СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВОВ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВОВ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ


RU (11) 2243766 (13) C1

(51) 7 A61K31/282, A61K31/245, A61K31/57, A61K31/4152, A61K31/675, A61K31/136, A61K31/714, A61M1/36, A61N5/10, A61P35/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2005.01.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2003109335/14 
(22) Дата подачи заявки: 2003.04.01 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2003.04.01 
(45) Опубликовано: 2005.01.10 
(56) Аналоги изобретения: ЕФИМОВ А.Г. Медицинская реабилитация пожилых больных раком шейки матки после сочетанной лучевой терапии, автореф. дисс. к.м.н., Ростов-на-Дону, 2001, с.20. RU 2174020 С1, 27.09.2001. RU 2148406 С1, 10.05.2000, описание. 
(72) Имя изобретателя: Сидоренко Ю.С. (RU); Розенко Л.Я. (RU); Рубцов В.Р. (RU); Франциянц Е.М. (RU); Родионова О.Г. (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ РФ (RU); Сидоренко Юрий Сергеевич (RU); Розенко Людмила Яковлевна (RU); Рубцов Вадим Романович (RU); Франциянц Елена Михайловна (RU); Родионова Ольга Геннадьевна (RU) 
(98) Адрес для переписки: 344037, г.Ростов-на-Дону, 14 линия, 63, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВОВ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных раком шейки матки с рецидивами в параметральной клетчатке и при отсутствии возможности радикального оперативного вмешательства и эффекта предшествующей лучевой терапии. В первый день лечения внутривенно вводят 30 мг платидиама, инкубированого 1 час при 37°С со 150 мл аутокрови, а в последующие три дня проводят наружное облучение по 2,6 Гр. В пятый день лечения в пресакральное пространство вводят состав: 60 мл 0,5% раствора новокаина, 1 мл суспензии гидрокортизона, 2 мл 50% раствора анальгина, 1 мл 0,01% раствора витамина В 12, 1,6 г гентамицина, 800 мг циклофосфана, 10 мг метотрексата. Эти лечебные воздействия повторяют в указанной последовательности четыре раза. Способ позволяет уменьшить лучевую нагрузку и токсические проявления противоопухолевой терапии с достижением большего процента регрессии опухоли.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных раком шейки матки с рецидивами в параметральной клетчатке и отсутствии возможности радикального оперативного вмешательства и эффекта предшествующей лучевой терапии.

Известно лечение рецидивов рака шейки матки с использованием ионизирующего излучения с предшествующей противоопухолевой химиотерапией или без последней (Я.В.Бохман "Руководство по онкогинекологии". Л., "Медицина", 1989).

Как указывает сам автор, лучевая терапия в полном объеме при отсутствии значительного эффекта в большом количестве случаев приводит к осложнениям в виде влагалищных и прямокишечно-влагалищных свищей. Больные подвергаются неоправданному пагубному воздействию излучения.

Химиотерапия рака шейки матки при его рецидивах не получила широкого распространения в силу резистентности опухоли к цитостатикам и их высокой токсичности, что крайне важно для этого контингента больных.

Следует отметить, что прогноз у больных с рецидивами рака шейки матки очень плохой, один год после их проявления доживает всего 10-15% больных. При параметральных рецидивах рака шейки матки хирургическое вмешательство в радикальном объеме технически не выполнимо и биологически не оправдано. При выборе метода лучевой терапии наибольшее значение имеют особенности первичного лечения. В случаях неэффективного лучевого лечения, проведенного раннее в полном объеме, развивается выраженная резистентность опухоли.

Лишь использование достаточно больших суммарных поглощенных доз, подводимых к рецидивному узлу в параметриях, может привести к длительному излечению, а это, как правило, не возможно в силу того, что дозовая толерантная нагрузка здоровых тканей, в том числе и смежных органов, практически исчерпана. 

Известен способ лечения параметральных рецидивов рака шейки матки (Ефимов А.Г. "Медицинская реабилитация пожилых больных раком шейки матки после сочетанной лучевой терапии" Автореф. дисс....канд. мед. наук., Ростов-на-Дону, 2001 г.), включающий внутривенное введение платидиама в дозе 120 мг/м 2 в виде одночасовой инфузии и внутримышечное введение проспидина в дозе 200 мг через день до суммарной дозы 2 г. Платидиам растворяли в физиологическом растворе и вводили на фоне гипергидратации, т.е. после переливания двух литров физиологического раствора в течение одного часа, после чего вводили один литр физиологического раствора с 30 мг манитола в течение 30 мин. Для улучшения переносимости лечения за 30 мин до инфузии платидимама вводили 30 мг преднизолона и 2 мл реланиума; через два часа после окончания введения платидиама внутримышечно вводили 10 мг церукала, 2 мл дроперидола и 2 мл реланиума. Интервал между курсами составлял 4 недели. Количество курсов определяли в процессе химиотерапии с учетом эффекта проводимого лечения и состояния больных.

Однако эффективность использования указанной схемы при рецидивном раке шейки матки по данным автора не превышает 40%, а процент полной регрессии составляет 12,5%. Стабилизация роста рецидивного очага отмечена у 19% пациентов, а прогрессирование процесса на фоне лечения - у 44% больных. Вторым существенным недостатком применения схем полихимиотерапии, включающих препараты платины, является высокая токсичность. Осложнения, типичные для использованных доз цитостатиков, наблюдались у 70% больных. Терапия этих осложнений трудоемка и дорогостояща.

Целью настоящего изобретения является улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных с рецидивами рака шейки матки в параметральную клетчатку.

Поставленная цель достигалась тем, что в первый день лечения из локтевой вены забирают 150 мл крови в стерильный стандартный флакон, содержащий антикоагулянт глюгицир. В этот же флакон добавляют 30 мг платидиама и инкубируют 1 час при 37° с последующей реинфузией содержимого флакона внутривенно капельно. Во второй, третий и четвертый дни лечения больные получали ежедневно дистанционную гамматерапию на органы малого таза в разовой дозе 2,6 Гр ( за три дня - 7,8 Гр). На пятый день лечения больным в пресакральное пространство вводят: 60 мл 0,5% раствора новокаина; 1 мл суспензии гидрокортизона; 2 мл 50% раствора анальгина; 1 мл 0,01% раствора витамина В 12; 1,6 г гентамицина; 800 мг циклофосфана; 10 мг метотрексата. Лечебные воздействия проводят в указанной последовательности 4 раза.

Анализ известных способов лечения рецидивов рака шейки матки и разработанного позволяет констатировать, что предлагаемый способ обладает новизной. Новизна способа заключается в стимуляции иммунной системы организма и радиосенсибилизации вводимым комплексом лекарственных препаратов.

В доступных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом указаний на подобный способ улучшения непосредственных результатов лечения параметральных рецидивов рака шейки матки не обнаружено.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть многократно воспроизведено и повторено в здравоохранении, в лечебных учреждениях специализированного и терапевтического профиля.

Способ осуществляется следующим образом.

После проведения бимануального и ультразвукового исследования органов малого таза больным с установленным диагнозом рецидива рака шейки матки проводится введение противоопухолевых химиопрепаратов. Из периферической вены осуществляется забор 150 мл крови больной во флакон с 50 мл глюгицира, добавляют 30 мг цисплатина, полученную смесь инкубируют при 37°С в течение 1 часа. Затем на фоне стандартной гипергидратации производят реинфузию полученной смеси. Во второй, третий и четвертый дни лечения осуществляется дистанционная гамматерапия на органы малого таза в разовой дозе 2,6 Гр. На пятый день осуществляется введение в пресакральное пространство 60 мл 0,5% раствора новокаина, 1 мл суспензии гидрокортизона, 2 мл 50% раствора анальгина, 1 мл 0,01% раствора витамина В12, 1,6 г гентамицина, 800 мг циклофосфана и 10 мг метотрексата. Все перечисленные лечебные воздействия выполняются в перечисленной последовательности четыре раза.

Для доказательства приводим выписку из истории болезни, подтверждающую клинический эффект лечения предлагаемым способом. Пример клинического применения.

1. Больная С., 1944 г.р. (ист. болезни №6571/л), находится под наблюдением РНИОИ с 19.05.98. Диагноз: рак шейки матки T3NxMo, смешанная форма роста, вагинально-параметральный вариант. Гистоанализ №12977 от 19.05.98 - плоскоклеточный рак с ороговением.

В период с 21.05.98 до 15.07.98 получила сочетанное лучевое лечение. Дистанционная гамматерапия на область малого таза проведена в статическом режиме разовой очаговой дозой 2 Гр до суммарной дозы в точке А - 20 Гр, в точке В - 42 Гр. Внутриполостная Со60 терапия осуществлялась на АГАТ-В разовой дозой 5 Гр при ритме облучения 3 раза в неделю до суммарной дозы в точке А 50 Гр и в точке В 16,7 Гр. Лечение закончено с первичным клиническим выздоровлением. В процессе лечения ранних лучевых реакций не имелось.

Через 10 месяцев динамического наблюдения, при явке 12.05.99 на осмотр, жалобы на тянущие боли внизу живота с иррадиацией в левую нижнюю конечность, боли в поясничной области. Указанные жалобы беспокоят пациентку в течение последнего месяца. Слабо выражены признаки интоксикационного синдрома в виде субфебрильной температуры по вечерам до 37,3°С, снижение аппетита, слабость.

Локальный статус. Во влагалище слипчивый процесс, ткани нормальной окраски, чистые. Линия слипания стенок вагины без уплотнений. Шейка матки плотная, без патологических уплотнений, фиксирована к левому своду. Матка нормальной величины, плотная, безболезненная, ограничена в подвижности. Степень подвижности тазового дна составляет 0,5 см. Придатки не определяются. В параметральном пространстве справа рубцовая тяжистость. Слева определяется плотная инфильтрация клетчатки, выполняющая параметральное пространство от ребра матки до стенок таза, болезненность при осмотре. Произведена пункционная биопсия этого участка.

Цитологическое исследование пунктата параметрального пространства слева №27255-56 от 12.05.99 - эритроциты, среди полиморфных клеток воспаления, обнаружены единичные клетки плоскоклеточного рака.

УЗИ органов малого таза от 13.05..99 объем шейки матки 29,5 см3, матка и придатки соответствуют нормативным значениям. Слева в области внутренней подвздошной артерии лоцируется увеличенный лимфатический узел до 2,5 см в диаметре.

При цветовом и энергетическом допплеровском картировании слева от шейки матки лоцируется участок до стенок таза с множественными сосудистыми компонентами неправильной формы конгломератного типа, характеризующийся наличием сосудов извитой формы с артерио-артериальными, артерио-венозными анастомозами. При допплерометрии патологических сосудистых локусов регистрируется низкорезистентный артериальный кровоток со средними значениями индекса резистентности - 0,51.

При КГ изображении (14.05.99) слева, в проекции параметрия определяются очаговые изменения неравномерно хаотичного характера в диаметре от 0,3 до 0,9 см. Диффузный компонент инфильтрации, не выходящий за пределы жировой плотности (45 ед.Н.), контактирует с мышечной стенкой таза.

Общий анализ крови от 12.05.99. Нв - 98 г/л. Эр – 3,9×10 12/л, Цп - 0,9; Лейк. - 6,0×109/л, эоз. - 2%, пал. - 6%, сегм. - 58%, лимф - 26% (абс лимф 1,56×10 9 /л), мон - 8% (абс. мон 0,48×109 /л ), СОЭ - 24 мм/час.

При стандартном обследовании, включавшем флюорограмму органов грудной клетки, УЗИ печени, почек - признаков отдаленного метастазирования выявлено не было.

Клинический диагноз - Рак шейки матки TзNxMo, кл. гр. II. Состояние после сочетанной лучевой терапии. Рецидив рака шейки матки в левом параметрии.

Начато лечение. Аутогемохимиотерапия была проведена один раз в неделю: 17.05.99; 24.05.99; 31.05.99 и 07.06.99. Внутривенно со стандартным режимом гидратации введено по 30 мг цисплатины, инкубированной при 37°С в течение 1 часа со 150 мл аутокрови пациентки

Пресакральные введения по 800 мг циклофосфана и по 10 мг метотрексата в составе - 0,5% раствора новокаина - 60 мл, гентамицина 1,6 г, суспензии гидрокортизона ацетата 2,5% - 1,0; цианкобаламина (вит B12) 0,01% - 1,0 мл, анальгина 50% - 2,0 мл проведены 1 раз в неделю: 21.05.99; 28.05.99; 04.06.99 и 11.05.99.

В остальные дни, а именно (18-20.05.99; 25-27.05.99; 01. - 03.06.99 и 08-10.06.99) осуществлялась дистанционная гамматерапия в режиме 2-х осевой секторной ротации (полями 7×16 см, расстояние между осями ротации 6 см, РИО 75 см, угол качания 180°). Разовая очаговая доза 2,6 Гр подводилась во 2, 3 и 4 дни недели, т.е. на следующий день после курса аутогемохимиотерапии и до пресакрального введения смеси цитостатиков в течение всех четырех недель противорецидивного химиолучевого лечения. Всего за весь цикл лечения получено цитостатиков: 120 мг цисплатины, 3200 мг циклофосфана, 40 мг метотрексата. Суммарная очаговая доза на оба параметрия составила по 31,2 Гр, что соответствует по биологическому эффекту 34 Гр при стандартном фракционировании разовой дозы 2 Гр.

Общетоксические проявления в процессе лечения отсутствовали. Общий анализ крови от 14.06.99. Нв - 96 г/л, Эр - 4,0×10 12 л, Цп - 0,82; Лейк. - 4,4×109/л, эоз. - 1%, пал. - 13%, сегм. - 55%, лимф - 26% (абс лимф 1.14×10 9/л), мон - 5% (абс. мон 0,22×109/л ), СОЭ - 14 мм/час.

Биохимические показатели крови:

14.05.99 г. 31.05.99 г. 14.06.99 г. 
мочевина 5,3 ммоль/л 7,2 ммоль/л 6,1 ммоль/л 
креатинин 95,3 мкмоль/л 113,1 мкмоль/л 102,1 мкмоль/л 
общий белок 63 г/л 67 г/л 63 г/л 
биллирубин: 
общий 5,7 мкмоль/л 8,5 мкмоль/л 8,5 мкмоль/л 
свободный не определяется не определяется не определяется 
связанный 5,7 мкмоль/л 8,5 мкмоль/л 8,5 мкмоль/л 
АЛТ-аланинамио-трасфрераза 0,4 ммоль/л 0,2 ммоль/л 0,2 ммоль/л 
молекулы средней 
массы 0,32 ед. 0,23 ед. 0,25 ед. 


Локальный статус при выписке. Во влагалище слипчивый процесс, ткани нормальной окраски, чистые. Линия слипания стенок вагины без уплотнений. Осмотр через прямую кишку. Шейка матки плотная, без патологических уплотнений. Матка нормальной величины, плотная, безболезненная. Степень подвижности тазового дна составляет 1,4 см. Придатки не определяются. В параметральных пространствах справа и слева рубцовая тяжистость. Признаки инфильтрации клетчатки отсутствуют. Исследование безболезненно.

Выписана из стационара с клиническим выздоровлением. При явке через 1 месяц после лечения жалоб нет. Обследована.

УЗИ органов малого таза от 12.07.99 (через месяц после завершения лечения) объем шейки матки 27,5 см 3, матка и придатки соответствуют нормативным значениям. Признаков поражения забрюшинных лимфоузлов не выявлено.

При цветовом и энергетическом доплеровском картировании отмечена положительная динамика. Определяется гиповаскулярный тип кровотока, сохранены единичные цветовые локусы и артериовенозные шунты. Архитектоника сосудов сохранна, без структурных изменений. При спектральной оценке кровотока индекс резистентности - 0,82. При КТ изображении (14.07.99) параметрального пространства определяются однотипные гроздьевидные очаговоподобные структуры при сосудистом варианте строения.

С клиническим диагнозом - Рак шейки матки ТзНхМо, кл. гр. III. Состояние после сочетанной лучевой терапии в 1998 году. Химиолучевого лечения параметрального рецидива рака шейки матки в 1999 году. Наблюдается до января 2003 года, т.е. в течение 42 месяцев, без признаков рецидива и метастазов. 

Предлагаемым способом было осуществлено лечение 45 больных с рецидивами рака шейки матки в параметральную клетчатку. До начала лечения и после его окончания всем больным проводился осмотр в зеркалах, ректовагинальное исследование, общие и биохимические анализы крови, рентгенография грудной клетки и экскреторная урография, радиоизотопное исследование функции почек, ультразвуковое исследование и компьютерная гомограмма органов малого таза, состояние лимфатической системы таза и парааортальных отделов, пункционная биопсия с цитологическим исследованием.

Эффективность предлагаемого метода лечения составила 70%, из них в 56% случаев имела место полная регрессия и в 14% - частичная регрессия рецидивной опухоли. Стабилизация процесса зарегистрирована в 30%. Прогрессия процесса не обнаружена ни в одном случае. Выживаемость 16 больных составила 40-45 месяцев.

Улучшение результатов лечения нам представляется как сочетание различных положительных факторов, заключающихся в повышении местной концентрации химиопрепаратов, на фоне объективно сниженных показателей общего токсического их действия, сенсибилизирующего действия малых доз платидиама в отношении ионизирующего излучения, а также активации под действием малых доз метотрексата клеток иммунокомпетентной системы организма. Дополнительный положительный эффект возникает вследствие прекращения проведения импульсов по чувствительным нервным волокнам под действием новокаина, который, не меняя существенно потенциала покоя нервных волокон, угнетает процессы генерации и распространения потенциала действия, что вызывает своего рода стабилизацию мембран, связанную со способностью местных анестетиков проникать в липидный слой клеточных мембран. Стабилизация клеточных мембран в свою очередь приводит к местному депонированию цитостатиков в зоне рецидивного роста. Это происходит на фоне противовоспалительной терапии и обезболивающего эффекта, что также крайне важно для такого контингента больных.

Техническо-экономическая эффективностъ “Способа лечения рецидивов рака шейки матки” заключается в том, что:

- увеличивается продолжительность и улучшается качество жизни больных;

- уменьшается лучевая нагрузка и токсические побочные проявления противоопухолевой терапии;

- достигается большой процент регрессии опухоли.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ лечения рецидивов рака шейки матки, включающий использование химиопрепаратов, соединенных с аутокровью, и наружное облучение, отличающийся тем, что в первый день лечения внутривенно вводят 30 мг платидиама, инкубированого 1 ч при 37°С со 150 мл аутокрови, в последующие три дня проводят наружное облучение по 2,6 Гр, в пятый день в пресакральное пространство вводят состав: 60 мл 0,5%-ного раствора новокаина, 1 мл суспензии гидрокортизона, 2 мл 50%-ного раствора анальгина, 1 мл 0,01%-ного раствора витамина В12, 1,6 г гентамицина, 800 мг циклофосфана, 10 мг метотрексата, лечебные воздействия повторяют в указанной последовательности четыре раза.