СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ТЕЛА МАТКИ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ТЕЛА МАТКИ


RU (11) 2195268 (13) C2

(51) 7 A61K31/00, A61P35/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2002.12.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2000110761/14 
(22) Дата подачи заявки: 2000.04.25 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2000.04.25 
(45) Опубликовано: 2002.12.27 
(56) Аналоги изобретения: ПЕРЕВОДЧИКОВА Н.И. Противоопухолевая химиотерапия. - М.: Медицина, 1996, с.74. RU 98102997 A1, 27.01.2000. RU 2138272 C1, 27.09.1999. SU 1103390 A1, 15.01.1993. СИДОРЕНКО Ю.С. Новое в решении проблем онкологии. Пути повышения эффективности противоопухолевой терапии. - М.: 1990, с.49-51. 
(71) Имя заявителя: Ростовский научно-исследовательский онкологический институт; Сидоренко Юрий Сергеевич; Пустовалова Алла Владимировна; Неродо Галина Андреевна 
(72) Имя изобретателя: Сидоренко Ю.С.; Пустовалова А.В.; Неродо Г.А. 
(73) Имя патентообладателя: Ростовский научно-исследовательский онкологический институт; Сидоренко Юрий Сергеевич; Пустовалова Алла Владимировна; Неродо Галина Андреевна 
(98) Адрес для переписки: 344037, г.Ростов-на-Дону, 14 линия, 63, Ростовский научно- исследовательский онкологический институт МЗ РФ 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ТЕЛА МАТКИ 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения распространенной формы рака тела матки III стадии. Предложено в предоперационном периоде увеличенную в два раза стандартную суммарную курсовую дозу цитостатиков в составе: циклофосфан, 5-фторурацил и метотрексат инкубировать с аутолимфой больной и вводить внутривенно капельно в течение 2 ч 2 раза в неделю с интервалом в 2-3 дня в течение 2 недель, всего четыре процедуры. Способ позволяет уменьшить размер опухоли и степень распространенности опухолевого процесса. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, а именно к онкогинекологии, и может быть использовано при лечении больных распространенными формами рака тела матки III стадии химиотерапевтическими средствами. Известен "Способ лечения рака тела матки III-IV стадии заболевания" (см. книгу "Противоопухолевая химиотерапия" - справочник под ред. Н.И.Переводчиковой, М.: 1996 г., с. 74), включающий системную полихимиотерапию в составе: циклофосфан 150 мг/м2, внутривенно или внутримышечно с 1-го по 14-й день, 5-фторурацил 600 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни, метотрексат 40 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни. Курс химиотерапии повторяют через 2 недели.

Однако известный способ лечения рака тела матки III-IV стадии имеет недостатки. Способ применяют, когда оперативное и лучевое лечение провести невозможно. Проводимая полихимиотерапия малоэффективна, не обеспечивает уменьшение размера опухоли и распространенности злокачественного процесса для оперативного вмешательства, сопровождается тяжелыми токсическими проявлениями.

Известен "Способ консервативного лечения рака легкого" (см. "Непосредственные результаты аутолимфохимиотерапии у больных местно-распространенным раком легкого", в книге "Аутолимфохимиотерапия", М.: 1997, с. 46-50), выбранный нами в качестве прототипа, включающий сбор лимфы путем дренирования грудного лимфатического протока, затем инкубации 200 мл аутолимфы больного с 0,2 курсовой дозы химиопрепаратов в течение 45-50 мин при 36-37oС и внутривенное капельное введение больному с повторением процедуры 5 раз через 1-2 дня до введения курсовой дозы.

В результате проведенного лечения повышается противоопухолевый эффект, уменьшаются размеры опухоли.

Однако в медицинской литературе и гинекологической практике не известно использование способа аутолимфохимиотерапии при лечении опухолей гениталий, в частности рака тела матки.

Целью изобретения является уменьшение токсичности, размеров опухоли и распространенности опухолевого процесса при лечении больных раком тела матки III стадии высокими дозами химиопрепаратов.

Поставленная цель достигается тем, что в предоперационном периоде больным раком тела матки III стадии увеличивают стандартную суммарную курсовую дозу цитостатиков - циклофосфана, 5-фторурацила и метотрексата в 2 раза, инкубируют их с аутолимфой больной и вводят внутривенно, капельно в течение 2 ч, 2 раза в неделю с интервалом 2-3 дня в течение 2 недель, всего 4 процедуры.

Изобретение "Способ лечения рака тела матки" является новым, так как оно не известно из уровня медицины в области онкогинекологии при лечении распространенных форм рака тела матки III стадии химиотерапевтическими средствами с использованием аутолимфы больной.

Новизна изобретения заключается в том, что в предоперационном периоде больным вводят аутолимфу, инкубированную с цитостатиками, дозой в 2 раза выше нормы, а именно увеличенную в 2 раза стандартную суммарную курсовую дозу цитостатиков в составе: 5-фторурацил и метотрексат, блокирующих синтез нуклеиновых кислот и S-фазу клеточного цикла и алкилирующий препарат - циклофосфан в активной фазе S2 инкубируют с аутолимфой больной и вводят внутривенно, капельно в течение 2 ч 2 раза в неделю с интервалом в 2-3 дня в течение 2 недель, 4 процедуры.

Изобретение имеет изобретательский уровень, так как оно не известно для специалиста-онколога гинеколога в этой области лечения распространенных форм рака тела матки III стадии аутолимфохимиотерапией, и явным образом не следует из уровня клинической онкологии. Аутолимфохимиотерапия обеспечивает эффективное введение большой, вдвое больше суммарных курсовых доз цитостатиков, чем при проведении стандартного курса системной химиотерапии в одинаковые интервалы времени, таким образом достигается одновременная реализация дозо-эффекта и время-эффекта проводимой интенсивной химиотерапии. Используемая в предлагаемом способе комбинация химиопрепаратов включает три цитостатика с различным механизмом действия и различной точкой приложения их в цепи метаболизма опухолевых клеток. Достигается этот эффект применением антиметаболитов опухолевых клеток, - 5-фторурацила и метотрексата, блокирующих синтез нуклеиновых кислот и S-фазу клеточного цикла, а также алкилирующего препарата - циклофосфана, активного в S2- фазе.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, в онкологии при гинекологических заболеваниях, в различных медицинских учреждениях, онкологических институтах, диспансерах.

Способ лечения рака тела матки выполняется следующим образом: суть метода АЛХТ заключается в дренировании грудного лимфатического протока, заборе центральной лимфы в стандартные стеклянные флаконы с фабричным гемоконсервантом "Глюгицир". В день планируемой химиолимфоинфузии флакон с аутолимфой извлекается из холодильной камеры (где он хранился при +4oС, сроки хранения не превышают 5 сут), проводится "перемешивание" лимфы и медленное,в течение 1,5-2 ч ее согревание до комнатной температуры.

Индивидуально рассчитанная разовая доза химиопрепаратов разводилась 0,9%-ным раствором натрия хлорида в объеме 5-7 мл до полного растворения, затем химиопрепараты вводились в лимфу. Инкубация аутолимфы с разведенными в ней химиопрепаратами производили в термостате в течение 1 ч при 37oС. Проинкубированную с химиопрепаратами лимфу вводили больной внутривенно капельно в течение длительной двухчасовой лимфоинфузии.

Используемая нами комбинация химиопрепаратов включала три цитостатика с различным механизмом действия и различной точкой приложения их в цепи метаболизма опухолевых клеток. Достигалось это применением антиметаболитов - 5-фторурацила и метотрексата, блокирующих синтез нуклеиновых кислот и S-фазу клеточного цикла, а также алкилирующего препарата - циклофосфана, активного в S2-фазе.

Разовые дозы химиопрепаратов составили: циклофосфана 1000 мг; метотрексата - 40 мг; 5-фторурацила - 1000 мг.

Введение химиопрепаратов осуществлялось 2 раза в неделю, с интервалом в 2-3 дня в течение 2 недель, то есть на курс лечения четыре процедуры АЛХТ.

При этом курсовые дозы цитостатиков составили: циклофосфана - 4000 мг; метотрексата - 160 мг; 5-фторурацила - 4000 мг.

АЛХТ схемой "супер-CMF" обеспечивает введение вдвое больших суммарных курсовых доз цитостатиков, чем при проведении стандартного курса системной полихимиотерапии, в одинаковые интервалы времени. Таким образом, достигалась одновременная реализация дозо-эффекта и время-эффекта проводимой интенсивной химиотерапии.

Данный способ лечения рака тела матки III стадий (с применением неоадъювантной аутолимфополихимиотерапии) позволил перевести больных в операбельное состояние, избежать тяжелой лейкопении, уменьшить пребывание больной в стационаре, уменьшить количество койко-дней.

Примеры конкретного применения cпособа лечения рака тела матки.

Больная, 59 лет, история болезни 11396/ж. Жительница города Новочеркасска, пенсионерка. Поступила в отделение гинекологии 02.12.98 с жалобами на сукровичные выделения из половых путей; частое, безболезненное мочеиспускание. Считает себя больной в течение последнего года, когда впервые после менопаузы (19 лет) появились обильные кровянистые выделения. Обратилась к врачу по месту жительства спустя восемь месяцев после появления симптомов заболевания. Кровотечения повторялись периодически. При обследовании заподозрен рак тела матки и больная направлена в РНИОИ. При гинекологическом осмотре обнаружено: на передней стенке влагалища (под уретрой) два метастатических узла синюшной окраски, размерами 2,0 х 1,5 см и 1,0 х 1,0. Влагалище емкое, в верхней трети по правой и левой боковой стенки пальпируется узел в диаметре около 1,0 см. Матка увеличена, как при 10-11 недельной беременности, плотная, по левому ребру - узел; малоподвижная. Параметрии свободны. Выделения сукровичные. При специальных исследованиях получены следующие результаты:

с целью верификации процесса выполнено диагностическое выскабливание полости матки (гистологический анализ 520410-411 в соскобе некротизированная ткань, фибрин, фрагменты железисто-фиброзного полипа);

пункция метастатического узла - цитологический анализ 22353-22354 комплексы атипических клеток железистого рака;

при УЗИ - размер матки в сагиттальной плоскости - 9,0; в горизонтальной - 8,2 х 7,8. Лоцируется neo неоднородной эхоструктуры, размерами neo 5,0 х 4,3 см, неравномерно распространенная инвазия в миометрий 2,6 х 1,9 см.

08.12.98 выполнена операция - дренирование грудного лимфатического протока. Произведено два введения АЛХТ с интервалом два дня. Больная суммарно получила циклофосфана 1200 мг, метотрексата 45 мг, 5-фторурацила 1500 мг.

На 5-е сутки после первой АЛХТ у больной прекратились сукровичные выделения из влагалища. На 12-е сутки от начала лечения отмечено уменьшение размеров метастатических узлов на 50% (размеры после лечения 1 х 0,5 см и 0,5 х 0,3 см); уменьшение размеров матки до 8 9 недель беременности. При контрольном УЗИ отмечена положительная динамика: тело матки размерами 6,9 х 7,0 х 7,0 (уменьшение размеров).

Следующим этапом лечения больной 22.12.98 выполнено оперативное вмешательство в объеме пангистерэктомии, резекции большого сальника.

Гистологический анализ удаленного препарата 521708-710 низкодифференцированная аденокарцинома с инвазией глубоких мышечных слоев, с изъязвлением и некрозом; 521718 - метастаз аденокарциномы в параметральной клетчатке слева. В послеоперационном периоде больной проведена сочетанно-лучевая терапия. Больная выписана в удовлетворительном состоянии. При контрольном обследовании 03.04.99 метастазов и рецидивов заболевания не выявлено. 20.09.99 при очередном осмотре больная в удовлетворительном состоянии, активна. Рецидива заболевания не обнаружено.

Больная 49 лет, история болезни 5892/к. Жительница села, инвалид 3 группы (черепно-мозговая травма). Поступила в отделение гинекологии 26.05.99 с жалобами на обильные, желтоватые выделения из влагалища с неприятным запахом. Считает себя больной в течение последних 1,5 лет, когда стала отмечать беспорядочные менструации. В феврале 1999 года - обильные кровянистые выделения из влагалища, боли внизу живота, по поводу чего обратилась к врачу по месту жительства. Произведено диагностическое выскабливание, гистологический анализ 5251, 5252-5253: железисто-солидный рак. Больная была направлена в РНИОИ, приехала только в мае 1999 года. При гинекологическом осмотре обнаружено: наружные половые органы развиты правильно. Влагалище узкое. Шейка матки конической формы, ярко гиперемирована. Матка увеличенная, как при 6-7 неделях беременности, отклонена влево, малоподвижна. Придатки не определяются. Инфильтрация параметриев слева до стенок таза. Выделения обильные, жидкие, желтоватые, зловонные. Диагноз: рак эндометрия st. III gr. II. УЗИ: размер матки в сагиттальной плоскости - 6,8 см, в горизонтальной - 6,4 х 5,0 см. В полости матки определяется образование повышенной эхогенности 4,7 х 4,8 см, инвазия более 1/2 миометрия, структура миометрия гетерогенная. В проекции правых придатков - солидное neo до 8,1 х 5,9 см.

31.05.99 произведена операция - дренирование грудного лимфатического протока. Начата АЛХТ, произведено три введения с интервалом 2 и 3 дня. Больная суммарно получила в течение недели: циклофосфана - 1800 мг, метотрексата - 60 мг, 5-фторурацила - 2,250 мг. Лечение перенесла удовлетворительно, лейкопении не наблюдалось.

На 10-е сутки от начала лечения отмечена резорбция параметрального инфильтрата слева, изменился характер выделений (стали серозно-слизистого характера).

На контрольном УЗИ отмечено уменьшение размеров neo до 3,6 х 3,7 см. Уменьшились размеры neo в проекции правых придатков до 6,4 х 5,1 см.

15.06.99 выполнен следующий этап лечения: пангистерэктомия. Гистологический анализ удаленного препарата 537268-270 папиллярная умеренно-дифференцированная аденокарцинома с инвазией более 1 см; 537273-274 в правом яичнике - опухоль, имеющая строение аденокарциномы, местами строящей папиллярные структуры, местами светлоклеточной. Послеоперационный период протекал без осложнений. 28.07.99 больная выписана для наблюдения по месту жительства. Очередной контрольный осмотр через 3 месяца.

Технико-экономическая эффективность способа лечения рака тела матки заключается в том, что использование способа обеспечивает уменьшение размеров опухоли и степени распространенности опухолевого процесса, позволяет переводить больных в операбельное состояние, избежать тяжелой лейкопении, улучшить качество жизни и непосредственное состояние больных, сократить пребывание больных в стационаре, уменьшить количество койко-дней. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ лечения рака тела матки, включающий внутривенное капельное введение химиопрепаратов, отличающийся тем, что в предоперационном периоде увеличенную в два раза стандартную суммарную курсовую дозу цитостатиков в составе циклофосфан, 5-фторурацил и метотрексат инкубируют с аутолимфой больной и вводят внутривенно, капельно в течение 2 ч 2 раза в неделю с интервалом в 2-3 дня в течение 2 недель, всего четыре процедуры.