, плотная. Имеется незначительная деформация левой губы на месте полностью эпителизированного изъязвления. Матка плотная, несколько больше нормы Придатки не определяются. Степень подвижности тазового дна 1,3 см. В параметральных пространствах рубцовая тяжистость. Просвет прямой кишки свободен, слизистая передней стенки прямой кишки легко берется в складки. Общий объем опухоли 64 см3.

Ан. крови от 22.02.99: Нв 94,7 г/л. Эр - 3,5×1012/л, Цп 0,8, Лейк. - 5,2×10 9/л, баз. - 2%, эоз. - 3%, пал. - 4% сегм. - 57%, лимф - 30%, мон - 4%, СОЭ 15 мм/час.

Биохимические показатели крови 21.01.99 г. 24.02.99 г. 
мочевина 6,3 ммоль/л 6,1 ммоль/л 
креатинин 112,3 мкмоль/л 95,1 мкмоль/л 
общий белок 67 г/л 63 г/л 
билпирубин: 
общий 8,5 мкмоль/л 8,5 мкмоль/л 
свободный 2,8 мкмоль/л не определяется 
связанный 5,7 мкмоль/л 8,5 мкмоль/л 
аланинамио- 
трасфрераза (АЛТ) 0,4 ммоль/л 0,2 ммоль/л 
молекулы средней массы 0,32 ед. 0,25 ед. 


Цистоскопия от 23.02.99 слизистая мочевого пузыря умеренно гиперемирована. Цистоскопическая картина без патологии.

УЗИ органов малого таза от 23.02.99. Объем шейки матки, измеренный с помощью трансвагинального датчика 5,5 мГц - 29,5 см3 . В проекции подвздошных сосудов лимфатические узлы не визуализируются. Мягка размерами 3,8×4×6 см, однородной эхоструктуры, эндометрий линейный 2 мм. Шейка матки однородной эхоструктуры. При допплеровском картировании идентифицируется единичные патологические сосудистые локусы, скорость кровотока не определяется, в латеральных отделах ветви артерий, без структурных изменений.

24.02.99. Реносцинтиграмма Тс 99-пентатех 70 мБк. Функциональные показатели правой почки в пределах нормы Слева фильтрационная функция в пределах нормы, замедление экскреторной функции. (Тсекр. 54'22''). 

В последующем проводилась внутриполостная Со60 терапия на АГАТ-В разовой очаговой дозой 5 Гр при ритме облучения 3 раза в неделю до суммарной очаговой дозы в точке А - 50 Гр, в точке В -16,7 Гр. В перерывах между сеансами завершено наружное облучение на АГАТ-Р до суммарной дозы в точках В - 40 Гр. За курс лечения суммарная доза цисплатины составила 160 мг, циклофосфана - 200 мг. В процессе лечения ранних лучевых реакций не зафиксировано. 

Лечение закончено с первичным клиническим выздоровлением. Больная наблюдается до апреля 2003, т.е. - 38 месяцев без признаков рецидива и метастазов заболевания.

Предлагаемым способом было осуществлено лечение 34 больных раком шейки матки. До начала лечения, в процессе проведения и после его окончания всем больным проводился осмотр в зеркалах, ректовагинальное исследование, традиционные клинические обследования, общие и биохимические анализы крови, топографическая разметка полей облучения с использованием компьютерных томограмм, ультразвуковое исследование с допплеровским картированием органов и лимфатической системы малого таза, печени, почек, радиоизотопное исследование функции почек.

До начала лечения общий объем опухолевого поражения у больных раком шейки матки в среднем составил 286,9±14,1 см3. После дозы наружного облучения 38 Гр (перед решением вопроса о начале внутриполостного облучения) у 3 пациенток объем шейки матки составлял 29,3±3,2 см3, у 20 больных объем шейки матки и опухоли составлял 67,6±10,2 см3, а у 6 пациенток - 107,8±11,1 см3. Эффективность предлагаемого метода лечения в целом составила 85,2%. Стабилизация процесса зарегистрирована в 14,8%. Прогрессия процесса не обнаружена ни в одном случае. Трехлетняя выживаемость больных составила 88,2%. 

Улучшение результатов лечения нам представляется как сочетание различных положительных факторов, заключающихся в повышении местной концентрации химиопрепаратов, увеличении срока пребывания химиопрепарата в зоне злокачественного роста на фоне объективно сниженных показателей общего токсического их действия, сенсибилизирующего действия малых доз цисплатины в отношении компонентов специального лечения - ионизирующего излучения и противоопухолевого цитостатика.

Техническо-экономическая эффективность "Способа лечения рака шейки матки" заключается в том, что

- увеличивается продолжительность и улучшается качество жизни больных;

- уменьшаются токсические побочные проявления противоопухолевой терапии;

- достигается большой процент регрессии опухоли. 




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ лечения рака шейки матки, включающий наружное облучение и использование химиопрепаратов, соединенных с аутоплазмой, отличающийся тем, что с 1 по 4 дни лечения проводят наружное облучение по 2 Гр, затем на 5 день внутривенно вводят 10 мг цисплатины с 250 мл физиологического раствора, в последующий день вводят по 10 мл аутоплазмы, инкубированной с 10 мг цисплатины, справа и слева паратуморально в паравагинальную клетчатку и интратуморально в проекцию цервикального канала, а клеточные элементы крови инкубируют с 600 мг циклофосфана и реинфузируют внутривенно капельно, воздействия повторяют в указанной последовательности 1 раз в неделю, на курс лечения повторяют четыре раза.