СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ


RU (11) 2257899 (13) C1

(51) 7 A61K31/455, A61P35/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2005.08.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2003134904/14 
(22) Дата подачи заявки: 2003.12.01 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2003.12.01 
(45) Опубликовано: 2005.08.10 
(56) Аналоги изобретения: RU 2211714 C2, 10.09.2003. МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей в 2 томах. - М.: ООО «Новая Волна», изд. С.Б.Дивов, 2001, т. 1, с.452-453, т.2 с.87-88. SIBTAIN A. et al. The modification of human tumor blood flow using pentoxifylline, nicotinamide and carbogen./ Radiother. Oncol. 2002 Jan; 62(1): abstr.PubMed на сайте
http://www.pubmed.com

(72) Имя изобретателя: Порошенко А.Б. (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ РФ (RU); Порошенко Анатолий Борисович (RU) 
(98) Адрес для переписки: 344037, г.Ростов-на-Дону, 14 линия, 63, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ РФ 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ
Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения злокачественных новообразований кожной и подкожной локализации. Способ включает химиотерапию. При этом вначале вводят дозу никотиновой кислоты, достаточную для инициации гиперемии кожных покровов, и при появлении первых проявлений кожной гиперемии приступают к парентеральному введению цитостатиков. Способ позволяет увеличить продолжительность контакта цитостатиков с клетками опухоли и микрометастазами за счет подключения к объему циркулирующей крови объемов крови, депонированных в исходном состоянии в сосудистых сплетениях кожи.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения злокачественных новообразований кожной и подкожной локализации.

Общее представление об аналогах заявляемого технического решения могут дать результаты исследований, демонстрирующие возможность снижения резистентности опухолевых клеток и их способности к репарации химиолучевых повреждений путем изменения микроциркуляиии в зоне опухоли (Ressel A., Weiss С., Feyerabend Т. Tumor oxygenation after radiotherapy, chemotherapy, and/or hyperthermia predicts tumor free survival. -International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. - V 49. - N 4. - P 1119-1125. -2001). Например, в процессе сочетанного применения локальной гипертермии и химиолучевого лечения (Falk M.H., Issels R.D. Hyperthermia in oncology. - International Journal of Hyperthermia. - V 17. - № 1. - P 1-18) местно-распространенного рака головы и шеи (Hoshina H., Takagi R., Tsurumaki, H., Nagashima К. et al. Clinical result of thermochemoradiotherapy for advanced head and neck cancer. - Japanese Journal of Cancer and Chemotherapy. - V 28. - N 3. - P 331-336. - 2001).

Прототипом заявляемого технического решения избран «Способ лечения злокачественных новообразований» (патент на изобретение №2211714 с приоритетом от 12.11.2001 г.; опубл. Бюл. №25 от 10.09.2003 г.). Суть технического решения, избранного прототипом, заключается в активации перед каждым сеансом локальной гипертермии перитуморального кровотока путем инъекций в мягкие ткани, окружающие опухоль, вазоактивного нейропептида окситоцина.

Выбор прототипа - это привязка заявляемого технического решения к состоянию кровотока в зоне контакта с опухолью, от которого зависит не только индукция апоптоза в гипооксигенированных, т.е. адаптированных к состоянию ацидоза зонах опухоли (Ohtsubo Т., Igawa H., Saito Т., Matsumoto H. et al. Acidic environment modifies heat- or radiation-induced apoptosis in human maxillary cancer cells. - International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. - V 49. - N 5. - P 1391-1398. - 2001), (i) но и доступность в принципе вводимых лекарственных средств, (ii) вероятность контакта клеток опухоли с иммуноцитами, (iii) соответственно перспектива последующей лимфоплазмоцитарной инфильтрации опухоли, (iv) и, конечно, её - зоны лимфоплазмоцитарной инфильтрации, кислородный режим, определяющий, в конечном счете, цитотоксический потенциал иммуноцитов.

Перечислим основные недостатки избранного прототипа.

- Поскольку вазоактивный нейропептид окситоцин вводится перитуморально, постольку для реализации прототипа необходимо иметь четкое представление о границах опухоли.

- Для реализации перитуморального введения окситоцина, даже осуществляемого под контролем УЗ-визуализации, опухоль (i) должна иметь приемлемые размеры и (ii) располагаться в пределах досягаемости инъекционного способа введения.

- Соответственно, после радикальных хирургических вмешательств в качестве инструмента адъювантной терапии полезность избранного прототипом технического решения становится просто сомнительной.

Целью изобретения является улучшение непосредственных и отдаленных результатов противоопухолевой терапии.

Поставленная цель достигается тем, что вначале вводят дозу никотиновой кислоты, достаточную для инициации гиперемии кожных покровов, и при появлении первых проявлений кожной гиперемии приступают к парентеральному введению цитостатиков.

Изобретение является новым, так как для специалиста-онколога заявляемое техническое решение явным образом не следует из уровня развития медицины и имеющих отношение к онкологии смежных областей знания.

Новизна заявляемого технического решения заключается:

- В признании прямой зависимости противоопухолевого эффекта от приуроченной к введению цитостатиков активации перитуморального кровотока (эффект синхронизации). 

- В признании за клетками опухоли, метастазами опухоли, локализованными в структурах, ответственных за депонирование крови (печень, селезенка, подсосочковые сосудитсые сплетения кожи), свойства особой устойчивости к противоопухолевому лечению. 

- В выборе дозы никотиновой кислоты, достаточной для инициации выраженной гиперемии кожных покровов, а значит, дозы, обеспечивающей подключение к «объему циркулирующей крови» объемов крови, в исходном состоянии депонированных (в частности, в подсосочковых сосудистых сплетениях кожи).

- В эффекте «секвестрации» лекарственных средств на уровне структур, депонирующих кровь после прекращения действия никотиновой кислоты и за счет этого увеличение продолжительности контакта цитостатиков с клетками опухоли, микрометастазами.

Изобретение имеет изобретательский уровень, так как заявляемое техническое решение явным образом не следует из уровня современных знаний в области онкологии.

Заявляемый способ не очевиден, не известен в медицинской литературе и клинической практике ни в России, ни в СНГ, ни за рубежом.

Сопоставительный анализ с избранным прототипом позволяет сделать вывод о том, что совокупность признаков заявляемого технического решения имеет существенные отличия в подходе к достижению цели - улучшению непосредственных и отдаленных результатов химиотерапии злокачественных новообразований: 

- В отличие от (i) инъекционного, (ii) перитуморального введения (iii) вазоактивного нейропептида окситоцина в ответ на введение разрешающих доз (iv) никотиновой кислоты достигается (v) генерализо-ванная, (vi) хорошо выраженная на уровне микроциркуляторного ложа кожных покровов активация кровотока, (vii) обеспечивающая доступ цитостатика в обширные пространства структур, ответственных за депонирование крови.

- В отличие от прототипа после прекращения действия никотиновой кислоты достигается эффект «секвестрации» цитостатика в обширных пространствах структур, ответственных за депонирование крови.

- В отличие от прототипа заявляемый способ может быть использован в качестве инструмента профилактики поражений кожи микрометастазами в процессе проведения стандартных курсов адъювантной химиотерапии, например, рака молочной железы. 

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении: НИИ онкологии, онкодиспансерах. 

Заявляемое техническое решение может быть использовано для лечения новообразований кожной и подкожной локализации, включая, например, поражения кожи при раке молочной железы.

Заявляемое техническое решение может быть с особым эффектом использовано для лечения кожных покровов головы и шеи, поскольку эффект разрешающих доз никотиновой кислоты в области кожных покровов головы и шеи наиболее выражен.

«Способ лечения злокачественных новообразований» осуществляется следующим образом.

0,2 г никотиновой кислоты назначают внутрь натощак или внутривенно из расчета двукратного превышения разовой дозы (М.Д.Машковский. Лекарственные средства. - Москва: «Медицина». - 1985. - Т. II. - С.13-15). Дожидаются появления первых признаков кожной гиперемии. И только после этого приступают к парентеральному введению цитостатиков.

Примеры конкретного применения «Способа лечения злокачественных новообразований» 

У больных, уже прошедших полный курс комплексного лечения рака молочной железы, местные и регионарные рецидивы остаются серьезной проблемой. Поражение кожи существенно отягощает прогноз. Еще меньше шансов оставляет состояние генерализации рака молочной железы.

Валентина Ивановна Балуева - одна из таких больных. Будучи врачом, она любезно согласилась не только апробировать на себе заявляемый способ лечения, но и поделиться личными наблюдениями эффекта двух введений тио-ТЭФа (20 мг + 20 мг) согласно заявлемому техническому решению.

Больная Балуева В.И.. 1951 г.р.. ИБ № 5805/л.

Status localis при поступлении в РНИОИ (15.05.2000): в левой молочной железе на границе верхних квадрантов опухоль неправильной формы 6.0*5.5 см с нечеткими границами, с некоторой (?!) заинтересованностью кожи над опухолью. В подкрыльцовой области множество увеличенных лимфоузлов, расположенных цепочкой, спаянных между собой, малоподвижных, размером 2,5*3,0 см, минимум - 1,0 см в диаметре.

С 22.05.00 г. по 26.05.00 г. проведен курс омагничеваемой аутогемо-химиотерапии: винкристин - 2,0 мг; метотрексат - 50,0 мг; 5FU - 2500 мг; циклофосфан - 1000 мг; доксорубицин - 150,0 мг. Эффект - более четкое отграничение верхней границы опухоли, тенденция к разграничению лимфоузлов, опухоль уменьшилась до 4,5*4,0 см, лимфоузлы до 0,7-2,5 см, в диаметре. DS: Рак левой молочной железы, узловая форма с метастазами в подкрыльцовые лимфоузлы, T3N2MO, St III, гр. II. Состояние после 1-го курса неоадъювантной омагничеваемой аутогемохимиотерапии.

С 19.06.2000 г. по 14.07.2000 г. курс предоперационной ДГТ на опухоль левой молочной железы и левую подкрыльцовую область (СОД - 40,0 Гр.). 31.07 2000 г. радикальная мастэктомия по Пейти слева. DS: Рак левой молочной железы, узловая форма, pT1N2MO, состояние после комплексного лечения, St. Ill, гр. 3.

Гистопрепарат: на месте опухоли фиброз, опухоль не определяется, в подключичной клетчатке - 2, в подкрыльцовой клетчатке - 3, - плотные узелки по 0,5 см. ГА № 575165-72 от 2.08.2000 г.: инфильтрирующий протоковый рак, склероз стромы, 3 подкрыльцовых лимфоузла с метастазами. 

С 9.08.2000 г. по 1.09.2000 г. - послеоперационный курс ДГТ на оставшиеся пути лимфооттока (СОД - 40,0 Гр.).

К апрелю 2001 года больной было проведено 4 курса адъювантной ПХТ, каждый из которых включал: винкристин -2,0 мг; метотрексат - 50,0 мг; 5FU - 1000,0 мг; циклофосфан 800,0 мг; доксорубицин - 60,0 мг.

В апреле 2002 года у больной на левой руке проявился лимфостаз, в июне 2002 года - гиперемия в области послеоперационного рубца, боли, повышение температуры до 37,5°С. На протяжении последующих трех месяцев больная по семейным обстоятельствам воздерживалась от проведения противоопухолевого лечения.

Status localis при поступлении в РНИОИ (9.10.2002): на месте левой молочной железы послеоперационный рубец с выраженной гиперемией, инфильтрацией мягких тканей, расширением подкожных сосудов, распространяющихся до нижнего края ключицы, на переднюю, боковые поверхности грудной клетки, на спину. Надключичные лимфоузлы четко не пальпируются, на левой руке выраженный лимфостаз. R-скопически в легких 2-сторонний лимфангиит, множественные метастатические очаги. DS: Генерализация рака левой молочной железы, метастазы в мягкие ткани, в оба легких. 

С 15.10.2002 г. по 25.10.2002 г. проведен 1-й курс полихимиотерапии: метотрексат - 60,0 мг; 5FU - 1000,0 мг, тио-ТЭФ 120,0 мг, доксорубицин - 140,0 мг. Эффект - уменьшение гиперемии, инфильтрации мягких тканей. С 11.11.2002 г. по 27.11.2002 г. проведен 2-й курс полихимотерапии: метотрексат - 60,0 мг; 5FU - 1000,0 мг, тио-ТЭФ 100,0 мг, доксорубицин - 120,0 мг. Эффект - дальнейшее уменьшение гиперемии, инфильтрации мягких тканей, отека руки. С 11.12.2002 г. по 26.12.2002 г. проведен 3-й курс полихимиотерапии: метотрексат - 60,0 мг; 5FU - 1000,0 мг, тио-ТЭФ 100,0 мг, доксорубицин - 90,0 мг. Эффект - уменьшение гиперемии, инфильтрации, отека руки. С 16.01.2003 г. по 24.01.2003 г. проведен 4-й курс полихимиотерапии: метотрексат - 60,0 мг; 5FU - 500,0 мг, тио-ТЭФ 60,0 мг, доксорубицин - 90,0 мг. Эффект - отек руки меньше, но курс прерван из-за ОРВИ. С 14.02.2003 г. по 27.02.2003 г. проведен 5-й курс полихимиотерапии: метотрексат - 50,0 мг; 5FU - 1000,0 мг, тио-ТЭФ 120,0 мг, доксорубицин - 120,0 мг. Аромазин - 1 т. в сутки. Эффект - ремиссия. С 18.04.2003 г. по 28.04.2003 г. проведен 6-й курс полихимиотерапии: метотрексат - 50,0 мг; 5FU - 1000,0 мг, тио-ТЭФ 120,0 мг, доксорубицин - 40,0 мг. Аромазин - 1 т. в сутки. Эффект-ремиссия.

Учитывая состояние стойкой ремиссии, очередная госпитализация передвинута на 9.09.2003 года. На этот раз при поступлении отмечено появление кожного метастаза диаметром 0,4 см у края послеоперационного рубца. С 11.09.2003 г. по 22.09.2003 г. проведен 7-й курс полихимиотерапии: метотрексат - 50,0 мг; 5FU - 1000,0 мг, тио-ТЭФ 100,0 мг, доксорубицин - 60,0 мг. Аромазин - 2т. в сутки. Эффект - частичная резорбция метастаза в коже.

Два из оставшихся введений тио-ТЭФа рекомендовано провести по месту жительства. Именно эти два ведения В.И.Балуева осуществила в соответствии с заявляемым техническим решением. 

«Я, Балуева В.И. 22.09.2003 г. приняла внутрь 0,2 г никотиновой кислоты. Когда почувствовала легкое жжение кожи лица и заметила умеренную гиперемию открытых участков тела, мне было введено внутримышечно 20 мг тио-ТЭФа. Самочувствие оставалось хорошим, без существенных изменений. На протяжении последующего часа, не торопясь, я возвращалась домой по пересеченной местности. Гиперемия кожи и ощущение жара становились все более выраженными, вплоть до резко выраженных. В остальном самочувствие оставалось хорошим. Гиперемия кожных покровов, вызванная никотиновой кислотой, сохранялась на протяжении почти 2 часов. Те участки кожи, к которым прилегало нательное бельё, в том числе и зона послеоперационного рубца с метастазами, продолжали сохранять обычную свою окраску и резко контрастировали с участками ги-перемированной кожи. Постепенно действие никотиновой кислоты закончилось, общее самочувствие не изменилось.

Следующее введение было 24.09.2003 г. Как и при первом введении, я приняла 4 таблетки (0,2 г) никотиновой кислоты. И когда почувствовала легкое жжение лица и увидела легкую гиперемию открытых участков тела, попросила ввести внутримышечно 20 мг Тио-ТЭФа.

Общее самочувствие было хорошим. После инъекции я осталась в своем рабочем кабинете и освободила зону послеоперационного рубца, сняв нательное бельё. Реакция на никотиновую кислоту была в этот раз менее выраженной и менее продолжительной (50-60 мин), но кожа в зоне рубца заметно порозовела. В ближайшие дни изменений в самочувствии я не замечала. Через 5-7 дней, периодически, я стала отмечать кратковременные неясные ощущения в левой подкрыльцовой области и в области послеоперационного рубца. Иногда также были тянущие ощущения в подкрыльцовой области, иногда - кратковременная острая боль в области послеоперационного рубца в том месте, где были максимально выражены изменения кожи, возникшие при рецидиве в сентябре 2002 года. Раза 3-4 меня беспокоили умеренные болевые ощущения в правой молочной железе. Примерно через 1,5-2,0 недели у меня начала «облазить» кожа в области послеоперационного рубца. Через 2 дня реэпителизация полностью завершилась.

К концу октября, т.е. примерно через месяц после первого введения Тио-ТЭФа на фоне действия никотиновой кислоты у меня полностью исчезли метастатические высыпания в подкрыльцовой области (в виде многочисленных подкожных уплотнений размером с просяное зерно и чуть больше) и в области послеоперационного рубца (в виде плоского уплотнения размером 0,5×0,5 см). Кроме того, в середине октября у меня интенсивно начали выпадать волосы. Однако через несколько дней этот процесс замедлился, хотя продолжался еще недели две. В конечном счете, волосы сильно поредели, но не выпали полностью.

В первые дни после приема Тио-ТЭФа на фоне действия никотиновой кислоты я иногда отмечала легкое подташнивание. В остальном самочувствие было хорошим. Я ежедневно пешком ходила на работу и возвращалась с работы (один час туда и столько же обратно), поднималась без особых усилий на 5-й этаж. Первые дни после возвращения из РНИОИ я ходила медленнее из-за одышки, а на 5-й этаж поднималась с 3-4 остановками. К концу октября ходить стало легче, одышка уменьшилась, на 5 этаж я стала подниматься с 1-2 остановками, а иногда и вовсе без остановок. В течение всего описываемого периода времени настроение всегда было жизнерадостным и оптимистичным.

Балуева Валентина Ивановна. 8.11.2003 год».

2. Больная А.Т.А.. 1952 r.p.. ИБ № 11249/р.

В октябре 1996 года подверглась правосторонней радикальной мастэктомии: T1N0M0 , St 1, гр.ll. В феврале 2003 года после ОРВИ длительно сохранялась гипертермия, кашель, одышка, боли в левой половине грудной клетки. 

Месяцем позже в ОМЛДЦ г. Ростова-на-Дону при УЗИ-обследовании был выявлен правосторонний плеврит. Было отмечено также повышение СОЭ, анемия. В апреле 2003 года обратила внимание на появление многочисленных узелков в коже передней грудной стенки (причем там, где у нее на протяжении многих лет были атеромы), а также на задней поверхности шеи, с обеих сторон до затылочной области. На R-грамме легких 24.04.2003 - метастаз в 1 ребро справа, осумкованный междолевой плеврит справа. При остеосцинтиграфии 15.5.2003 выявлены очаги интенсивной фиксации радионуклида в лицевой части черепа, в частности в проекции правой глазницы, которые были интерпретированы как метастазы рака молочной железы.

DS: Генерализация рака правой молочной железы: метастазы в кости (I ребро справа, лицевая часть черепа, кости таза), мягкие ткани, плевру справа.

С 11.07.2003 по 23.07.2003 введены на аутоплазме: метотрексат 40,0 мг, 5FU - 2500 мг, доксорубицин - 100,0 мг; алкеран - 50,0 мг. Эффект - уменьшение болей, нормализация температуры, уплощение кожных метастазов. Аналогичные курсы с 13.08.2003 г. - 20.08.2003 г.; с 11.09.2003 г.-19.09.2003 г.

Отличием 4-го курса полихимиотерапии была потенциация действия вводимых цитостатиков согласно заявляемому техническому решению. Эффект - дальнейшая резорбция кожных метастазов, исчезновение почти всех жалоб, нормализация лабораторных показателей. Особо следует выделить почти полное отсутствие у этой больной побочных эффектов. По-видимому, не в последнюю очередь это обусловлено присущими аутоплазмохимиотерапии особенностями.

Технико-экономическая эффективность «Способа лечения злокачественных новообразований». 

Технико-экономическая эффективность «Способа лечения злокачественных новообразований» заключается:

- в увеличении продолжительности жизни больных с обычно резистентными к химиотерапии злокачественными новообразованиями;

- в повышении эффективности «традиционных» цитостатиков, доступных широким слоям населения.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ лечения злокачественных новообразований кожной и подкожной локализации, включающий химиотерапию, отличающийся тем, что вначале вводят дозу никотиновой кислоты, достаточную для инициации гиперемии кожных покровов, и при появлении первых проявлений кожной гиперемии приступают к парентеральному введению цитостатиков.