СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННЫМИ ФОРМАМИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННЫМИ ФОРМАМИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ


RU (11) 2260430 (13) C1

(51) 7 A61K31/475, A61K51/00, A61P35/00, A61P35/04 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2005.09.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2004108018/14 
(22) Дата подачи заявки: 2004.03.18 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2004.03.18 
(45) Опубликовано: 2005.09.20 
(56) Аналоги изобретения: СЕЛИВАНОВ С.П. и др. Навельбин в лечении рака предстательной железы. Актуальные проблемы клинической онкологии, мат. межд. конф. Улан-Удэ, 1999, с.194-195. RU 99101052 А, 10.12.2000, весь документ. RU 2118325 C1, 27.08.1998, с.1-2 описания. БАРЫШЕВА Е.В. и др. Эффективность метастрона в терапии костных метастазов рака предстательной железы по
данным лучевых методов исследования. Актуальные проблемы клинической онкологии, мат. межд. конф. Улан-Удэ, 1999, с.199-200. BEN-JOSEF E. et al. Radiotherapeutic management of osseous metastases: a survey of current patterns of care. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 Mar 1; 40(4): 915-21, abstr. PubMed на сайте http://www.pubmed.com.

(72) Имя изобретателя: Селиванов С.П. (RU); Барышева Е.В. (RU); Карасева В.В. (RU); Ковалик Т.А. (RU); Исаева С.Н. (RU); Усов В.Ю. (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Селиванов Сергей Петрович (RU); Барышева Елена Владимировна (RU); Карасева Вера Витальевна (RU); Исаева Светлана Николаевна (RU); Ковалик Татьяна Александровна (RU); Усов Владимир Юрьевич (RU) 
(98) Адрес для переписки: 634061, г.Томск, пр-т Комсомольский, 43-58, С.П.Селиванову 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННЫМИ ФОРМАМИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Изобретение относится к области медицины, онкологии и касается лекарственного лечения больных диссеминированными формами рака предстательной железы. Способ включает введение навельбина в дозе 30 мг/м на фоне антиандрогенной терапии. Причем продолжительность курса введения навельбина составляет 4 недели, а с седьмых суток после последней инъекции навельбина вводят стронций-89 хлорид в дозе 4 mKi (150 МБк) один раз в три месяца двумя введениями. Для пациентов с количеством костных метастазов более шести доза стронция-8 9 хлорида на одно введение составляет 8 mKi (300 МБк). В дальнейшем курсы системной химиорадиотерапии повторяют не менее чем через три месяца. Способ за счет оптимально подобранного режима введения препаратов обеспечивает максимальное воздействие навельбина на костные метастазы с последующим повреждающим действием стронция-89 хлорида на кровеносные сосуды опухоли и ее клетки при отсутствии потенцирования токсичности на систему кроветворения. 3 ил. 




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов лекарственного лечения больных диссеминированными формами рака предстательной железы.

Известные на сегодняшний день способы лечения диссеминированного рака предстательной железы либо недостаточно эффективны как гормонотерапия из-за неизбежного развития гормонорезистентности опухолевых клеток [1], либо высокотоксичны, как лучевая терапия [2]. Более того, гормональное и лучевое лечение диссеминированных форм рака предстательной железы, как правило, носит паллиативный характер, и достичь регрессии костных метастазов не удается [3].

Наиболее близким к предлагаемому способу по технической сущности является способ, заключающийся в проведении системной химиотерапии у больных диссеминированным раком предстательной железы на фоне антиандрогенной терапии [4]. Способ заключается во внутривенном введении химиопрепарата навельбина 30 мг/м 2 один раз в неделю в течение 5-6 недель. Недостатком этого метода является недостаточная эффективность в отношении регрессии костных метастазов рака предстательной железы, ограниченная достижением стабилизации костных метастазов.

Новая техническая задача - повышение эффективности лечения за счет регрессии костных метастазов и расширения арсенала способов лечения больных диссеминированными формами рака предстательной железы.

Поставленную задачу решают новым способом лечения больных диссеминированными формами рака предстательной железы, включающий введение. навельбина в дозе 30 мг/м2 на фоне антиандрогенной терапии, причем продолжительность курса введения навельбина составляет 4 недели, а на седьмые сутки после последней инъекции навельбина вводят стронций-89 хлорид в дозе 4 mKi (150 МБк) один раз в три месяца двумя введениями, также для пациентов с количеством костных метастазов более шести доза стронция-89 хлорида на одно введение составляет 8 mKi (300 МБк), в дальнейшем курсы системной химиорадиотерапии повторяют не ранее чем через три месяца в индивидуальном для каждого пациента режиме.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом. Больному на фоне антиандрогенной терапии [5] назначают курс химиотерапии. Схема химиотерапии включает один препарат - навельбин, который вводят больному внутривенно в дозе 30 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 недель. Суммарная доза на курс достигает 200-250 мг. Через 7 дней после проведения последней инъекции навельбина больному внутривенно вводят 4-8 mKi (150-300 МБк) стронция-89 хлорида. Через три месяца повторяют введение стронция-89 хлорида в дозе 4-8 mKi (150-300 МБк). Доза стронция на одно введение зависит от количества метастазов в костной ткани и при определении более шести метастазов составляет 8 mKi (300 МБк). Следовательно, на курс приходится от 8 до 16 mKi (300-600 МБк) стронция-89 хлорида. В дальнейшем курсы системной химиорадиотерапии повторяют в индивидуальном для каждого пациента режиме.

Клинический пример выполнения способа:

Пример 1. Больной А, 68 лет, проходил лечение в отделении общей онкологии НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН с 21.10.1999 г., история болезни №119156. 

Диагноз: рак предстательной железы, T1N XM1, множественные метастазы в кости скелета. Состояние после комбинированного лечения.

Цитологическое заключение №57 от 26.10.99 г.: рак с умеренной степенью дифференцировки. 

Объективно:

Per rectum - ампула прямой кишки свободная, слизистая смещаема, эластичная. Предстательная железа незначительно увеличена, эластичная, правая доля неоднородная, междолевая борозда сглажена.

PSA- 149 нг/мл от 15.10.99 г.

При проведении сцинтиграфии скелета с 99mТс-метилендифосфонатом (от 27.10.99 г.) и магнитно-резонансной (МР) томографии в T1-взвешенном режиме (от 15.11.99 г.) было выявлено множественное метастатическое поражение скелета (6 костных метастаза). На фиг.1, А изображен томографический срез позвоночника пациента в сагиттальной проекции. В теле первого поясничного позвонка отмечается очаг снижения интенсивности Т1-взвешенного МР сигнала относительно не вовлеченных в патологический процесс позвонков. Степень снижения интенсивности Т1-взвешенного МР сигнала в очаге, округлая форма и четкость контуров очага характеризуют его как костный метастаз.

Больному с 1.11.99 г. по 29.04.00 г. проведена антиандрогенная терапия: 3,6 г золадекса в брюшную стенку каждые 28 дней 6 мес, флутамид 0,25 3 раза в день 3 мес.

С 09.04.00 г. по 18.05.00 г. больной получил паллиативный расщепленный курс лучевой терапии на область мошонки в суммарной дозе 42 Гр. Режим фракционирования стандартный (2 Гр) 5 раз в неделю. С 30.05.00 антиандрогенная терапия ограничивалась введением андрокура-депо 300 мг 1 раз в 2 недели.

C 17.01.00 г. по 18.02.00 г. проведен курс системной химиотерапии навельбином. Навельбин вводился внутривенно в дозе 30 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 недель. Суммарная доза препарата на курс составила 240 мг.

Через 7 дней после проведения последней инъекции навельбина 25.02.00 г. выполнена системная радиотерапия стронцием-89 хлоридом. Препарат был введен однократно внутривенно в дозе 4 mKi (150 МБк) без предварительного разведения медленно [Инструкция по применению стронция-89 хлорида (Метастрон, Амершам, Англия)]. Через три месяца 02.06.00 больному выполнено второе введение стронция-89 хлорида в дозе 4 mKi (150 МБк). На курс больной получил 8 mKi (300 МБк) стронция-89 хлорида.

Через три месяца был проведен повторный курс химиорадиотерапии по той же методике. Суммарная общая доза навельбина на второй курс составила также 240 мг, а стронция-89 хлорида 8 mKi (300 МБк).

После окончания двух курсов системной химиорадиотерапии на фоне антиандрогенной терапии данные контрольной сцинтиграфии скелета с 99m Тс-метилендифосфонатом и магнитно-резонансной томографии в Т1-взвешенном режиме свидетельствовали о полной регрессии всех костных метастазов. На фиг.1, Б изображен томографический срез позвоночника этого же пациента в сагиттальной проекции после окончания комплексного лечения. На месте выявленного ранее костного метастаза в теле первого поясничного позвонка отмечается увеличение интенсивности Т1-взвешенного МР сигнала до показателей нормальной костной ткани, что свидетельствует о полной регрессии костного метастаза и восстановления нормальной структуры позвонка. Эффект проведенной терапии был оценен как 100%. В процессе комплексного лечения развились такие осложнения, как лейкопения II степени.

Пример 2. Больной Т., 72 года, проходил амбулаторное лечение в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН с 22.06.1999 г.

Диагноз: рак предстательной железы, T3NXM1, множественные метастазы в кости скелета. Цитологическое заключение №7121 от 16.06.99 г.: рак с низкой степенью дифференцировки.

Объективно:

Per rectum - ампула прямой кишки пустая, слизистая гладкая смещаемая. Предстательная железа диффузно увеличена, неоднородная, представлена в виде множества узловых образований, плотной консистенции, междолевая борозда не прослеживается.

PSA - 61,42 нг/мл от 01.09.99 г.

При проведении сцинтиграфии скелета с 99mТс-метилендифосфонатом (от 23.06.99 г.) и магнитно-резонансной томографии в Т1-взвешенном режиме (от 28.09.99 г.) выявлено множественное метастатическое поражение скелета (27 костных метастаза). На фиг.2, А представлены томографические срезы: аксиальные срезы - костей таза и сагиттальные - позвоночника. В костях таза, проксимальных метаэпифизах обеих бедренных костей отмечаются множественные участки снижения интенсивности Т1-взвешенного МР сигнала относительно нормальных костных структур (большой вертел правой и левой бедренных костей), характерные для костных метастазов, и тотальное вовлечение в метастатический процесс тел позвонков поясничного и грудного отделов позвоночника.

Больному проведена антиандрогенная терапия: двухсторонняя орхидэктомия - 24.06.99 г., трансуретральная резекция предстательной железы с целью восстановления мочеиспускания - 23.07.99 г.

С 24.08.99 г. по 23.09.99 г. проведен курс химиотерапии навельбином. Препарат вводился внутривенно в дозе 30 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 недель. Суммарная доза навельбина на курс составила 200 мг.

Через неделю 20.09.99 г. проведена системная радиотерапия стронцием-89 хлоридом. Препарат был введен внутривенно в дозе 8 mKi (300 МБк). Через три месяца 06.01.2000 г. больному повторно введен стронций-89 хлорид в дозе 8 mKi (300 МБк). Суммарная общая доза стронция-89 хлорида на курс составила 16 mKi (600 МБк).

После окончания курса комплексного лечения, включающего проведение на фоне антиандрогенной терапии химиотерапии навельбином и двух инъекций стронция-89 хлорида, данные контрольной сцинтиграфии скелета с 99m Тс-метилендифосфонатом и магнитно-резонансной томографии в Т 1-взвешенном режиме, свидетельствовали о полной регрессии 19 костных метастазов и уменьшении более чем на 50% оставшихся восьми метастатических очагов. На фиг.2, Б представлены МР томограммы с полной регрессией множественных костных метастазов - замещением низкоинтенсивных по Т1-взвешенному МР сигналу метастатических очагов участками интенсивностью, близкой к МР сигналу нормальной костной ткани. Ранее пораженные костными метастазами, но излеченные после комплексного лечения костные структуры (кости таза, позвоночник) выглядят неоднородными вследствие временного различия процессов повреждения костных метастазов и восстановления нормальной структуры костной ткани. Эффект проведенной терапии был оценен как частичная регрессия. В процессе комплексного лечения развились такие осложнения, как лейкопения II степени.

Для демонстрации частичной регрессии множественных костных метастазов в результате проведения предлагаемого способа лечения диссеминированного рака предстательной железы приводим в качестве примера МР томограммы пациента П. до лечения (фиг.3, А) - с наличием очагов снижения интенсивности Т1-взвешенного МР сигнала в телах правой и левой подвздошных костей, проксимальных метаэпифизах обеих бедренных костей и после проведения комплексного лечения (фиг.3, Б), в результате которого по периферии и в центре костных метастазов низкоинтенсивный МР сигнал опухолевой ткани заместился участками с интенсивностью МР сигнала нормальной костной ткани.

Доза препаратов и режимы их применения были подобраны на основании интерпретации результатов клинических наблюдений за данной категорией больных. Ранее нами уже была доказана возможность регрессии костных метастазов под действием стронция-89 хлорида [6]. В известных ранее способах применения стронция-89 хлорида с химиопрепаратами достигался только паллиативный эффект лечения - уменьшение боли в костях [11]. В предлагаемом способе выбранная последовательность использования навельбина и стронция-89 хлорида, доза препаратов и оптимальный срок для проведения радиотерапии обеспечивают усиление регрессии костных метастазов в результате комплексного воздействия методов гормонохимиолучевой терапии, а также оказывает достоверное терапевтическое воздействие на метастазы в мягких тканях и первичный опухолевый очаг в предстательной железе.

Основным направлением применения цитостатика навельбина является химиотерапия рака молочной железы [7], немелкоклеточного рака легкого [8]. Исследования навельбина в химиотерапии гормонорезистентного диссеминированного рака предстательной железы находятся на I-II фазе клинических испытаний и только с использованием редуцированной дозы препарата 20-25 мг/м2 [9].

Предлагаемый режим применения навельбина 30 мг/м2 один раз в неделю в течение 4 недель является достаточным и эффективным при комплексном лечении диссеминированного рака предстательной железы с приемлемой токсичностью. Механизм терапевтического действия стронция-89 хлорида определяется прямым повреждающим действием бетта-излучения на опухолевую ткань, а также подавлением кровоснабжения за счет лучевого повреждения неоангиогенеза в области периферии метастаза. Высокий показатель непосредственной терапевтической эффективности комплекса системной химиотерапии навельбином и системной радиотерапии стронцием-89 хлоридом обусловлен, на наш взгляд, синергизмом во взаимодействии навельбина и -излучающего радионуклида стронция-89 хлорида.

Авторы предлагают две дозировки стронция-89 хлорида для системной радиотерапии диссеминированного рака предстательной железы 4 mK-i (150 МБк) и 8 mKi (150-300 МБк). Выбор дозы стронция-89 хлорида 4 mKi (150 МБк) обусловлен рекомендуемой минимальной дозой, обычно вводимой у больных диссеминированными формами злокачественных опухолей с паллиативной обезболивающей целью [10]. Однако при значительной распространенности метастатического процесса в скелете (число костных метастазов более 6) авторы предлагают вводить стронций-89 хлорид в максимально эффективной, но при этом минимально токсичной дозе 8 mKi (300 МБк). Режим проведения курсов системной радиотерапии включает два введения с интервалом в три месяца. Следовательно, общая доза на курс может составлять от 8 mKi (300 МБк) до 16 mKi (600 МБк). Трехмесячный интервал между введениями стронция необходим для восстановления кроветворной функции костного мозга, а также является тем сроком, в течение которого происходит повреждающее действие радионуклидов на метастатическую ткань. Оценка эффекта лучевой терапии и определение следующей дозы препарата проводится через три месяца после введения стронция-89 хлорида, и в таком только случае оцененный эффект является достоверным. Количество курсов системной химиорадиотерапии на фоне гормонального лечения зависит от чувствительности опухолевой ткани к данным методам лечения, эффективности и переносимости лечения и подбираются индивидуально для каждого пациента.

Представленная в предлагаемом способе последовательность введения препаратов - сначала химиотерапия навельбином и затем системная радиотерапия стронцием-89 хлоридом - должна обязательно выполняться. Это обусловлено повреждающим действием стронция-89 хлорида на кровеносные сосуды, питающие костные метастазы, что значительно затрудняет поступление химиопрепарата навельбин в опухолевую ткань метастаза и снижает его цитотоксическое действие на опухолевые клетки. Введение стронция-89 хлорида на заключительном этапе проведения химиотерапии навельбином, а именно через 7 дней после последней инъекции навельбина, также обязательно, поскольку именно в этот период происходит максимальное воздействие навельбина на костный метастаз и последующее введение стронция-89 хлорида только усиливает разрушающее воздействие на опухолевые клетки. Так же, недельный перерыв после последней инъекции навельбина и перед первым введением стронция-89 хлорида, на основе накопленного опыта, позволяет избежать потенцированного токсического эффекта на систему кроветворения.

Полученные результаты.

По предлагаемому способу получили лечение 10 пациентов в возрасте от 53 до 79 лет. У всех пациентов был диагностирован рак предстательной железы с метастатическим поражением скелета. 6 пациентов ранее не получали лечения. У 4 больных было прогрессирование заболевания на фоне проведения комбинированного лечения в виде появления новых костных метастазов и отрицательной динамики в ранее выявленных метастатических очагах. Перед началом комплексного лечения число костных метастазов у всех пациентов составляло в среднем 15±11 метастатических очага.

По одному курсу системной химиорадиотерапии стронцием-89 хлоридом получили 6 пациентов, по два курса - 3 пациента и три курса - 1 пациент. Суммарную общую дозу стронция-89 хлорида 8 mKi (300 МБк) получили 5 пациентов, трем больным препарат вводился в суммарной дозе 12 mKi (450 МБк), двум пациентам в суммарной дозе 16 mKi (600 МБк). В процессе лечения были отмечены следующие осложнения: лейкопения I степени - 2 пациента, лейкопения II-III степени - 2 пациента. Нами были получены следующие результаты: полная регрессия костных метастазов после одного курса системной химиорадиотерапии стронцием-89 хлоридом в комбинации с навельбином была зарегистрирована у 2-х больных, у 1-го больного - после трех курсов; частичная регрессия была зарегистрирована у 2-х пациентов после одного курса и у 3-х пациентов после двух курсов; стабилизация процесса отмечена у 1-го пациента после одного курса; прогрессирование метастатического процесса в скелете зарегистрировано у 1 пациента после одного курса.

Таким образом, в целом непосредственный терапевтический эффект предлагаемого способа комплексного лечения в отношении костных метастазов рака предстательной железы составил 67% при приемлемой токсичности.

Источники информации

1. Lara P.N., Meyers F.J. Treatment options in androgen-independent prostate cancer // Cancer Invest. - 1999. - Vol.17. - N.2. - P.137-144.

2. Salazar O.M., Rubin P., Hendrickson F.R., et al. Single dose half body irradiation for palliation of multiple bone metastases from solid tumors // Cancer. - 1986. - Vol.58. - P.29-36.

3. Goethuys H., Baert L., Van Poppel H., Lieskovsky G., Brady L.W., Petrovich Z. Treatment of metastatic carcinoma of the prostate // Am. J. Clin. Oncol. - 1997. - Vol.20. - N.1. - P.40-45.

4. Селиванов С.П., Чэнь М.Н., Усынин Е.А., Исаева С.И., Хурсевич Н.А. Навельбин в лечении рака предстательной железы // Актуальные проблемы клинической онкологии. Мат. межд. конф. - Улан-Уде, 1999. - С.194-195.

5. Асламазов Э.Г., Варшавский В.А., Демидко Ю.Л. Андрокур в лечении больных местнораспространенным и диссеминированным раком простаты // Материалы Пленума правления Российского общества урологов. - Москва, 1999. - С.164-166.

6. Барышева Е.В., Ряннель Ю.Э., Величко С.А., Селиванов С.П., Исаева С.Н., Усов В.Ю. Роль лучевых методов исследования в оценке и прогнозировании эффективности системной радиотерапии костных метастазов рака предстательной железы стронцием-89 // Мед. визуализация. - 2000. - №4. - С.98-101.

7. Degardin M., Bonneterre J., Hecquet В., Pion J.M., Adenis A., Homer D., Demaille A. Vinorelbine (navelbine) as a salvage treatment for advanced breast cancer // Ann. Oncol. -1994. - Vol.5. - N.5. - P.423-426.

8. Viallet J., Brassard M.A., Souhami L,, Ayoub J., Del Vecchio P.. Kreisman H., Guerra J., Gruber J., Langleben A., Hohneker J., Rousseau P. A phase I/II trial of neoadjuvant chemotherapy with cisplatin and vinorelbine followed by accelerated irradiation for patients with inoperable nonsmall cell lung carcinoma // Cancer. - 1999. - Vol. 85. - N. 12. - P.2562-2569.

9. Caries J., Domenech M., Gelabert-Mas A., Nogue M., Tabemero J.M., Arcusa A., Guasch I. Miguel A., Ballesteros J.J., Fabregat X. Phase II study of estramustine and vinorelbine in hormone-refractory prostate carcinoma patients // Acta oncologica. - 1998. - Vol.37. - N.2. -P.187-191.

10. Pons F., Herranz R., Garcia A., Vidal-Sicart S., Conill C., Grau J.J., Alcover J., Fuster D.. Setoain J. Strontium-89 for palliation of pain from bone metastases in patients with prostate and breast cancer // Eur. J. Nucl. Med. - 1997. - Vol.24. -N.10. - P.1210-1214.

11. Sciuto R., Maini C.L., Tofani A., Fiumara C., Scelsa M.G., Broccatelli M. Radiosensitization with low-dose carboplatin enhances pain palliation in radioisotope therapy with strontium-89 //Nucl. Med. Commun. - 1996 Sept; 17(9):799-804. 




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ лечения больных диссеминированными формами рака предстательной железы, включающий введение навельбина в дозе 30 мг/м2 на фоне антиандрогенной терапии, отличающийся тем, что продолжительность курса введения навельбина составляет 4 недели, а с седьмых суток после последней инъекции навельбина вводят стронций-89 хлорид в дозе 4 mKi (150 МБк) один раз в три месяца двумя введениями, причем для пациентов с количеством костных метастазов более шести доза стронция-89 хлорида на одно введение составляет 8 mKi (300 МБк), в дальнейшем курсы системной химиорадиотерапии повторяют не менее чем через три месяца.