СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАЗОВ ПЕЧЕНИ ПРИ РАКЕ ЯИЧНИКОВ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАЗОВ ПЕЧЕНИ ПРИ РАКЕ ЯИЧНИКОВ


RU (11) 2178716 (13) C1

(51) 7 A61N5/00, A61K31/513 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2002.01.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2001104524/14 
(22) Дата подачи заявки: 2001.02.20 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2001.02.20 
(45) Опубликовано: 2002.01.27 
(56) Аналоги изобретения: J.CLIN. ONCOL, 1996, 14, 3, с. 222-728. RU 2138250 С1, 27.09.1999. RU 2078589 С1, 10.05.1997. RU 2098154 С1, 10.12.1997. RU 2056839 С1, 27.03.1996. Лучевая терапия злокачественных опухолей. Под ред. Е.С.КИСЕЛЕВОЙ. - М.: Медицина, 1996, с.297-299. НЕЧАЕВ Н.Д. Рак яичников. - М.: Медицина, 1972, с.83. ДАРЬЯЛОВА С.Л., ЧИССОВ В.И. Диагностика и лечение злокачественных опухолей. -М.: Медицина, 1993, с.16, 173-175. 
(71) Имя заявителя: Центральный научно-исследовательский рентгено- радиологический институт 
(72) Имя изобретателя: Гранов А.М.; Юркова Л.Е.; Шутко А.Н.; Прозоровский К.В. 
(73) Имя патентообладателя: Центральный научно-исследовательский рентгено- радиологический институт 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАЗОВ ПЕЧЕНИ ПРИ РАКЕ ЯИЧНИКОВ 

Способ может быть использован в медицине, точнее в онкологии. После предварительного удаления первичной опухоли осуществляют субтотальное облучение нижней половины тела. Фракции по 0,1 Гр 3 раза в неделю до суммарной дозы 1 Гр. В последующем выполняют системную химиотерапию. Первый курс проводят на следующий день после окончания лучевого лечения. Далее осуществляют традиционное химиотерапевтическое лечение. Способ позволяет значительно уменьшить объем метастатического поражения печени, существенно увеличить продолжительность жизни больного. 2 з. п. ф-лы. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение при лечении метастатического поражения печени.

В отличие от первичного рака печени лечение метастатического поражения ее представляет собой самостоятельную и нерешенную проблему онкологии. Это связано, в частности, с тем, что метастазы имеют иную гистологическую природу, определяемую первичным очагом поражения, и диагностируются, как правило, на поздних этапах опухолевого процесса.

Основными опухолями, метастазирующими в печень, являются рак желудка, различных отделов кишечника, молочных желез, яичников и легких.

Традиционные методы лечения вышеуказанных первичных локализаций злокачественных опухолей не позволяют успешно бороться с их метастазами в печень, что и обуславливает необходимость поиска самостоятельных терапевтических решений этой проблемы независимо от места локализации первичного очага. Основные известные на сегодня подходы к лечению метастатического поражения печени заключаются в локальной лучевой терапии в суммарной очаговой дозе (СОД) 20-40 Гр, системной химиотерапии, сочетаемой с хирургической резекцией печени или с локальной лучевой терапией, и в региональной химиотерпии [Комов Д. В. и др. Лечение метастатических опухолей печени, Вопр. онкол. , 1986, T. XXX, N 6, c. 16-24] .

Однако, несмотря на разнообразие подходов к лечению метастазов печени, результаты его существенно не меняются, сохраняясь в средних пределах 3-16 месяцев продолжительности жизни больных [Herbsman H. et al. , Surg. Gynecol. Osbstet, 1978, 147, 1: 13-17; Mohiuddin M. Et al. , J. Clin. Oncol, 1996, 14, 3: 722-728] .

В качестве прототипа нами взят способ лечения метастазов печени при колоректальном раке [J. Clin. Oncol. , 1996, 14, 3: 722-728] , поскольку способы лечения метастазов печени при раке яичников нам неизвестны - таким больным в специфическом лечении, как правило, отказывают.

Способ-прототип заключается в том, что после хирургического удаления первичного опухолевого очага производят локальное облучение печени до СОД 8-31 Гр или до СОД 33-60 Гр с последующей системной химиотерапией.

В группе больных, облучаемых до СОД 8-31 Гр, средняя выживаемость составила 4 месяца (от 0.3 до 26 мес. ), при облучении до СОД 33-60 Гр - 14 месяцев (от 2 до 32 мес. ).

Таким образом, этот метод характеризуется общепринятым варьированием дозы локального облучения с целью достижения лучших результатов. Однако, как видно из приведенных авторами данных по выживаемости больных, изменение доз локальной лучевой терапии во всем предельно допустимом интервале (до 60 Гр) тем не менее не позволило превысить общеизвестный уровень результатов лечения - средняя продолжительность жизни составила 4-14 месяцев (с колебаниями от 2 до 32 мес. ). Факты полного исчезновения метастазов отсутствуют.

В связи с этим любой новый метод, который позволил бы уменьшить объем метастатического поражения печени и существенно увеличить продолжительность жизни этой категории больных, заслуживает серьезного внимания специалистов.

Настоящее изобретение касается решения именно этой сложной проблемы онкологии и посвящено лечению метастазов при раке яичников, хотя разработанный в нем подход является достаточно общим, чтобы ожидать успешного использования его и при других локализациях первичного очага.

Занимаясь профессионально в течение многих лет лечением рака яичников, мы неоднократно сталкивались со случаями метастазирования его в печень и практически все эти случаи квалифицировались как инкурабельные. В литературе также отмечается неэффективность традиционных методов лечения метастазов в печень при раке яичников, хотя число таких больных достигает 17% [Козаченко В. П. , Общие вопросы рака яичников, т. 1, N 2, с. 39-41] .

Технической задачей настоящего изобретения явилась разработка способа, существенно уменьшающего объем метастатического поражения печени и увеличивающего продолжительность жизни больного.

Эта задача решена тем, что после предварительного хирургического удаления первичной опухоли проводят лучевое лечение с последующей химиотерапией. При этом лучевую терапию осуществляют путем субтотального облучения нижней половины тела фракциями по 0.1 Гр 3 раза в неделю до суммарной дозы 1 Гр, первый курс химиотерапии проводят непосредственно после окончания лучевой и далее осуществляют традиционное химиотерапевтическое лечение.

Целесообразно в качестве химиопрепаратов использовать тиофосфамид с 5-фторурацилом или таксол с карбоплатином, причем второй курс тиофосфамида с 5-фторурацилом проводят не ранее 2 месяцев после первого, последующие - не ранее 3 месяцев, а таксол с карбоплатином, начиная со второго курса, вводят не ранее 3 недель после предыдущего введения.

Ранее проведенное нами исследование [Патент 2078598, А 61 N 5/10] показало, что субтотальное облучение тела, выполненное в нетуморицидных дозах (1-9 Гр), в отличие от локальной лучевой терапии в больших дозах (30-60 Гр) [Юркова Л. Е. Системная лучевая терапия в комбинированном лечении больных распространенным раком яичников. Автореф. докт. дис. , СПб, 2000] , существенно увеличивает выживаемость больных раком яичников III-IV стадий без метастатического поражения печени.

Основываясь на этих наблюдениях, мы решили исследовать влияние субтотального облучения на метастатическое поражение органов, наиболее часто подвергающихся метастазированию. С этой целью нами проведены экспериментальные исследования на линейных мышах [C57B1xCBA] F1 с привитой в лапу аденокарциномой РЛ-67, метастазирующей в легкие. Эти исследования показали, что при нелетальном (несколько грей) облучении всего тела мышей и экранировании лап с первичным опухолевым очагом процесс последующего метастазирования в легкие существенно и достоверно замедляется [Shoutko A. et al. Book of abstracts 5-th International Conference on Righ levels of natural Radiation: Radiation Dose and Health Effects. Munich, sept. 4-7, 2000, p. 159-160] .

Эти факты (клинический и экспериментальный) послужили основанием для апробации возможного антиметастатического действия субтотального облучения у инкурабельных больных с метастазами в печень.

Осуществление субтотального облучения нижней половины тела одной больной с метастазами в печень и первичной опухолью в яичниках в разовых дозах 0.1 Гр 3 раза в неделю до суммарной дозы 1 Гр позволило нам получить уменьшение объема метастатического поражения печени, а выполнение ей непосредственно после субтотального облучения системной химиотерапии уже после первого курса привело к полному исчезновению этих метастазов. На наш взгляд, исключение традиционного перерыва между лучевой терапией и системной химиотерапией привело к усилению антиметастатического эффекта субтотального облучения.

Сочетание субтотального облучения и системной химиотерапии в предлагаемых нами режимах, таким образом, впервые позволило оказать воздействие на метастазы в печени при распространенном раке яичников, вплоть до полного их исчезновения, и существенно продлить жизнь инкурабельной больной (до 52 мес. ). Об эффективности именно такого сочетанного воздействия свидетельствует и тот факт, что проведение другой больной с аналогичной стадией заболевания (метастазами в печень и первичным очагом в яичниках) только химиотерапии в виде 9 курсов таксола - наиболее эффективного химиопрепарата нового поколения - не дало положительного результата и больная погибла от генерализации процесса.

Осуществление последующего химиотерапевтического лечения в стандартных временных режимах с перерывами между курсами не менее 2-х месяцев при использовании тиофосфамида с 5-фторурацилом и не менее 3-х недель - при применении таксола с карбоплатином консолидирует достигнутый системной лучевой терапией результат, воздействуя на зоны метастатического поражения.

Сущность способа поясняется примерами.

ПРИМЕР 1. Больная Т. , 1930 года рождения, и/б 710/94, впервые поступила в гинекологическое отделение ЦНИРРИ 6.04.94 с диагнозом: Малигнизированная опухоль яичников, асцит.

В процессе клинического обследования обнаружено:

- 6.04.94 при гинекологическом осмотре после эвакуации 5 л асцитической жидкости в дугласовом пространстве выявлен опухолевый узел 4х4см. Матка не увеличена; справа от нее определяется нижний полюс ограниченно смещаемого конгломерата, выполняющего правую половину малого таза и брюшной полости с верхней границей на 3 см выше пупка. Пальпируется опухолево измененный большой сальник.

- 11.04.94 по данным ультразвукового исследования (УЗИ) в брюшной полости выявлено значительное количество асцитической жидкости. В печени - 4 внутриорганных метастатических очага (один в левой доле до 5 см в диаметре и три более мелких - в правой доле). В воротах печени - конгломерат лимфатических узлов 5х7 см.

- 7.04.94 при флюорографии: органы грудной клетки в пределах нормы.

18.04.94 выполнено оперативное вмешательство в виде удаления придатков матки с обеих сторон, включая первичные опухоли яичников, с ампутацией метастатически измененного большого сальника на уровне поперечно-ободочной кишки и удаление метастаза в жировой клетчатке передней брюшной стенки. При ревизии обнаружено 4,5 л геморрагического асцита. Яичники увеличены до 5 см в диаметре, превращены в опухоль с прорастанием капсулы. Имеется выраженный карциноматоз брюшины малого таза и брюшной полости с метастазами в дугласовом и пузырно-маточном пространствах, по петлям кишечника, по диафрагме от 1 до 2,5 см. Большой сальник опухолево изменен. По нижней поверхности печени - множественные метастазы, два из которых, уходящих в ткань печени, достигают 2,5 см в диаметре. В воротах печени - конгломерат метастатически измененных лимфатических узлов до 7 см. Гистологически О-95256-266: "серозная цистаденокарцинома яичников с метастазами в большой сальник, по брюшине, в подкожную жировую клетчатку".

Окончательный диагноз с учетом данных клинического обследования, операционных находок и гистологического исследования: Малигнизированная опухоль яичников с метастазами в печень, большой сальник, подкожную жировую клетчатку, карциноматоз брюшины, асцит. Стадия заболевания - IV T3cN1M1.

Учитывая наличие метастатического поражения печени и неэффективность в данной ситуации традиционных терапевтических подходов, больная квалифицирована как инкурабельная и предпринята попытка воздействия на очаги метастатического поражения субтотальным облучением тела (СТОТ).

С 6.05 по 29.05.94 больной проводилось субтотальное облучение тела с границами от купола диафрагмы до стоп на гамматерапевтическом аппарате РОКУС в статическом режиме, билатерально, при РИП - 472 см, разовыми дозами 0,1 Гр 3 раза в неделю до суммарной дозы 1,0 Гр. За это время общее состояние больной заметно улучшилось: повысился аппетит, отмечено стойкое увеличение суточного диуреза, замедлилось накопление асцитической жидкости. Побочных реакций и осложнений при выполнении СТОТ отмечено не было.

30.05.94 (на следующий день после окончания лучевой терапии) начат курс химиотерапии комбинацией тиофосфамида с 5-фторурацилом. Тиофосфамид вводился внутримышечно по 20 мг 2 раза в неделю до суммарной дозы 220 мг, 5-фторурацил - внутривенно по 500 мг 1 раз в неделю до 2,5 г. Химиотерапию больная переносила удовлетворительно.

По завершении курса химиотерапии 5.07.94 по данным УЗИ отмечена выраженная положительная динамика: фиброз метастатических очагов в левой доле печени и почти полное исчезновение - в правой доле. При гинекологическом осмотре 6.07.94 зафиксировано уменьшение опухолевого узла в дугласовом пространстве более чем на 50% (плоская площадка 2х2 см) и в культе большого сальника с 4 до 2 см, небольшой асцит.

6.07.94 на основании результатов вышеуказанного обследования установлена частичная клиническая ремиссия.

12.07.94 в удовлетворительном состоянии больная выписана с явкой для продолжения лечения через 2 месяца.

При повторном поступлении в ЦНИРРИ с 14.09.94 по 1.11.94 (и/б 1628) в процессе клинического обследования установлено:

- 15.09.94 гинекологически: матка не увеличена, в дугласовом пространстве площадка 1,5х3 см, в культе сальника плоское уплотнение с нечеткими контурами, асцита нет.

- 16.09.94 по данным УЗИ - в печени без очаговых образований, в воротах печени конгломерат лимфатических узлов без динамики, в культе сальника - узел 2,3 см, в малом тазу - матка с опухолевыми остатками 65х42х37 см.

Объективно: частичная клиническая ремиссия с полным регрессом метастазов в печени.

С 19.09.94 осуществлен второй курс химиотерапии по той же схеме, больная получила 180 мг тиофосфамида и 2,5 г фторурацила, осложнений не было. Курс завершен 26.10.94.

1.11.94 пациентка выписана с явкой в ЦНИРРИ через 2 месяца.

12.01.95 при третьем поступлении в клинику (и/б 76/95) было установлено:

- 13.01.94 гинекологически: матка не увеличена, в дугласовом пространстве уплотнение 0,5х3 см, в культе сальника рубец длиной 2 см.

- 13.01.94 по данным УЗИ: Опухолевых образований в печени не обнаружено. В воротах печени лимфатический узел 1,6 см. В культе сальника уплотнение с некрозом 3,3х1,1 см. В малом тазу опухолевые остатки 3,2х2,4х1,5 см.

Объективно: частичная ремиссия с полным регрессом метастазов в печени сохраняется.

С 26.01. по 2.03.95 проведен третий курс химиотерапии тиофосфамидом (180 мг) и 5-фторурацилом (2,5 г). Лечение перенесла без осложнений.

5.02.95 выписана из клиники в удовлетворительном состоянии.

Со 2.07. по 3.08.95 амбулаторно получила четвертый курс химиотерапии по той же схеме на фоне продолжающейся ремиссии.

При следующем поступлении 13.10.95 (и/б 1763/95) в результате клинического обследования подтверждено состояние частичной ремиссии с полным регрессом метастазов в печени:

- 16.10.95 гинекологически отмечен лишь рубец в дугласовом пространстве 3х0,5 см;

27.10.95 по данным УЗИ: в печени и воротах печени метастазов нет, в малом тазу без динамики по сравнению с предыдущим исследованием.

С 3.11. по 10.12.95 проведен пятый курс химиотерапии, больная получила 180 мг тиофосфамида и 2,5 г. 5-фторурацила. Осложнений не было.

14.12.95 пациентка выписана в удовлетворительном состоянии.

С 1.08. по 30.08.96 на фоне продолжающейся ремиссии больная получила шестой курс химиотерапии комбинацией тиофосфамида (160 мг) и 5-фторурацила (2,5 г).

11.03.97 поступила в клинику для продолжения лечения (и/б 424/97). В процессе обследования было установлено:

- 11.03.97 при гинекологическом осмотре в дугласовом пространстве обнаружен рецидивный опухолевый узел 3х5 см, выраженный асцит;

- 14.03.97 по данным УЗИ - в культе большого сальника два метастатических узла 3,8х3 см и 2х2 см, асцит.

11.03.97, учитывая результаты осмотра и ультразвукового исследования, установлен рецидив заболевания, ремиссия длилась 32,3 месяца.

12.03.97 проведена химиотерапия по схеме СР (однократное внутривенное введение 100 мг платидиама и 1,0 г циклофосфамида). Без существенной динамики выписана из клиники 17.03.97.

При последующих поступлениях с 15.04.97 по 21.04.97 и/б 656/97; с 24.06.97 по 30.06.97 и/б 1155/97; с 29.09.97 по 13.10.97 и/б 1935/97; с 3.11.97 по 12.11.97 и/б 2351/97; с 8.12.97 по 9.02.98 и/б 2715/97; с 5.05.98 по 12.05.98 и/б 1144/98 продолжена химиотерапия по поводу рецидива заболевания. Проведено пять курсов по схеме СР (платидиам 100 мг, циклофосфамид - 1,0 г), эффекта отмечено не было. Продолжалось прогрессирование опухолевого процесса, что выразилось в появлении множественных рецидивных опухолевых узлов в малом тазу и брюшной полости, асците. Смерть больной наступила 18.08.98. Продолжительность жизни от начала первичного лечения составила 52 месяца (4 года и 4 месяца) при длительности ремиссии после лечения метастазов в печени - 32,3 месяца (2 года 8 месяцев 4 дня).

Для сравнения приводим историю болезни ( 34/82) больной Ф. 1933 года рождения, поступившей в клинику 5.01.82 с диагнозом: Малигнизированная опухоль яичников, асцит.

В процессе клинического обследования обнаружено:

- 6.01.82 при гинекологическом осмотре после эвакуации 6 л асцитической жидкости в дугласовом пространстве выявлен опухолевый узел 7х3 см. Матка не увеличена, в спайках с ограниченно смещаемым конгломератом до 10-12 см в диаметре, исходящим из яичников. Бугристость в области левого фланга большого сальника.

- 7.01.82 при скенировании печени выявлено очаговое поражение правой доли.

- 7.01.82 флюорография: органы грудной клетки в пределах нормы.

10.02.82 выполнено оперативное вмешательство в виде удаления придатков матки с обеих сторон, включая первичные опухоли яичников, с ампутацией метастатически измененного большого сальника на уровне поперечно-ободочной кишки. При ревизии обнаружено 5 л асцита. Яичники превращены в кистозно-солидные опухоли с разрастаниями на поверхности, правый - до 5 см в диаметре, левый - 12 см, в спайках с не увеличенной маткой. Множественные мелкие метастазы на париетальной и висцеральной брюшине малого таза и брюшной полости, преимущественно, в дугласовом и пузырно-маточном пространствах, по диафрагме. Большой сальник с отдельными метастазами до 2 см в диаметре. Печень увеличена, с множественными метастазами на поверхности и в толще правой доли. В воротах печени - конгломерат лимфатических узлов до 5 см в диаметре. Гистологически О-151815: "серозная цистаденокарцинома яичников с метастазами в большой сальник".

Окончательный диагноз: Малигнизированная опухоль яичников с метастазами в печень, большой сальник, карциноматоз брюшины, асцит. Стадия заболевания - IV T3cN1M1 (аналогично больной Т. ).

Больная квалифицирована как инкурабельная.

С 23.02.82 предпринята попытка проведения паллиативной химиотерапии по традиционной схеме: тиофосфамид по 20 мг 2 раза в неделю до суммарной дозы 200 мг и 5-фторурацил по 500 мг 1 раз в неделю до 2,5 г. Химиотерапия завершена 30.03.82. В результате отмечено лишь некоторое увеличение суточного диуреза и замедление накопления асцитической жидкости. Опухолевые остатки в малом тазу и внутрипеченочные метастазы не уменьшились. Больная выписана с явкой для продолжения лечения через 2 месяца.

3.05.82 при повторном поступлении в клинику (и/б 2383/82) во время гинекологического осмотра выявлен рост опухолевых очагов в малом тазу с 6х5 см при выписке до 12х14 см, выраженный асцит.

4.05.82 при скенировании печени обнаружены множественные метастатические очаги в правой доле, 2 очага - в левой доле печени. Учитывая неэффективность химиотерапии тиофосфамидом в комбинации с 5-фторурацилом и дальнейшее прогрессирование заболевания, была изменена схема лечения. С 4.05.82 по 28.05.82 проведен курс полихимиотерапии препаратами: циклофосфамид по 200 мг ежедневно до 2,8 г, метотрексат по 15 мг в 1, 5, 9 и 13 дни курса до суммарной дозы 60 мг и винбластин по 10 мг в 1 и 8 дни до 20 мг. Лечение больная перенесла тяжело, беспокоила тошнота, многократная рвота, слабость, боли в животе. Эффекта не было, продолжалась генерализация опухолевого процесса. 1.07.82 после симптоматической терапии больная выписана 1.07.82 под наблюдение онколога по месту жительства. Смерть наступила 21.07.82. Продолжительность жизни от начала лечения составила 5,4 мес. (5 мес. 11 дней).

ПРИМЕР 2. Больная Ц. , 1938 года рождения, и/б 2455/99, впервые поступила в клинику ЦНИРРИ 28.09.99 с диагнозом: Малигнизированная опухоль яичников с метастазами в печень, селезенку, большой сальник, по брюшине. Стадия - IV T3cN1M1, Состояние после нерадикальной операции.

Из анамнеза: 16.09.99 в больнице Академии наук выполнена операция - Удаление придатков матки с обеих сторон, включая первичные опухоли яичников, с резекцией большого сальника, удалением ряда метастатических узлов. При ревизии во время операции было обнаружено: 12 л асцитической жидкости геморрагического характера. Оба яичника превращены в кистозно-солидные опухоли (правый - 20х15 см, левый -10х12 см) с прорастанием капсулы. Метастаз по краю правой доли печени (0,5 см), множественные мелкие метастазы по поверхности печени, по париетальной и висцеральной брюшине брюшной полости и малого таза, в большом сальнике, в дугласовом и пузырно-маточном пространстве. Гистологически (пересмотр микропрепаратов в ЦНИРРИ К-129365-376) - "серозная цистаденокарцинома яичников с метастазами в большой сальник, по брюшине, в печень". С диагнозом: Рак яичников IV стадии, состояние после нерадикальной операции направлена для дальнейшего лечения в ЦНИРРИ.

При клиническом обследовании в ЦНИРРИ обнаружено:

- 28.09.99 при гинекологическом осмотре в дугласовом пространстве выявлено плотное, овоидной формы, не смещаемое образование 5х4 см (опухолевые остатки после операции);

- 29.09.99 по данным УЗИ: Асцита нет. В правой доле печени, ближе к задней поверхности, определяется смешанной структуры округлое кистозно-солидное образование 51х49 мм (60 см2). В медиальной части селезенки два внутриорганных образования 19 и 17 мм в диаметре смешанной структуры с жидкостными и тканевыми участками. В воротах селезенки - множественные лимфатические узлы от 14 до 27 мм. Поясничные и тазовые лимфатические узлы не увеличены. Культя шейки матки не увеличена, сзади к ней прилежит образование 36х31 мм с неровными контурами. Позади мочевого пузыря имеется кистозное образование, вдавливающее стенку пузыря, размером 14 мм в диаметре.

- 1.10.99 при магнитно-резонансной томографии (МРТ) установлено: Печень размерами 134х202х183 см, в области VII сегмента, ближе к задней поверхности, определяется овальной формы образование неоднородной структуры 5х4 см. Селезенка 134х60х116см с бугристым контуром, в паренхиме множественные образования с неровными контурами до 1,2-2,4 см в диаметре. Заключение - метастатическое поражение печени и селезенки.

- 1.10.99 рентгенологически: органы грудной клетки в пределах возрастной нормы;

- клинические анализы крови и мочи в пределах нормы.

В результате клинического обследования в ЦНИРРИ диагноз подтвержден - Малигнизированная опухоль яичников с метастазами в печень, селезенку, большой сальник, по брюшине. Стадия - IV T3cN1M1. Состояние после нерадикальной операции.

Учитывая имеющийся положительный опыт лечения больных раком яичников с метастатическим поражением печени путем применения системной лучевой терапии в комбинации с химиотерапией, принято решение начать лечение в ЦНИРРИ также с субтотального облучения тела. 8.10.99 начато субтотальное облучение нижней половины тела с границами от купола диафрагмы до стоп на аппарате РОКУС в подвижном режиме с двух противолежащих переднезадних полей размерами 34х40 см, с углами ротации 340o и 60o и скоростью ротации 0,9 град/сек. Облучение проводилось 3 раза в неделю разовыми дозами 0,1 Гр до суммарной дозы 1,0 Гр и завершено 29.10.99. В процессе лечения общее состояние больной улучшилось: появился аппетит, прибавила в весе 1,3 кг, стабилизировался суточный диурез. По данным гинекологического осмотра опухолевый узел в малом тазу уменьшился с 5х4 см до 4х3 см.

1.11.99, непосредственно после окончания СТОТ, проведен первый курс химиотерапии препаратами таксол и карбоплатин. Оба препарата вводились внутривенно, капельно в течение одного дня. Доза таксола рассчитывалась по принципу - 175 мг на квадратный метр поверхности тела, доза карбоплатина - по клиренсу креатинина. Больная получила 300 мг таксола и 750 мг карбоплатина, лечение перенесла удовлетворительно, беспокоила тошнота и рвота, которые купировались противорвотными препаратами (церукал, зофран или эмесет).

11.11.99, на основе результатов обследования (клинический осмотр, УЗИ), итогом выполнения СТОТ и курса химиотерапии признана стабилизация опухолевого процесса.

12.11.99 больная выписана из клиники с явкой для продолжения лечения через 3-4 недели.

В процессе клинического обследования при повторном поступлении в ЦНИРРИ 6.12.99 (и/б 3152/99) установлено:

- 6.12.99 гинекологически: В дугласовом пространстве пальпируется образование 4х3 см, в малом тазу и брюшной полости других опухолевых очагов не выявлено;

- 7.12.99 по данным УЗИ отмечено резкое уменьшение образования в правой доле печени с 51х49 мм (60 см2) до 21х11 мм (3 см2). В селезенке определяется одно образование 10х7 мм (0,7 см2). Заключение: выраженная положительная динамика.

С 7.12.99 отмечена частичная клиническая ремиссия.

7.12.99 осуществлен второй курс химиотерапии по схеме, аналогичной первому курсу. Больная получила 300 мг таксола и 730 мг карбоплатина. Перенесла удовлетворительно, выписана 14.12.99.

При следующем поступлении 10.01.2000 (и/б 75/00) было установлено:

- 11.01.2000 по данным гинекологического осмотра отмечено дальнейшее уменьшение опухолевого узла в дугласовом пространстве до 2,5х1,5 см.

- 12.01.2000 при ультразвуковом исследовании опухолевых образований в печени, селезенке, лимфатических узлах не обнаружено. Культя шейки матки 13х42 мм с ровными контурами. Дополнительных образований в малом тазу не определяется.

По результатам обследования подтверждена частичная клиническая ремиссия с полным регрессом метастазов в печени, селезенке и лимфатических узлах.

11.01.2000 проведен третий курс химиотерапии (таксол 300 мг и карбоплатин - 750 мг). В качестве осложнений можно отметить тошноту, рвоту, аллопецию.

17.01.2000 выписана из клиники в удовлетворительном состоянии.

Обследование при поступлении в ЦНИРРИ 14.02.2000 (и/б 427) показало, что при гинекологическом осмотре 15.02.2000 опухолевых образований в малом тазу и брюшной полости обнаружено не было. По данным УЗИ от 18.02.2000 очагов метастатического поражения печени, селезенки, лимфатических узлов, дугласова пространства не выявлено.

С 18.02.2000 можно отметить полную клиническую ремиссию.

18.02.2000 проведен четвертый курс химиотерапии, больная получила таксол (300 мг) и карбоплатин (750 мг), выписана 21.02.2000 с явкой через 3-4 недели.

В последующие поступления с 26.04.2000 по 3.05.2000 и/б 1204; с 30.06.2000 по 5.07.2000 и/б 1837; с 6.09.2000 по 15.09.2000 и/б 1910 по данным гинекологического осмотра, эхографии, МРТ состояние полной клинической ремиссии сохранялось. В плановом порядке 26.04.2000, 3.07.2000 и 14.09.2000 проведены 6-ой, 7-ой и 8-ой курсы химиотерапии таксолом (по 300 мг) и карбоплатином (по 750 мг).

В настоящее время пациентка находится в полной клинической ремиссии, при этом длительность безрецидивного периода составляет 15 мес. , а продолжительность жизни от начала лечения - 17 месяцев.

Для сравнения приводим и/б N 2847/98 больной Е. , 1969 года рождения, поступившей в гинекологическое отделение ЦНИРРИ 23.12.98 с диагнозом: Малигнизированная опухоль яичников, асцит.

При клиническом обследовании обнаружено:

- 23.12.98 по данным гинекологического осмотра: в дугласовом пространстве - опухолевый узел 8х3 см; в малом тазу опухолевый конгломерат, состоящий из матки и придатков, выходящий в брюшную полость с верхней границей на уровне пупка; определяется опухолево измененный большой сальник; умеренный асцит.

- 5.01.99. УЗИ: В брюшной полости незначительное количество асцитической жидкости. В левой доле печени 2 внутриорганных метастатических очага 2,6 см и 5,7 см, в правой доле - 3 очага от 4,5 см до 7,5 см. В воротах печени - лимфатический узел 2,5 см в диаметре. В малом тазу кистозно-солидный опухолевый конгломерат 21х13х7,5 см.

- 24.12.98. Флюорография: Органы грудной клетки в пределах нормы.

11.01.99 выполнена операция: удаление придатков матки с обеих сторон, включая первичные опухоли яичников, с ампутацией большого сальника на уровне поперечно-ободочной кишки. При ревизии обнаружено: около 1 л геморрагического асцита. Матка не увеличена. Оба яичника превращены в опухоль с прорастанием капсулы до 5 см в диаметре. Карциноматоз брюшины малого таза и брюшной полости с метастазами в дугласовом и пузырно-маточном пространстве, по петлям кишечника, по диафрагме от 1 до 3 см. Большой сальник - опухолевый конгломерат 50х45х10 см. В толще правой доли печени определяются выступающие над поверхностью 2 опухолевых узла до 5 см; в левой доле - плоский очаг до 10 см в диаметре. На брюшине ректосигмоидного отдела - метастаз около 7 см. Гистологически О-124858-860: "недифференцированная карцинома яичников с метастазами в большой сальник, по брюшине".

Окончательный диагноз сформулирован следующим образом: Малигнизированная опухоль яичников с метастазами в печень, большой сальник, по брюшине. Стадия - IV T3cN1M1. Состояние после нерадикальной операции. Диагноз, таким образом, аналогичен диагнозам больных Т. и Ц.

Дальнейшее лечение больной заключалось в проведении химиотерапии препаратами таксола и карбоплатин, как и в примере 2. Первый курс химиотерапии осуществлен 19.02.99, больная получила 120 мг таксола и 694 мг карбоплатина. Отмечались тошнота и рвота.

23.02.99 выписана в удовлетворительном состоянии.

В последующие поступления с 18.03.99 по 23.03.99 и/б 763/99; с 29.03.99 по 16.04.99 и/б 887/99; с 28.04.99 по 5.05.99 и/б 1280/99; с 20.05.99 по 24.05.99 и/б 1501/99; с 9.06.99 по 16.06.99 и/б 1717/99; с 8.07.99 по 14.07.99 и/б 2011/99; с 29.07.99 по 24.08.99 и/б 2345 проведено еще 8 курсов химиотерапии таксолом и карбоплатином, однако ремиссии достичь не удалось, продолжался медленный рост метастатических очагов в печени и малом тазу. По данным гинекологического осмотра 18.08.99 при последнем поступлении больной в клинику в малом тазу пальпировался опухолевый конгломерат до 10 см в диаметре с верхней границей над лонным сочленением. При ультразвуковом исследовании 18.08.99 в печени определялись метастатические очаги - без динамики по их количеству, однако размеры метастазов в левой доле возросли с 5,7 см до 8,0 см, в правой доле - с 7,5 см до 10,5 см.

9.09.99 отмечено дальнейшее прогрессирование заболевания с увеличением опухолевого конгломерата в малом тазу в 1,5 раза. 24.04.2000 больная скончалась от генерализации опухолевого процесса. Таким образом, несмотря на проведение 9 курсов химиотерапии препаратами нового поколения, ремиссии достигнуто не было, а продолжительность жизни больной составила 15,4 мес.

Предлагаемый способ по сравнению с известными и прототипом имеет очень существенное преимущество, заключающееся в том, что впервые получена возможность уменьшения метастатического поражения печени при распространенном раке яичников, вплоть до полного исчезновения метастазов в ней, а также уменьшения объема метастазов в селезенке. Наряду с этим способ обеспечивает значительное продление жизни инкурабельных больных: максимальное до 52 месяцев, что в 1,6 раза превышает максимальные индивидуальные значения в прототипе (32 мес. ), а средние значения продолжительности жизни по сравнению с прототипом превышает в 3,7 раза.

Способ разработан в отделах интервенционной и оперативной хирургии и медицинской радиобиологии ЦНИРРИ и прошел клиническую апробацию к настоящему времени у двух больных с положительным результатом. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Способ лечения метастазов печени, включающий предварительное хирургическое удаление первичной опухоли, лучевую терапию и последующее химиотерапевтическое лечение, отличающийся тем, что при раке яичников лучевую терапию осуществляют путем субтотального облучения нижней половины тела фракциями по 0,1 Гр 3 раза в неделю до суммарной дозы 1 Гр, первый курс химиотерапии проводят на следующий день после окончания лучевой, а далее осуществляют традиционное химиотерапевтическое лечение.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что химиотерапевтическое лечение включает 6-9 курсов тиофосфамида с 5-фторурацилом или таксола с карбоплатином.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что второй курс тиофосфамида с 5-фторурацилом проводят не ранее 2-х месяцев после первого, последующие - не ранее 3-х месяцев, а таксол с карбоплатином, начиная со второго курса, вводят не ранее 3-х недель после предыдущего введения.