СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО РАКА ЯИЧНИКОВ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО РАКА ЯИЧНИКОВ


RU (11) 2248824 (13) C1

(51) 7 A61P35/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2005.03.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2004118097/14 
(22) Дата подачи заявки: 2004.06.16 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2004.06.16 
(45) Опубликовано: 2005.03.27 
(56) Аналоги изобретения: ШАТАЛОВА Т.М. Рак яичников у женщин пожилого и старческого возраста (клиника, лечение, прогноз), автореф.дисс.-.к.м.н., М., 2003, с.13, 14. RU 2188653 C1, 10.09.2002, реферат. RU 2178716 C1, 27.01.2002, описание. МЕЛЬКО А.И. Оптимизация хирургического лечения и химиотерапии рака яичников, дисс...к.м.н., М., 1998, с.16, 19, 33-34, 53-54.

PICCART M.J. ET AL. Oxaliplatin or paclitaxel in patients with platinum-pretreated advanced ovarian cancer: a randomized phase II study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gynecology Group// J.Clin. Oncol. 2000 Mar; 18(6): 1193-202, abstr. PubMed на сайте http://www.pubmed.com. 
MURHPY D. ET AL. A randomized dose intensity study in ovarian carcinoma comparing chemotherapy given at four week intervals for six cycles with half dose chemotherapy given for twelve cycles//Ann Oncol. 1993 May; 4(5):377-83, abstr. PubMed на сайте http://www.pubmed.com. 

(72) Имя изобретателя: Шутко А.Н. (RU); Юркова Л.Е. (RU); Шумский И.А. (RU); Екимова Л.П. (RU); Чижова Н.А. (RU); Бочкарева Т.Н. (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Центральный научно-исследовательский рентгено-радиологический институт МЗ РФ (ЦНИРРИ) (RU) 
(98) Адрес для переписки: 197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, 70/4, ЦНИРРИ, В.П. Черепановой 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО РАКА ЯИЧНИКОВ
Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может быть использовано при системной химиотерапии онкологических заболеваний. Согласно способу сначала проводят 4 курса системной химиотерапии с интервалом между ними 2 мес., после чего с 10-11 мес. от начала химиотерапевтического лечения дополнительно осуществляют еще 6 курсов с интервалом между ними 4 мес. Изобретение позволяет существенно увеличить длительность ремиссий и продолжительность жизни больных за счет пролонгирования времени лечения путем проведения курсов химиотерапии в периоды перед максимальным риском смерти. 4 ил.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение при системной химиотерапии онкологических заболеваний. 

Рак яичников отличается чрезвычайно высокой смертностью и занимает 4-е место в структуре онкологической смертности женщин, достигая 5%. Смертность от рака яичников превышает суммарные показатели летальности от рака эндометрия и шейки матки. По данным Международной Федерации акушеров-гинекологов, охватывающим 10912 наблюдений рака яичников из 100 онкологических центров мира, к началу первичного лечения 64% больных имеют поздние стадии заболевания, при этом 5-летняя выживаемость при III-IV стадиях колеблется от 5 до 24%.

Методом выбора в лечении больных злокачественными опухолями яичников поздних стадий признано лечение с использованием хирургического вмешательства, лучевой и/или химиотерапии.

Настоящее изобретение касается комбинированного лечения рака яичников III-IV стадии путем оперативного вмешательства и системной химиотерапии, что, по данным Нечаевой И.Д. [Опухоли яичников. - Л., Медицина, 1987, - 216 с.] является наиболее эффективным при лечении таких больных.

Традиционно в лечении больных раком яичников путем системной химиотерапии используют различные цитостатические препараты как в виде моно-, так и полихимиотерапии. Долгие годы широко применялась химиотерапия алкилирующими агентами в комбинации с антиметаболитами, в частности тиофосфамид с 5-фторурацилом [Нечаева И.Д. Лечение опухолей яичников. - Л.: Медицина, 1972]. Тиофосфамид вводился по 20 мг внутримышечно или внутривенно 2 раза в неделю до суммарной дозы 200-260 мг. Флорурацил применялся внутривенно в разовых дозах 500 мл 1 раз в неделю до 3,0 г. Лечение осуществлялось курсами длительностью 5-6 недель с интервалами в 2, 4 и далее через каждые 6 месяцев в течение 2,5-3 лет.

В последние годы с появлением новых высокоактивных препаратов платины и/или таксанов общепринятой схемой лечения является проведение 6 курсов химиотерапии в течение 5-6 месяцев [McGuire W. Ann.Oncol. - 1999. - Vol. 10-(Suppl.I). P.29-34]. Химиотерапия препаратами платины и/или таксанами осуществляется наиболее часто с использованием карбоплатина (параплатина) в сочетании с циклофосфамидом (схема СР) или карбоплатина в сочетании с таксолом (схема ТР). В схеме СР карбоплатин вводится внутривенно капельно в течение 30-40 минут в дозе, рассчитанной по общепринятой формуле или из расчета 300-400 мг/м2, циклофосфамид - также внутривенно в дозе 400-600 мг/м2 (1,0 г). В схеме ТР путь введения и доза карбоплатина такова же, как и в схеме СР. Таксол вводится внутривенно капельно в течение 3 часов в расчетной дозе 175 мг на 1 м2 поверхности тела. Разовое комбинированное введение указанных препаратов в обеих схемах считается курсом лечения. Рекомендовано выполнение 6 курсов подобной химиотерапии с интервалами 3 недели. Вынужденное увеличение интервала между курсами до 4 недель может быть обусловлено лишь наличием нейтропении, анемии или тромбоцитопении. Как показал анализ литературы [Урманчеева А.Ф. Практическая онкология, 2002. - Т.3. - №4. - С.295-304], рандомизированные исследования не выявили преимуществ в увеличении числа курсов лечения свыше 6. Однако в отдельных публикациях все же предлагается в случаях отсутствия ремиссии и при высоких уровнях СА-125 продлевать лечение до 9 курсов с интервалами между ними в 3 недели [ESMO. Ann.Oncol., 2001. - V.12. - P.1205-1207]. Таким образом, длительность лечения с применением данных схем химиотерапии может колебаться в пределах от 3,5 до 6,3 месяцев. 

Наиболее близким к предлагаемому методу лечения рака яичников III-IV стадии является метод, предлагаемый в рекомендациях Онкологического Научного Центра им. Н.Н.Блохина РАМН [С.А.Тюляндин. “Параплатин. В чем преимущества производных платины второго поколения?”, Москва, 1998]. Автор предлагает в соответствии с рекомендациями фирмы изготовителя Карбоплатина (Параплатина) Бристол-Майерс Сквибб применять в лечении указанного контингента больных химиотерапию по схеме СР, состоящую из внутривенного капельного введения Карбоплатина в дозе 300 мг/м2 и циклофосфана в дозе 600 мг/м 2, что соответствует одному курсу лечения. Необходимо проводить 6 курсов лечения с интервалом 3 недели. Объективный эффект, по данным автора, при данной схеме лечения достигается в 59-61% случаев, продолжительность жизни составляет 20-26 месяцев. Автор ссылается на исследования Юго-Восточной Онкололгической Группы (SWOG) - 342 больных III-IV стадий и Национального института рака Канады (NCIC) - 417 больных III-IV стадий.

По результатам исследований, проводимых в других клиниках, посвященных изучению эффективности химиотерапии по схеме СР, средняя продолжительность жизни колеблется от 18 до 25.8 месяца [Greenberg Р. Medikal Oncology. - 1993. - Р.235-242; Mc Guire W.P. Semin.Oncol - 1998. - Vol.25. - P.340-348; Walker H. In program and abstracts of the Ameriacan Society of Clinical Oncology 36-th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orlean, Louisiana, Abstract 1501].

По нашим данным, полученным при лечении больных раком яичников III-IV стадии с использованием для системной терапии таксола, средняя продолжительность жизни составляет 22.6 мес., что практически не отличается от результатов, полученных в других клиниках. В то же время при использовании принятых ранее схем химиотерапевтического лечения с помощью, например, тиотефа средняя продолжительность жизни, по нашим данным, составляла 41.5 мес., что свидетельствует о недостаточной эффективности используемой в способе-прототипе терапии.

Техническая задача настоящего изобретения состояла в увеличении продолжительности жизни больных за счет пролонгирования периода химиотерапевтического лечения.

Эта задача решена тем, что в первые 6 мес. проводят 4 курса системной химиотерапии с интервалом между ними 2 мес., после чего дополнительно осуществляют еще 6 курсов с интервалом 4 мес. в периоды 10-14 мес., 18-22 мес. и 26-30 мес. от начала химиотерапевтического лечения.

К такому решению поставленной задачи нас привела неудовлетворенность результатами вышеизложенной схемы лечения, используемой в способе-прототипе. 

Анализ динамики выживаемости большого контингента больных первичным раком яичников III-IV стадий, пролеченных Тиотефом, показал, что в определенные промежутки времени от начала лечения частота (вероятность) гибели их неоднородна: в первые 6 мес. она сравнительно низка, а в последующем она увеличивается. Если представить частоту гибели больных в виде пиков (фиг.1), то можно заметить, что наиболее опасным периодом смертности их является промежуток до 30 месяцев. К 9-10 месяцу она достигает первого максимума, к 12 месяцу уменьшается, вновь возрастает до максимума к 15-16 и 21-24 месяцам, заметно снижаясь в период между ними, а к 30-33 месяцам вновь идет увеличение смертности, хотя и несколько меньше по сравнению с первыми тремя пиками. Таким образом, наибольшая вероятность смертности наблюдается в зонах 1-го, 2-го и 3-го пиков. Именно в этом длительном диапазоне и осуществлялось лечение Тиотефом, и, как нами отмечено, с лучшими результатами но сравнению с прототипом. На основании этого мы пришли к выводу, что химиотерапию необходимо проводить в течение не 6 мес., а по крайней мере до 30 мес., охватывая диапазон максимальных рисков смертности. То обстоятельство, что Тиотеф не может быть расценен как современный химиопрепарат по сравнению с цис-платиной и таксолом, является дополнительным аргументом справедливости вышеизложенного заключения. Кроме того, нами была проанализирована частота смертности больных с опухолями других локализаций и получены аналогичные распределения вероятности гибели больных по времени от начала лечения: для пациентов раком молочной железы (фиг.1 - пунктир), раком легкого - (фиг.2 - пунктир) и раком почки - (фиг.2 - сплошная линия). По оси абсцисс на этих фигурах отложено время жизни, по ординат - % гибели больных [за 3 месяца раком яичников (фиг.1 - сплошная линия), легкого (фиг.2 - пунктир) и за 4 мес. - для больных раком молочной железы (фиг.1 - пунктир) и почки (фиг.2 - сплошная линия)]. 

В связи с тем, что у этих больных использовались различные схемы лечения, отличные как от используемых нами, так и между собой, вывод о максимальном риске смертности онкологических больных до 30 мес. представляется нам универсальным, независимым от нозологии и применяемого лечения.

Анализ кривых частоты смертности большого контингента больных позволил построить формализованную схему распределения участков с максимальным и минимальным риском смертности на всем протяжении терапевтического периода (фиг.3), где на оси абсцисс общее время лечения (мес.), ординат - относительная вероятность смертности от 0 (минимум) до 1 (максимум).

При выяснении механизма терапевтического эффекта нами была выявлена связь между величиной риска смертности и содержанием в крови CD4+Leu8+ популяции лимфоцитов до начала лечения больного (фиг.4), где на оси абсцисс (X) - содержание клеток в %, ординат (Y) - частота гибели. Эта прямолинейная связь описывается уравнением Y=f(х), рассчитанным по программе Exel: Y=0.16, X-0.24. R (коэффициент корреляции связи)=0.88±0.08, р<0.001. Высокий уровень достоверности указывает на патологическую роль этих клеток крови, а именно их причастность к росту опухоли. Далее было показано, что механизм действия цитотоксической терапии состоит в разрушении этой связи (Y=0.03X+0.58, R=0.25±0.38, p=0.5 - недостоверно - связь нарушена). При этом ослабление ее оказывается наибольшим в том случае, если курс цитотоксической терапии осуществляется в период минимального содержания CD4+Leu8+ клеток в крови. Это побудило нас разработать новую схему лечения рака яичников с проведением курсов химиотерапии в периоды минимальной частоты смертности, соответствующей минимальному содержанию этих лимфоцитов в крови, с продлением времени активной терапии до 30 месяцев. При этом наиболее эффективными периодами, как следует из фиг.3, являются 10-14 мес., 18-22 мес. и 26-30 мес. от начала химиотерапии. 

Сущность способа поясняется примерами.

ПРИМЕР 1. 

Пациентка З., 1945 г.р., и/б №813, поступила в ЦНИРРИ 18.04.94 г. с диагнозом: Рак яичников III ст. Т3с nx Mo.

Из анамнеза: 31.03.94 г. в больнице города Надым выполнена операция: Экстирпация матки с придатками. Резекция большого сальника по поводу злокачественной опухоли яичников. Гистологическое заключение № К-95243-246: "Серозная цистаденокарцинома яичников с метастазами в большой сальник". В ЦНИРРИ в качестве второго этапа комбинированного лечения начата химиотерапия по схеме СР препаратами карбоплатин в дозе 600 мг и циклофосфамид в дозе 1 г. Первый курс лечения проведен 06.05.94 г. Выписана в состоянии стабилизации с опухолевыми остатками в области Дугласова пространства. Второй и третий курсы химиотерапии проведены 05.07.94 и 05.09.94 г. по месту жительства по той же схеме. В ЦНИРРИ поступила 01.09.94 г. в состоянии клинической ремиссии для продолжения лечения. При гинекологическом осмотре в малом тазу и брюшной полости опухолевых образований выявлено не было. Четвертый и пятый курсы химиотерапии по схеме СР были проведены в ЦНИРРИ 12.11.94 г. и 13.03.95 г. Шестой курс химиотерапии выполнен по той же схеме по месту жительства 15.07.95 г., седьмой курс осуществлен в ЦНИРРИ 20.11.95 г. Восьмой, девятый и десятый курсы - по месту жительства 20.03.96 г., 20.07.96 г. и 21.11.96 г. При амбулаторном обследовании в ЦНИРРИ с 10 по 15 декабря 1996 г. отмечено состояние клинической ремиссии.

09.09.1998 г. обратилась в ЦНИРРИ с жалобами на боль внизу живота. При осмотре и данным эхографии в малом тазу над куполом культи влагалища выявлен кистозно-солидный рецидивный опухолевый узел 25х20 мм. Начато лечение рецидива, которое продолжалось до апреля 2002 г. и состояло из 13 курсов химиотерапии по схемам СР, CMF, комбинации тиофосфамида и 5-фторурацила, монотерапии топотеканом. В 2000 году выполнялась внутриполостная эндовагинальная лучевая терапия. Несмотря на проводимое лечение рецидива, продолжалось прогрессирование опухолевого процесса. Смерть больной наступила 15.12.2003 г.

Продолжительность жизни пациентки составила 9 лет 8 мес. 15 дней.

К настоящему времени предлагаемым способом проведено лечение 5 больных раком яичников (2 женщины - с IV стадией заболевания прожили одна 31 месяц, вторая - 38 месяцев, 3 женщины - с III стадией заболевания живы и к настоящему времени две из них находятся в ремиссии, прожив уже одна 6 лет, вторая - 7 лет 1 месяц, и одна женщина находится в стабилизации - с момента лечения прошло 8.5 лет). Следует отметить, что небольшое количество больных, пролеченных предлагаемым нами методом, объясняется лишь тем, что фирмы-изготовители современных химиопрепаратов рекомендуют именно такую (по протоколу) схему их введения, которая использована в способе-прототипе. И только вынужденное увеличение интервала введения таксола у приведенных нами 5 больных, вызванное невозможностью их частого приезда в клинику института, обнаружило получение результатов, значительно превосходящих по продолжительности жизни современные схемы лечения. Это и побудило нас провести сравнительный анализ динамики выживаемости, на основании которого нами предложена новая схема лечения, заключающаяся в пролонгировании периода химиотерапии.

Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет, таким образом, очень существенное преимущество, состоящее в значительном увеличении продолжительности жизни больных раком яичников III-IV стадий. Такую схему лечения, на наш взгляд, можно использовать и при других нозологических формах онкологических заболеваний.

Способ разработан в лаборатории методов повышения эффективности терапии совместно с клиническими отделениями ЦНИРРИ и прошел клиническую апробацию у 5 больных с положительным результатом. 




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ лечения первичного рака яичников путем системной химиотерапии, отличающийся тем, что сначала проводят 4 курса системной химиотерапии с интервалом между ними 2 мес., после чего с 10-11-го месяца от начала химиотерапевтического лечения дополнительно осуществляют еще 6 курсов с интервалом между ними 4 мес.