СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫХ ФОРМ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫХ ФОРМ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ


RU (11) 2260434 (13) C1

(51) 7 A61K31/704, A61K31/167, A61P35/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2005.09.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2004108017/14 
(22) Дата подачи заявки: 2004.03.18 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2004.03.18 
(45) Опубликовано: 2005.09.20 
(56) Аналоги изобретения: СЕЛИВАНОВ С.П. и др. Лечение рака мочевого пузыря методом внутрикостного введения платидиама. Актуальные проблемы клинической онкологии, мат. межд. конф. Улан-Удэ, 1999, с.195-196. RU 2141848 C1, 27.11.1999. RU 2105567 C1, 27.02.1998. DAMIANOV С. ЕТ AL. Treatment of advanced bladder cancer by submucosal injection of methotrexate in the anorectal
area// Eur. Urol. 1992; 21(3): 211-5, abstr. PubMed на сайте http://www.pubmed.com. RICCI S. et al. Gemcitabine plus epirubicin in patients with advanced urothelial carcinoma who are not eligible for platinum-based regimens// Cancer. 2002 Oct 1; 95(7): 1444-50, abstr. PubMed на сайте http://www.pubmed.com. 

(72) Имя изобретателя: Селиванов С.П. (RU); Барышева Е.В. (RU); Карасева В.В. (RU); Ковалик Т.А. (RU); Исаева С.Н. (RU); Усов В.Ю. (RU); Петлин А.В. (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Селиванов Сергей Петрович (RU); Барышева Елена Владимировна (RU); Карасева Вера Витальевна (RU); Исаева Светлана Николаевна (RU); Ковалик Татьяна Александровна (RU); Усов Владимир Юрьевич (RU); Петлин Александр Викторович (RU) 
(98) Адрес для переписки: 634061, г.Томск, пр-т Комсомольский, 43-58, С.П. Селиванову 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫХ ФОРМ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано в лечении местнораспространенного рака мочевого пузыря T2b-4N0-1M0 стадий. Способ включает проведение химиотерапии путем дробного введения общей терапевтической дозы цитостатика в лобковую кость - адриамицина в разовой дозе не более 30 мг через день одним курсом до общей суммарной дозы 70 мг/м2 . После каждой инъекции через ту же иглу вводят по 2 мл 2% раствора лидокаина. Для пациентов с противопоказаниями к проведению системной химиотерапии общую дозу адриамицина уменьшают вдвое и распределяют на три введения. Способ повышает эффективность лечения за счет увеличения концентрации адриамицина в опухоли при оптимальном пути и режиме его введения, обеспечивая снижение числа токсических осложнений, в том числе у пациентов старше 75 лет или с тяжелой сопутствующей патологией.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, онкологии и может быть использовано для лечения местнораспространенных форм рака мочевого пузыря T2b-4 N0-1 М0.

Известны на сегодняшний день способы лечения местнораспространенных форм рака мочевого пузыря путем проведения системной химиотерапии, заключающейся во внутривенном [1] введении цитостатиков, например цисплатина в дозе 75 мг/м2 однократно один раз в месяц или адриамицина 30 мг/м2 ежедневно в течение 3 дней [2]. Однако недостатками данных способов лечения являются: а) высокая системная токсичность цитостатика; б) недостаточная концентрация химиопрепарата в опухоли; в) ограниченная область применения вследствие наличия противопоказаний к проведению системной химиотерапии у определенной категории пациентов. В частности, больным старше 75 лет или страдающим тяжелой сопутствующей патологией проведение системной химиотерапии противопоказано и такие пациенты находятся только на симптоматическом лечении. 

Наиболее близким к предлагаемому способу по технической сущности является способ, включающий проведение химиотерапии, заключающейся во внутрикостном введении цисплатина в дозе 30 мг один раз в три дня в лобковую кость до достижения суммарной дозы 75-90 мг/м2 [3], и последующее оперативное лечение. Недостатком данного способа лечения является ограниченная область применения, обусловленная невозможностью применения данного способа у пациентов с противопоказаниями к химиотерапии препаратами платины, и отсутствие эффективности препаратов платины у ряда пациентов больных раком мочевого пузыря.

Новая техническая задача - повышение эффективности проведения химиотерапии за счет усиления эффекта и снижения числа осложнений, а также расширение области применения способа.

Поставленную задачу решают новым способом лечения местнораспространенных форм рака мочевого пузыря, включающим проведение химиотерапии путем дробного введения общей терапевтической дозы цитостатика в лобковую кость, причем вводят адриамицин по 30 мг через день одним курсом до общей суммарной дозы 70 мг/м 2, причем после каждой инъекции через ту же иглу вводят по 2 мл 2% раствора лидокаина, для пациентов с противопоказаниями к проведению системной химиотерапии общую дозу адриамицина уменьшают вдвое и распределяют на три введения.

Способ осуществляют следующим образом. У пациента с верифицированным инвазивным раком мочевого пузыря T2b-4N0-1M0 пунктируют лобковую кость (со стороны максимального опухолевого поражения), отступая на 2,5 см от средней линии. Предварительно внутрикостно вводится 2-3 мл 2% раствора лидокаина, затем внутрикостно вводят адриамицин 30 мг, растворенный в 15 мл физиологического раствора. После введения цитостатика через ту же иглу вводят дополнительно еще 2 мл 2% раствора лидокаина. Введение адриамицина выполняют через день, суммарная общая доза составляет 70 мг/м 2. Проводят только один курс химиотерапии в программе комбинированного лечения местнораспространенного рака мочевого пузыря перед оперативным лечением.

ПРИМЕР 1. Больной Ц., 53 г. Диагноз: Рак мочевого пузыря T3bN1 M0. Гистологически переходно-клеточный рак. По данным цистоскопии опухоль до 6 см в диаметре занимает правую боковую стенку, заднюю, переходит на шейку мочевого пузыря, правое устье не визуализируется, ворсинчатая с участками некроза, контактно кровоточит, на широком основании. По данным компьютерной томографии опухоль в области правой и задней стенки распространяется на околопузырную клетчатку, инфильтрирует правое устье мочеточника, вызывая частичный блок правой почки. От 1 до 2 см в диаметре метастатически измененные подвздошные лимфатические узлы. Общее состояние по шкале Карновского 80%. Клиренс креатинина 65 на момент поступления. После установки постоянного стенда в правый мочеточник и повышения клиренса креатинина до 72 пациент получил курс внутрикостной химиотерапии адриамицином по предлагаемой схеме. Суммарная общая доза адриамицина на один курс составила 120 мг. Из побочных эффектов наблюдалась лейкопения легкой степени. Терапевтический эффект после внутрикостной химиотерапии расценен как частичный. При контрольной цистоскопии опухоль определялась до 2,5 см в диаметре на правой боковой стенке с переходом на заднюю. По данным компьютерной томографии также отмечался терапевтический эффект. В плане дальнейшего комбинированного лечения были выполнены резекция мочевого пузыря с уретероцистоанастомозом и тазовой лимфаденэктомией с последующим проведением трех курсов системной иммунотерапии Интроном А с профилактической целью. Безрецидивный период составил 13 месяцев.

ПРИМЕР 2. Больной Г., 62 г. Диагноз: Рак мочевого пузыря Т2bN0М 0. Гистологически переходно-клеточный рак. По данным цистоскопического исследования основная опухоль располагалась над левым устьем до 2,5 см в диаметре, ворсинчатая, на широком основании, более мелкие 4 опухоли диаметром от 0,1 до 0,5 см поверхностные на задней и боковых стенках. Устья мочеточников интактны. Компьютерная томография показала, что основная опухоль распространялась до серозной оболочки, не проростая в околопузырную клетчатку. Левый мочеточник в интрамуральном отделе частично вовлечен в патологический процесс. ЧЛС и мочеточник слева расширены до 1 степени. Данных за метастатическое поражение лимфатических узлов получено не было. Из сопутствующей патологии имелись: ИБС: СН 2 ФК. Н-2. ПИКС (1989) на фоне ГБ З ст. В плане комбинированного лечения первым этапом пациент получил курс внутрикостной монохимиотерапии адриамицином по предлагаемой схеме с учетом наличия сопутствующей патологии, суммарная общая доза составила 60 мг на курс. Из побочных эффектов отмечалась лейкопения легкой степени и потребовалась дополнительная коррекция патологии сердечно-сосудистой системы. Эффект оценивался через месяц после окончания химиотерапии и был расценен как частичный. При контрольной цистоскопии диаметр основной опухоли составлял 1,5 см, другие 4 опухоли не визуализировались. В последующем пациенту были выполнены трансуретральная резекция мочевого пузыря и курс профилактической внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ. Срок наблюдения после комбинированного лечения составил 6 месяцев, признаков рецидива за которые выявлено не было. Эффект комбинированного лечения расценен как полный.

Методика внутрикостного введения объясняется особенностями костной ткани, что определяет максимальный объем вводимого раствора не более 20 мл. Поэтому максимальное разовое введение адриамицина составляет 30 мг (разведение 10 мг адриамицина на 5 мл растворителя). С целью профилактики некроза подкожной клетчатки при попадании адриамицина под кожу, при удалении иглы ее предварительно промывают раствором лидокаина в количестве 2 мл.

При внутрикостном введении в лобковую кость распределение препарата осуществляется через лимфатические пути и ряд венозных сплетений: срамное (санториево) сплетение, сплетение мочевого пузыря, верхнебоковые отделы маточно-пузырного сплетения. Благодаря данному пути введения цитостатика в 4 раза повышается его концентрация в опухоли, а также в пораженных метастазами регионарных лимфатических узлах, удлиняется время воздействия химиопрепарата на опухолевую ткань, в результате длительного нахождения препарата в лимфатическом и кровеносном русле.

Доказано, что данный путь введения, который не применялся для адриомицина при лечении рака мочевого пузыря, позволяет значительно уменьшить его токсичность и максимально увеличить дозу данного цитостатика в опухолевой ткани. В результате длительной циркуляции цитостатика в венозных сплетениях и медленного высвобождения в системный кровоток, концентрация химиопрепарата в системном кровотоке снижена по сравнению с внутривенным путем введения, что объясняет низкую токсичность адриамицина при его внутрикостном введении.

Применяемая методика внутрикостного введения общей терапевтической дозы адриамицина дробными дозами позволяет пролонгировать воздействие цитостатика на опухоль при сохранении терапевтической концентрации цитостатика в опухолевой ткани. Для пожилых пациентов старше 70 лет без выраженной сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы и печени доза адриамицина не уменьшается. Практический опыт показал, что системная токсичность у пожилых пациентов при данном методе лечения умеренная, что объясняется дробным введением невысоких доз химиопрепарата, а также низкой концентрацией цитостатика в системном кровотоке. Для пациентов с наличием сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы и печени в связи с возможным системным токсическим действием цитостатика на жизненно важные органы и системы рекомендовано общую дозу снижать в два раза.

В процессе исследования установлена оптимальная общая доза адриамицина для внутрикостного введения 70 мг/м2, которая соответствует средней внутривенной. Снижение при внутрикостном введении общей терапевтической дозы по сравнению с внутривенным путем введения не приводит к уменьшению эффекта в связи с сохранением терапевтической концентрации препарата в опухоли, а также способствует снижению его системной токсичности. Проведенные исследования показывают безопасность внутрикостного применения адриамицина.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет повысить эффективность лечения за счет повышения концентрации адриамицина в опухоли в результате выбора оптимального пути и режима его введения, а также снижения числа осложнений, связанных с токсическим воздействием цитостатика при его внутривенном введении на жизненно важные органы и системы организма из-за высокой концентрации последнего в системном кровотоке. Кроме того, предлагаемый способ дает возможность его применения у пациентов старше 70 лет и у пациентов, имеющих противопоказания к проведению системной химиотерапии. 

Методика внутрикостного введения цитостатических препаратов очень проста, доступна любому врачу, не требует специальных затрат и оборудования.

ЛИТЕРАТУРА

1. Wallace D.M., Raghavan D., Kelly K.A., et al. neo-adjuvant cisplatin therapy in invasive transitional cell carcinoma of the bladder.//Br J Urol 67: 608-615, 1991.

2. Машковский М.Д.//Лекарственные средства. Т.2. - 1988. - С.460-461.

3. Селиванов С.П., Чэнь М.Н., Усынин Е.А., Исаева С.Н., Хурсевич Н.А. Лечение рака мочевого пузыря методом внутрикостного введения платидиама.//Актуальные проблемы клинической онкологии, мат. межд. конф., Улан-Удэ, 1999, с.195-196. 




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ лечения местнораспространенного рака мочевого пузыря, включающий проведение химиотерапии путем дробного введения общей терапевтической дозы цитостатика в лобковую кость, отличающийся тем, что вводят адриамицин в разовой дозе не более 30 мг через день одним курсом до общей суммарной дозы 70 мг/м2 , причем после каждой инъекции через ту же иглу вводят по 2 мл 2%-ного раствора лидокаина, для пациентов с противопоказаниями к проведению системной химиотерапии общую дозу адриамицина уменьшают вдвое и распределяют на три введения.